腫瘤標記物CA72-4與Cyfra21-1在卵巢癌診治中的應(yīng)用價值

王芳 趙玲莉 李麗 王金鳳

腫瘤標記物CA72-4與Cyfra21-1在卵巢癌診治中的應(yīng)用價值

王芳 趙玲莉 李麗 王金鳳

目的 探討聯(lián)合檢測腫瘤標記物CA72-4、Cyfra21-1在卵巢癌診斷及治療中的應(yīng)用價值。方法 共收集153例患者，卵巢癌組51例、良性病變組52例及健康體檢組50例，均行血清CA72-4、Cyfra21-1的檢測，對比分析卵巢癌不同病理結(jié)果及治療前后血清中CA72-4、Cyfra21-1的表達水平。結(jié)果 與卵巢良性病變組及健康組相比，卵巢癌組血清CA72-4、Cyfra21-1明顯高表達(P<0.05)；聯(lián)合檢測的敏感性和特異性高于單項指標(P<0.05)；血清CA72-4、Cyfra21-1檢測水平隨著卵巢癌患者期別增加而增高、隨著組織分化級別降低而增高；術(shù)后卵巢癌患者血清CA72-4、Cyfra21-1的陽性率均低術(shù)前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 聯(lián)合檢測CA72-4、Cyfra21-1對卵巢癌的篩查而輔助診斷大有裨益，對卵巢癌的療效監(jiān)測及預(yù)后判斷有一定的臨床應(yīng)用價值。

CA72-4；Cyfra21-1；卵巢癌

據(jù)全球范圍內(nèi)研究，目前卵巢癌發(fā)病率僅次于子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌，居于婦科常見惡性腫瘤第三位，病死率卻占首位[1]。卵巢癌患者的生存率一直不容樂觀，5年生存率始終在30%左右，50%的患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)和(或)死亡，并且發(fā)病率逐年遞增[2]。研究表明，多數(shù)腫瘤在無影像學表現(xiàn)和出現(xiàn)臨床癥狀時，血清腫瘤標志物往往開始升高，所以常用于腫瘤的早期診斷和篩查[3]。因此，卵巢癌早期診療的關(guān)鍵在于尋找靈敏性及特異性高的腫瘤標志物。CA72-4與Cyfra21-1在卵巢癌聯(lián)合診治筆者所見鮮有報道，本文就其應(yīng)用價值進行探討，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年4月至2016年4月來西寧市第三人民醫(yī)院就診者153例，卵巢癌組51例，平均年齡(52.1±10.3)歲。卵巢良性病變組52例，平均年齡(52.1±10.3)歲；其中漿液性囊腺瘤26例，卵巢囊腫17例，畸胎瘤9例。同期在我院健康體檢患者50例，平均年齡(51.6±9.1)歲。術(shù)前均未接受放、化療等治療，排除心、肝、腎等嚴重系統(tǒng)性疾病。3組間其他資料(年齡、發(fā)病時限等)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 方法 所有患者采集空腹肘靜脈血3～5ml。采用化學發(fā)光儀及其成套試劑(德國羅氏cobas601)對血清指標CA724及Cyfra21-1進行檢測。

1.3 結(jié)果判定 兩腫瘤標志物的陽性值參考試劑盒既定數(shù)值。血清CA724>7U/ml、Cyfra21-1>3.3μg/L為陽性，聯(lián)合檢測時，各指標均為陰性時判為陰性，余情況為陽性。

表1 卵巢癌組患者基本情況

注：按照WHO/FIGO進行組織學分類、分級及手術(shù)-病理分期

2 結(jié)果

2.1 血清CA72-4、Cyfra21-1值及與病理特征關(guān)系 卵巢癌組血清CA72-4、Cyfra21-1的水平明顯高表達，與卵巢良性病變組及健康對照組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在上皮性卵巢癌患者中CA72-4、Cyfra21-1值明顯高于其他組織學類型者(P<0.05)；血清CA72-4、Cyfra21-1檢測水平隨著卵巢癌患者期別增加而增高、隨著組織分化級別降低而增高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 不同檢測方式的陽性比較 卵巢癌組單項及聯(lián)合檢測指標陽性率均明顯增高，與卵巢良性病變組和健康組的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。卵巢癌組CA72-4、Cyfra21-1檢測的陽性率分別為62.75%、60.78%，聯(lián)合檢測為86.27%，聯(lián)合檢測陰性率高于2個單項檢測，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 卵巢癌組手術(shù)前后2指標的陽性率比較 卵巢癌患者術(shù)后血清CA724及Cyfra21-1的陽性率較術(shù)前明顯較少，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。

項目CA72-4(U/ml)Cyfra21-1(μg/L)卵巢良性病變組(n=52)5.17±4.83*1.35±0.56*健康對照組(n=50)2.68±1.19#1.44±0.45#卵巢癌組(n=51)14.20±10.977.31±6.24 組織類型 上皮性(n=36)24.21±12.2511.62±17.61 生殖細胞(n=6)5.58±4.16#6.31±5.72# 性索間質(zhì)(n=6)5.01±2.23#2.78±1.10# 轉(zhuǎn)移性(n=3)7.62±5.29#5.11±1.73# 分期 Ⅰ～Ⅱ期(n=21)8.73±3.473.12±2.54 Ⅲ～Ⅳ期(n=30)16.34±13.05△15.31±10.65△ 分級 高～中(n=28)9.21±1.528.52±15.72 低(n=23)19.48±16.62☆17.20±14.97☆

注：與卵巢癌組比較，*P<0.05；與上皮性癌比較，#P<0.05；與Ⅰ～Ⅱ期比較，△P<0.05；與高～中分化比較，☆P<0.05

3 討論

卵巢癌是婦科惡性腫瘤的“頭號殺手”，流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率和病死率有增無減，究其原因在于卵巢癌起病隱匿，早期沒有特異的臨床表現(xiàn)，且缺乏有效臨床篩查手段，臨床確診時腫瘤一般已發(fā)生轉(zhuǎn)移[2,3]。提高患者的5年生存率的最佳方法是要早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌，早期臨床干預(yù)。因此，探尋卵巢癌特異性腫瘤標記物是目前卵巢癌研究的突破點和重點。

表3 血清CA72-4、Cyfra21-1單獨及聯(lián)合檢測的陽性率比較 例(%)

注：與聯(lián)合檢測比較，*P<0.05；與卵巢癌組比較，#P<0.05

圖1 血清CA72-4及Cyfra21-1術(shù)前后的陽性率

CA72-4屬于一種由CC49和B72兩種單克隆抗體所識別的粘蛋白類廣譜腫瘤標志物?？讘棟齕4]研究證實CA72-4在成人的結(jié)直腸、胰腺、乳腺和卵巢等腺癌組織中高表達，而Siegel等[1]研究表明在正常組織中基本不表達。劉誠明[5]研究顯示粘液性癌和子宮內(nèi)膜樣癌中CA72-4有較高的陽性率，對漿液性癌和低分化腺癌敏感性差，整體陽性率波動在44%～81%。本研究顯示CA72-4對卵巢癌的診斷靈敏度和特異度分別為62.75%、88.46%，與楊英番等[6]報道的66.7%靈敏度和81.4%特異度相似，表明CA72-4對卵巢癌的診斷有一定價值，可作為一項基礎(chǔ)指標參與聯(lián)合檢測。CA72-4、Cyfra21-1均屬于非特異性腫瘤標志物，本研究結(jié)果顯示卵巢癌組聯(lián)合檢測陽性率為86.0%，明顯高于CA72-4、Cyfra21-1單項檢測的62.75%、60.78%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，目前尚缺乏卵巢癌診斷的特異性指標，因此，有必要聯(lián)合多項腫瘤標志物進行檢測以提高診斷的靈敏度和特異度[7-9]。本研究結(jié)果顯示，在上皮性卵巢癌患者中CA72-4值明顯高于其他組織學類型者；血清CA72-4檢測值隨著卵巢癌患者期別增高而增加、隨著組織分化級別降低而增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明CA72-4可能更適于上皮性卵巢癌患者的早期診斷。

本-周(Bence-Jones)蛋白是最早被發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤標志物，早在1846年由Bence-Jones在多發(fā)性骨髓瘤患者尿中發(fā)現(xiàn)，如今可輔助多發(fā)性骨髓的診斷。存在于體液(血液、組織液)和組織中可檢測到的蛋白質(zhì)(上皮粘蛋白、胚胎蛋白、糖蛋白等)、激素、酶、糖決定簇、病毒和腫瘤相關(guān)基因等物質(zhì)被稱為腫瘤標志物，它們可能僅存在于胚胎組織而在正常人中不存在，或在腫瘤組織中的含量遠遠大于常量，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，從而可從腫瘤標志物中了解腫瘤的演變，可輔助腫瘤的診斷、治療、預(yù)后及復(fù)發(fā)的判斷。敏感性高的標志物有助于腫瘤的早期檢出，特異性好的有助于腫瘤與非腫瘤的鑒別，組織器官特異性高者，有助于腫瘤的定位，腫瘤標志物的水平與腫瘤的體積、分期存在相關(guān)性，有助于預(yù)后判斷。然而，目前腫瘤標志物紛繁復(fù)雜，敏感度和特異性往往不理想,造成了對腫瘤的篩查、輔助診斷的局限性,導(dǎo)致檢出率低。近年來,隨著新興科學技術(shù)及多學科的融合發(fā)展,在惡性腫瘤的診斷方面越來越多采用聯(lián)合檢測多種血清腫瘤標志物法。

Cyfra21-1是Bodenmuler[10]在20世紀90年代采用雜交瘤術(shù)制備出的能特異識別細胞角蛋白19的片段抗原。研究表明，在上皮性質(zhì)的癌細胞中蛋白酶被激活加速自身降解，大量可溶性細胞角蛋白19片段釋放入血，使Cyfra21-1的濃度升高[11,12]，而在正常人外周血、淋巴結(jié)、骨髓中幾乎無或僅有少量CYFRA21-1的表達。研究表明Cyfra21-1在上皮源性腫瘤肺癌、鼻咽癌等[13,14]都有不同程度的表達，但缺乏組織特異性，是一種非特異性腫瘤標志物。本研究顯示，Cyfra21-1診斷卵巢癌的敏感度和特異度分別為60.78%和92.30%，與Duroux-Richard[15]等報道的敏感度和特異度60.1%和98.5%相似。本研究也表明不同類型卵巢腫瘤血清Cyfra21-1水平差異有顯著性，并且與臨床分期、組織分化相關(guān)。血清Cyfra21-1檢測水平隨著卵巢癌患者期別增加而增高、隨著組織分化級別降低而增高。術(shù)后血清Cyfra21-1陽性率較術(shù)前明顯較少(P<0.05)。王建英等[14]研究也表明血清Cyfra21-1濃度分別在術(shù)后1周及術(shù)后4周內(nèi)明顯下降和恢復(fù)到正常水平;下降不明顯或下降后反升者,提示病情進展或復(fù)發(fā)。因此，Cyfra21-1可作為卵巢癌早期診斷與治療檢測的一項新的血清標志物。

綜上所述，CA72-4、Cyfra21-1聯(lián)合檢測可提高卵巢癌診斷的靈敏度和特異性，簡捷、無創(chuàng)，符合衛(wèi)生經(jīng)濟學要求，并且卵巢癌的病理分期、組織分化與血清CA72-4、Cyfra21-1的表達相關(guān)，提示我們在卵巢癌診治過程中，血清CA72-4、Cyfra21-1可做為輔助診斷、判斷預(yù)后的一項有價值的標記物。聯(lián)合檢測血清CA72-4、Cyfra21-1有望提高卵巢癌的檢出率。

1SiegelR,NaishadhamD,JemalA.Cancerstatistics,2013.CACancerJClin,2013,63:11-30.

2DesantisC,NaishadhamD,JemalA.CancerstatisticsforAfricanAmericans,2013.CACancerJClin,2013,63:151-166.

3 黃健林,張震宇,趙雙玉,等.腫瘤篩查與腫瘤標志物.實用醫(yī)技雜志，2014，21：174-175.

4 孔憲濤.腫瘤特異抗原和相關(guān)抗原的研究現(xiàn)狀及檢測.中華檢驗醫(yī)學雜志，2000，23:56.

5 劉誠明.CA125、CA724檢測在卵巢腫瘤診斷中的價值.新疆醫(yī)科大學學報,2004,27:409-410.

6 楊英番,楊椿,陳濤.多指標聯(lián)合檢測對卵巢癌診斷意義分析.國際檢驗醫(yī)學雜志,2015,36:3175-3177.

7BianJ,LiB,KouXJ,etal.Clinicalsignificanceofcombineddetectionofserumtumormarkersindiagnosisofpatientswithovariancancer.AsianPacJCancerPrev,2013,14:6241-6243.

8ZhangW,HuXX,YangXZ,etal.Combineddetectionofserummatrixmetalloproteinase9,acetylheparinaseandcathepsinLindiagnosisofovariancancer.ChinJCancerRes，2012,24:67-71.

9LiX,LuJ,RenH,etal.Combiningmultipleserumbiomarkersintumordiagnosis：Aclinicalassessment.MolClinOncol,2013,1:153-160.

10BodenmullerH.Technicalevaluationofanewautomatedtumormarkerassay:theenzymum-testCYFRA21-1.HapdorR.Tumorassociatedantigens,oncogenereceptors,cytokinesinTumordiagnosisandtherapyatthebeginningofthe90ths.Zuckschwenlt:Verlag,1992,48:137-147.

11DohmotoK,HojoS,FujitaJ,etal.MechanismsofthereleaseofCYFRA21-1inhumanlungcancercelllines.LungCancer,2000,30:55.

12SheardMA,VojtesekB,SimickovaM,etal.Releaseofcytokeratin-18and19fragments(TPSandCYFRA21-1)intotheextracellularspaceduringapoptosis.JCellBiochem,2002,85:670.

13 李睿,李蓉,王亞文.血清細胞角蛋白19片斷檢測對肺癌的臨床意義.中華結(jié)核和呼吸雜志,1998,21:26-29.

14 王建英,程繼新,蘇杏滿.Cyfra21-1診斷卵巢惡性腫瘤的研究.實用婦產(chǎn)科雜志,2003,19:175-177.

15Duroux-RichardI，JorgensenC，ApparaillyF.WhatdomicroRNAsmeanforrheumatoidarthritis?ArthritisRheum,2012,64:11-20.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.05.024 ·論著·

810005 西寧市，青海省第五人民醫(yī)院檢驗科(王芳、李麗);青海大學附屬醫(yī)院檢驗科(趙玲莉)；青海省西寧市第三人民醫(yī)院檢驗科(王金鳳)

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1002-7386(2017)05-0726-03

2016-10-09)