FeNO和血清總IgE在ACOS和COPD患者中的表達(dá)及臨床意義

梁月明 李敏菁

FeNO和血清總IgE在ACOS和COPD患者中的表達(dá)及臨床意義

梁月明 李敏菁

目的 探討呼出氣一氧化氮(FeNO)、血清總IgE在哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(ACOS)及COPD患者中的表達(dá)及臨床意義。方法 收集診治的ACOS患者42例、COPD患者178例(根據(jù)舒張試驗分為陽性組50例，陰性組128例)、慢性咳嗽患者52例為研究對象，比較4組患者肺通氣功能、FeNO、血清總IgE的差異。結(jié)果 肺通氣功能指標(biāo)(FEV1/預(yù)計值、FVC/預(yù)計值、FEV1/FVC)在ACOS組、COPD舒張試驗陽性組、COPD舒張試驗陰性組中均低于慢性咳嗽組(P=0.000)，3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。FeNO、血清總IgE表達(dá)水平為ACOS組>COPD舒張試驗陽性組>COPD舒張試驗陰性組>慢性咳嗽組(均P=0.000)。相關(guān)分析顯示4組患者的FeNO、血清總IgE與肺通氣功能指標(biāo)(FEV1/預(yù)計值、FVC/預(yù)計值、FEV1/FVC)均無顯著相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論FeNO、血清總IgE在ACOS患者中表達(dá)增高，有望成為診斷ACOS的客觀指標(biāo)；FeNO、血清總IgE升高及舒張試驗陽性的COPD患者需注意ACOS的存在。

呼出氣一氧化氮；血清總IgE；哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征；慢性阻塞性肺疾??；氣道炎癥

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)是指哮喘與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)在患者體內(nèi)的共存狀態(tài)。同為不完全可逆的氣流受限性疾病，若單憑常規(guī)肺通氣功能檢查，ACOS與COPD的鑒別存在困難。ACOS與COPD的氣道炎癥有相似亦有不同之處。氣道炎癥類型與其臨床癥狀及治療方案相關(guān)，而以氣道炎癥為基礎(chǔ)的個體化治療已成為慢性氣道阻塞性疾病的發(fā)展趨勢[1,2]。故評估ACOS患者氣道炎癥特征對于該病診治可能有重要意義。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)作為無創(chuàng)的氣道炎癥檢測手段，重復(fù)性高，簡單易行，與炎性細(xì)胞數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞炎癥水平有良好相關(guān)性。血清總IgE升高是過敏性疾病有力的提示。筆者所見目前國內(nèi)外鮮有結(jié)合兩者用于ACOS氣道炎癥方面的研究。本研究通過比較ACOS、COPD及慢性咳嗽患者中FeNO、血清總IgE的差異，旨在明確ACOS患者氣道炎癥的類型，為ACOS的診斷、治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)性收集2014年9月至2015年9月我院呼吸科門診或住院的ACOS、COPD及慢性咳嗽患者，經(jīng)篩選共納入患者272例，其中ACOS患者42例，COPD患者178例(舒張試驗陰性患者128例；舒張試驗陽性患者50例)，以同期慢性咳嗽患者52例為對照組。ACOS的入組標(biāo)準(zhǔn)按照西班牙指南中[4]對ACOS的診斷：具有固定氣流阻塞的患者(年齡>40歲)。具備如下指標(biāo)：主要指標(biāo)(3項符合2項)：(1)支氣管舒張劑反應(yīng)性≥15%且較基線值改善400 ml；(2)痰嗜酸粒細(xì)胞浸潤；(3)有哮喘個人史；次要指標(biāo)(3項符合2項)：(1)總IgE高；(2)有過敏個人史；(3)出現(xiàn)2次以上支氣管舒張劑反應(yīng)性≥12%且較基線值改善≥200 ml。COPD的入組標(biāo)準(zhǔn)按照2014年GOLD中的定義：呼吸困難，慢性咳嗽或咳痰及有危險因素暴露史的患者予行肺功能檢查，應(yīng)用支氣管擴張劑后第1秒用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)< 0.7，可確定存在持續(xù)性氣流受限，繼而診斷為COPD。慢性咳嗽組的入組標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽時間持續(xù)≥8周以上，X線胸片無明顯肺部疾病證據(jù)的咳嗽，其中咳嗽變異型哮喘18例、上氣道咳嗽綜合征18例、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎5例、 變應(yīng)性咳嗽8例、胃食管返流性咳嗽2例，藥物性咳嗽1例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者有咳嗽、咯痰、胸悶或氣促癥狀；(2)胸部影像學(xué)(胸片或胸部CT)提示正?；蚍螝饽[征，伴或不伴有肺大泡。(3)ACOS的診斷符合2014的哮喘全球防治倡議(global initiative for asthma，GINA)和慢阻肺全球防治倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)中對ACOS的定義[3]以及參照西班牙指南[4]；(4)COPD的診斷符合2014年GOLD中對COPD的定義[5]；(5)慢性咳嗽患者均符合2009年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的咳嗽的診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],其中包括咳嗽變異型哮喘、上氣道咳嗽綜合征、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎、 變應(yīng)性咳嗽、胃食管返流性咳嗽；(6)戒煙半年以上；(7)入組前48 h未使用激素及支氣管擴張劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在未控制的高血壓、心臟病心功能不穩(wěn)定患者；(2)近期內(nèi)有大咯血、氣胸患者；(3)病情危重如合并嚴(yán)重呼吸衰竭、肺性腦病等未能配合行肺功能等檢查患者；(4)明確診斷為支氣管哮喘患者。

1.2 方法

1.2.1 通過門診直接問診獲得患者的一般情況資料，包括年齡、性別、吸煙情況、病程、過敏因素及家族史、哮喘及過敏性鼻炎史、急性發(fā)作史。

1.2.2 肺功能測試:肺功能檢查按照美國胸科協(xié)會(ATS)及歐洲呼吸協(xié)會(ERS)指南，且均在患者穩(wěn)定期進行。采用德國耶格SCOPE+APS肺功能儀收集FEV1(%)、FVC(%)、FEV1/FVC等相關(guān)參數(shù)。每項檢查至少3次，要求流速容量環(huán)曲線達(dá)標(biāo)3次，最佳2次FVC及FEV1變異率小于5%。支氣管舒張試驗用以測定氣道可逆性。支氣管舒張劑使用硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑。舒張試驗陽性(可逆性氣流受限)標(biāo)準(zhǔn)：①FEV1較用藥前增加12%以上，且其絕對值增加200 ml 或以上；②PEF較治療前增加60 L/min或增加≥20%[7]。全部病例均在FENO檢測后方行肺通氣功能及舒張試驗。

1.2.3 FENO檢測:FENO檢測應(yīng)用瑞典公司NIOX 測定系統(tǒng) 。將呼氣流速設(shè)定為50 ml/s，囑患者先深呼氣，隨后用嘴含住儀器的過濾器，深吸一口氣后平穩(wěn)呼出，呼出時間為6 s或10 s，記錄結(jié)果，數(shù)值應(yīng)用ppb(parts per billion)表示。

1.2.4 血清總IgE測定:血清總IgE數(shù)據(jù)通過患者在我院門診或住院抽血檢驗獲得，用高度敏感的酶聯(lián)免疫測定法進行檢測。

2 結(jié)果

2.1 4組患者一般情況比較ACOS、COPD(舒張試驗陰性、陽性)組的男性比例、吸煙史、發(fā)病年齡、病程均高于慢性咳嗽組 (均P=0.000)；ACOS組、COPD舒張試驗陽性組比慢性咳嗽組具有較高比例的過敏體質(zhì)和哮喘家族史 (P=0.049，0.016)；ACOS組、慢性咳嗽組比COPD舒張試驗陰性組具有較高比例的過敏性鼻炎史(P=0.0001，0.003)。4組患者1年內(nèi)的急性發(fā)作史為ACOS組>COPD舒張試驗陽性組>COPD舒張試驗陰性組>慢性咳嗽組 (均P=0.000)。見表1。

2.2 4組患者肺通氣功能比較ACOS患者及COPD(舒張試驗陰性、陽性)患者的肺通氣功能(FEV1/預(yù)計值、FVC/預(yù)計值、FEV1/FVC)均明顯低于慢性咳嗽組患者(均P=0.000)。而前3組間兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 4組患者一般資料比較

注：與COPD舒張試驗陰性組比較，*P<0.05；與COPD舒張試驗陽性組比較，#P<0.05；與慢性咳嗽組比較，△P<0.05

組別FEV1/預(yù)計值(%)FVC/預(yù)計值(%)FEV1/FVCACOS組(n=42)38.4±14.6*61.6±16.1*69.0±5.5*COPD舒張試驗陰性組(n=128)37.4±10.7*62.5±8.6*60.2±16.8*COPD舒張試驗陽性組(n=50)41.8±7.3*63.0±8.0*67.0±12.2*慢性咳嗽組(n=52)80.7±9.596.5±3.283.5±9.1 F值219.642184.76310.292 P值0.0000.0000.000

注：與慢性咳嗽組比較，*P<0.05

2.3 4組患者FeNO、血清總IgE比較 4組患者的FeNO、血清總IgE的表達(dá)水平為ACOS組>COPD舒張試驗陽性組>COPD舒張試驗陰性組>慢性咳嗽組(均P=0.000)。見表3。

2.4 4組患者FeNO、血清總IgE表達(dá)水平與肺通氣功能之間的相關(guān)性 4組患者的FeNO、血清總IgE表達(dá)水平與FEV1/預(yù)計值、FVC/預(yù)計值、FEV1/FVC間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表4、5。

組別FeNO(ppb)血清總IgE(mg/L)ACOS組(n=42)42.9±9.4213.7±9.8COPD舒張試驗陰性組(n=128)18.4±8.372.1±7.4COPD舒張試驗陽性組(n=50)25.0±8.1178.8±16.0慢性咳嗽組(n=52)13.8±7.0101.9±9.3 F值118.561284235.430 P值0.0000.000

表4 4組患者FeNO與FEV1/預(yù)計值、FVC/預(yù)計值、FEV1/FVC相關(guān)性分析

表5 4組患者血清總IgE與FEV1/預(yù)計值%、FVC/預(yù)計值%、FEV1/FVC相關(guān)性分析

3 討論

2014的GINA和GOLD共同提出了ACOS的概念。ACOS被定義為同時存在與哮喘相關(guān)的和與COPD相關(guān)的臨床特征的持續(xù)氣流受限，是哮喘與COPD的重疊狀態(tài)。正如GINA和GOLD中描述的一樣，與單獨患有COPD或哮喘的患者相比，ACOS患者會經(jīng)歷更頻繁的急性加重、更差的生活質(zhì)量、更快的肺功能下降速度、更高的死亡率，以及消耗更多的醫(yī)療衛(wèi)生資源[8-10]。因此，在COPD或哮喘患者中，盡早識別出ACOS患者十分重要。

ACOS、COPD、哮喘都以不同程度的慢性氣道炎癥和氣道阻塞為特點，盡管它們的慢性炎癥都可影響患者從中央到外周的整個呼吸道，但參與其炎癥的細(xì)胞及炎性介質(zhì)卻有所不同。因此，它們對于相關(guān)治療的反應(yīng)也有所不同。氣道阻塞在哮喘患者中通常是間歇性和可逆性的，而其在ACOS及COPD患者中通常是漸進性及不可逆的，故我們更關(guān)注ACOS及COPD的氣道炎癥情況。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACOS及COPD患者的肺通氣功能明顯低于慢性咳嗽患者，但ACOS與COPD各組間比較則無明顯差異。表明ACOS患者存在不完全可逆的氣流受限，且與COPD的氣流阻塞情況相似。另外，ACOS患者的急性發(fā)作史明顯高于其他3組，提示ACOS的臨床癥狀重，氣道炎癥不易控制。本研究中，4組患者的FeNO、血清總IgE的表達(dá)水平為ACOS組>COPD舒張試驗陽性組>COPD舒張試驗陰性組>慢性咳嗽組，這提示ACOS的氣道炎癥有可能更傾向于嗜酸性粒細(xì)胞為主，與上述引用的觀點一致。而舒張試驗陽性的COPD這一特殊患者群體，他們的氣道炎癥特點可能混合了嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，這一部分患者的FeNO及血清總IgE也處于較高水平，他們和ACOS一樣，也有較高的哮喘家族史和過敏性鼻炎史，但他們和ACOS相比，吸煙比例更高，支氣管舒張劑的反應(yīng)性、FeNO及血清總IgE也低于ACOS患者，舒張試驗陽性有可能是一過性的氣道高反應(yīng)性，仍需密切觀察這部分患者，動態(tài)復(fù)查肺功能。同時，能否設(shè)立FeNO及血清總IgE的截點來區(qū)分這一部分患者，仍需進一步的研究。由此可見，COPD中舒張試驗陽性的這一部分患者，應(yīng)作為ACOS的高危人群，通過觀察治療反應(yīng)與可逆性，并檢測其FeNO及血清總IgE評估氣道炎癥情況，及早應(yīng)用吸入激素有可能獲益。Akamatsu等[23]報道FENO的水平和特異性IgE陽性與肺功能中的FEV1或閉合容積等密切相關(guān)。他們還推斷聯(lián)合FENO及特異性IgE有可能作為有效的標(biāo)記物用以預(yù)測COPD患者對吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管擴張劑(ICS/LABA)治療氣流受限的反應(yīng)性。

目前，ACOS的診斷尚無金標(biāo)準(zhǔn)，西班牙指南中對ACOS的診斷為：具有固定氣流阻塞的患者(年齡>40歲)，具備如下指標(biāo)：主要指標(biāo)(3項符合2項)：(1)支氣管舒張劑反應(yīng)性≥15%且較基線值改善400ml；(2)痰嗜酸粒細(xì)胞浸潤；(3)有哮喘個人史。次要指標(biāo)(3項符合2項)：(1)總IgE高；(2)有過敏個人史；(3)出現(xiàn)2次以上支氣管舒張劑反應(yīng)性≥12%且較基線值改善≥200ml。由此，常規(guī)的肺功能及舒張試驗?zāi)芴崾続COS患者，但FeNO及血清總IgE作為反映嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥及過敏狀態(tài)則可以更進一步提示ACOS診斷，并能從COPD患者中篩選出即使肺通氣功能受損并不嚴(yán)重的患者，應(yīng)及早應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)治療。

本研究還發(fā)現(xiàn)，4組患者的FeNO、血清總IgE水平均與肺通氣中的FFV1/預(yù)計值，F(xiàn)VC預(yù)計值、FFV1/FVC無明顯相關(guān)性。提示氣道炎癥水平和氣道的阻塞程度不一定相關(guān)。這能更好解釋在GOLD分級中B級的COPD患者即使肺功能受損不明顯，仍然有頻繁的急性加重及較差的癥狀評分。FeNO、血清總IgE與肺通氣功能聯(lián)合應(yīng)用，能更好地診斷及評估慢性氣道疾病。但是，常規(guī)肺功能檢查仍是慢性氣道疾病的首選檢查項目。血清總IgE容易受全身的其它因素如特異性皮炎、寄生蟲感染等影響，F(xiàn)eNO則容易受藥物、吸煙、進食情況等影響，故建議聯(lián)合兩者及肺功能共同評估氣道炎癥情況。

綜上所述，F(xiàn)eNO、血清總IgE在ACOS患者中表達(dá)增高，有望成為診斷ACOS的客觀指標(biāo)；FeNO、血清總IgE升高及舒張試驗陽性的COPD患者需注意ACOS的存在，盡早應(yīng)用ICS/LABA聯(lián)合治療可能獲益。

1NakawahMO,HawkinsC,BarbandiF.Asthma,chronicobstructivepulmonarydisease(COPD),andtheoverlapsyndrome.JournaloftheAmericanBoardofFamilyMedicine,2013,26:470-477.

2BafadhelM,MccormickM,SahaS,etal.Profilingofsputuminflammatorymediatorsinasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease.Respiration,2012,83:36-44.

3GINAandGOLD.Diagnosisofdiseasesofchronicairflowlimitation:asthma,COPDandasthma-COPDoverlapsyndrome(ACOS) (updated2015).

4Soler-CatalunaJJ,CosioB,IzquierdoJL,etal.ConsensusdocumentontheoverlapphenotypeCOPD-asthmainCOPD.ArchBronconeumol,2012,48:331-337.

5GlobalStrategyfortheDiagnosis，ManagementandPreventionofCOPD.GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease(GOLD) ，2015.

6 賴克方，鐘南山.新版《咳嗽的診斷與治療指南》(2009)解析.國際呼吸雜志，2010，30：385-387.

7 鄭勁平.中國肺功能檢查指南(草案)簡介.中國實用內(nèi)科雜志，2013,27：20-24.

8BarrechegurenM,EsquinasC,MiravitllesM.Theasthma-chronicobstructivepulmonarydiseaseoverlapsyndrome(ACOS):opportunitiesandchallenges.CurrOpinPulmMed,2015,21:74-79.

9LouieS,ZekiAA,SchivoM,etal.Theasthma-chronicobstructivepulmonarydiseaseoverlapsyndrome:pharmacotherapeuticconsiderations.ExpertRevClinPharmacol,2013,6:197-221.

10ZekiAA,SchivoM,ChanA,etal.TheAsthma-COPDoverlapsyndrome:acommonclinicalproblemintheelderly.JAllergy(Cairo),2011,2011:861926.

11GibsonPG,SimpsonJL.TheoverlapsyndromeofasthmaandCOPD:whatareitsfeaturesandhowimportantisit?Thorax,2009,64:728-735.

12IwamotoH,GaoJ,KoskelaJ,etal.DifferencesinplasmaandsputumbiomarkersbetweenCOPDandCOPD-asthmaoverlap.EurRespirJ,2014,43:421-429.

13PapaiwannouA,ZarogoulidisP,PorpodisK,etal.Asthma-chronicobstructivepulmonarydiseaseoverlapsyndrome(ACOS):currentliteraturereview.JThoracDis,2014,6:S146-S151.

14DonohueJF,HerjeN,CraterG,etal.CharacterizationofairwayinflammationinpatientswithCOPDusingfractionalexhalednitricoxidelevels:apilotstudy.IntJChronObstructPulmonDis,2014,9:745-751.

15GeorgeL,BrightlingCE.Eosinophilicairwayinflammation:roleinasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease.TherAdvChronicDis,2016,7:34-51.

16RicciardoloFL,SorbelloV,CiprandiG.ApathophysiologicalapproachforFeNO:Abiomarkerforasthma.AllergolImmunopathol(Madr),2015,43:609-616.

17RicciardoloFL,SorbelloV,CiprandiG.FeNOasbiomarkerforasthmaphenotypingandmanagement.AllergyAsthmaProc,2015,36(1):e1-e8.

18NagaseH.Theroleoffractionalnitricoxideinexhaledbreath(FeNO)inclinicalpracticeofasthma.RinshoByori,2014,62:1226-1233.

19GemiciogluB,MusellimB,DoganI,etal.Fractionalexhalednitricoxide(FeNo)indifferentasthmaphenotypes.AllergyRhinol(Providence),2014,5:157-161.

20MohammadHR,BelgraveD,KopecHardingK,etal.Age,sex,andtheassociationbetweenskintestresponsesandIgEtitreswithasthma.PediatrAllergyImmunol,2016,27:313-319.

21FroidureA,MouthuyJ,DurhamSR,etal.AsthmaphenotypesandIgEresponses.EurRespirJ,2016,47:304-319.

22WangJR,FengRH,MuzhapaerD.CorrelationsofIL-4RgenepolymorphismandserumIgElevelswithasthmapredictiveindex.ZhongguoDangDaiErKeZaZhi,2015,17:1306-1310.

23AkamatsuK,MatsunagaK,SugiuraH,etal.Improvementofairflowlimitationbyfluticasonepropionate/salmeterolinchronicobstructivepulmonarydisease:whatisthespecificmarker?FrontPharmacol,2011,2:36.

Expression and clinical significance of exhaled nitric oxide and serum total IgE in patients with asthma-COPD overlap syndrome and patients with COPD

LIANGYueming,LIMinjing.

TheFirstPeople’sHospitalofFoshanCity,Guangdong,Foshan528000,China

Objective To investigate the expression and clinical significance of exhaled nitric oxide (FeNO) and serum total IgE in patients with asthma-COPD overlap syndrome (ACOS) or chronic obstructive pulmonary disease (COPD).Methods Forty-two patients with ACOS (ACOS group) and 178 patients with COPD including 50 patients in diastolation positive group and 128 patients in diastolation negative group according to bronchial diastolation test as well as 52 patients with chronic cough (chronic cough group) who were treated in our hospital from September 2014 to September 2015 were enrolled in the study.The pulmonary ventilation function of patients, FeNO and serum total IgE levels were observed and compared among the four groups.Results The pulmonary ventilation function parameters including FEV1/prediction value %,FVC/prediction value %,FEV1/FVC in ACOS group, diastolation positive group and diastolation negative group were significantly lower than those in chronic cough group (P<0.01),however,therewerenosignificantdifferencesamongtheformerthreegroups(P>0.05).TheexpressionlevelsofFeNOandserumtotalIgEwereACOSgroup>diastolationnegativegroup>diastolationpositivegroup>chroniccoughgroup(P<0.01).ThecorrelationanalysisshowedthattherenoobviouscorrelationbetweenFeNO,serumtotalIgElevelsandpulmonaryventilationfunctionparametersincludingFEV1/predictionvalue%,FVC/predictionvalue%,FEV1/FVC(P>0.05).Conclusion The expressin levels of FeNO and serum total IgE are increased in patients with ACOS,which may become objective indexes to diagnose ACOS.The patients with the increase of FeNO and/or serum total IgE,or COPD patients with diastolation test being positive should pay much attention to occurrence of ACDS.

exhaled nitric oxide;serum total IgE;asthma-COPD overlap syndrome;chronic obstructive pulmonary diseases;airway inflammation

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.05.010 ·論著·

528000 廣東省佛山市第一人民醫(yī)院呼吸科

李敏菁，528000 廣東省佛山市第一人民醫(yī)院呼吸科；

E-mail：lmjing1417@sohu.com

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A

1002-7386(2017)05-0678-05

2016-10-23)