米氮平聯(lián)合西酞普蘭治療抑郁癥患者睡眠障礙的臨床觀察

顧 翠，可 秦，張 平，師 夢（玉溪市人民醫(yī)院神內(nèi)一科，云南玉溪 653100）

米氮平聯(lián)合西酞普蘭治療抑郁癥患者睡眠障礙的臨床觀察

顧 翠＊，可 秦，張 平，師 夢（玉溪市人民醫(yī)院神內(nèi)一科，云南玉溪 653100）

目的：探討西酞普蘭聯(lián)合米氮平治療抑郁癥患者睡眠障礙的臨床療效和安全性。方法：選取抑郁癥伴睡眠障礙患者165例，按隨機數(shù)字表法分為對照組（82例）和治療組（83例）。對照組患者給予草酸艾司西酞普蘭片10 mg，每晚1次，根據(jù)患者病情，每日劑量可增至20 mg；治療組患者在對照組的基礎上加用米氮平片15 mg，每晚1次，1周后劑量增至30 mg。兩組患者均持續(xù)治療6個月。觀察兩組患者治療前后漢密爾頓抑郁量表17項（HAMD-17）、蒙哥馬利抑郁評定量表（MADRS）評分，采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評估兩組患者治療前后的睡眠質(zhì)量，采用多導睡眠儀測定患者治療前后睡眠結構，比較兩組患者臨床療效及不良反應發(fā)生情況。結果：治療前，兩組患者HAMD-17、MADRS、PSQI評分及睡眠結構指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者上述評分及指標均顯著改善，且治療組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療組患者臨床總有效率為97.47%，顯著高于對照組的78.95%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：米氮平聯(lián)合西酞普蘭治療抑郁癥患者睡眠障礙療效顯著，可明顯改善抑郁癥患者睡眠結構、調(diào)整睡眠周期、提高睡眠質(zhì)量，且安全性較好。

西酞普蘭；米氮平；抑郁癥；睡眠障礙；臨床療效；安全性

睡眠障礙在抑郁癥患者中發(fā)生率達90%，且常為首要并發(fā)癥，已列為診斷抑郁癥的主要標準之一[1]。睡眠障礙是抑郁癥患者自殺傾向的危險因素，對抑郁癥患者的病程和預后有重要影響[2]。米氮平是第一個去甲腎上腺素（NE）受體拮抗藥和選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRIs），為臨床上常用的抗抑郁藥物，可顯著改善患者抑郁癥狀及睡眠質(zhì)量。西酞普蘭屬于SSRIs，也是較常用的抗抑郁藥物，可穩(wěn)定患者情緒，與米氮平聯(lián)用在改善抑郁患者的睡眠質(zhì)量方面具有協(xié)同作用[3-4]。因此，本研究探討了米氮平聯(lián)合西酞普蘭對抑郁癥伴發(fā)睡眠障礙患者的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）伴發(fā)睡眠障礙者；（2）年齡為18～70歲；（3）漢密爾頓抑郁量表17項（HAMD-17）評分≥17分；（4）2個月內(nèi)未服用SSRIs；（5）實驗室檢查指標正常；（6）符合2001年中華醫(yī)學會精神科分會制定的《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版（CCMD-3）中關于抑郁癥的相關診斷標準[5]。

排除標準：（1）較嚴重的自殺傾向者；（2）最近2個月內(nèi)服用過激素類或抗精神病藥、抗抑郁藥及鎮(zhèn)靜催眠藥者；（3）對西酞普蘭或米氮平過敏者；（4）雙向情感障礙者；（5）妊娠期或哺乳期婦女；（6）免疫功能紊亂者；（7）嚴重心、腦、肺、腎等器質(zhì)性、軀體疾病患者。

脫落標準：（1）未按規(guī)定實施干預措施、無法判定療效者；（2）資料不全、無法判定療效者；（3）嚴重不良反應、特殊生理變化者。難以繼續(xù)治療，但是因嚴重不良反應脫落的病例納入不良反應統(tǒng)計；脫落病例不計入療效判定。

1.2 研究對象

選取我院2013年7月－2015年10月門診及住院部收治的抑郁癥伴睡眠障礙患者165例，采用隨機隨字表法分為對照組（82例）和治療組（83例）。其中，對照組男性37例，女性45例；年齡為28～59歲，平均為（49.42± 4.78）歲；病程為3～8年，平均為（4.68±1.02）年；HAMD-17評分為（26.56±5.69）分。治療組男性40例，女性43例；年齡為30～61歲，平均為（48.63±4.15）歲；病程為3～7年，平均為（4.28±1.13）年；HAMD-17評分為（27.66±6.17）分。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者給予草酸艾司西酞普蘭片（H.Lundbeck A/S，批準文號：國藥準字J20150119，規(guī)格：10 mg）10 mg，每晚1次，根據(jù)患者的個體反應，每日最大劑量可以增加至20 mg，連續(xù)用藥2～4周。治療組患者在對照組基礎上加用米氮平片（N.V.Organon，注冊證號：國藥準字J20150132，規(guī)格：30 mg）15 mg，每晚1次，1周后增大劑量至30 mg/次。兩組患者均待癥狀緩解后，持續(xù)用藥至6個月。

1.4 觀察指標及療效判定方法

分別采用HAMD-17和蒙哥馬利抑郁評定量表（MADRS）評估兩組患者治療前后抑郁狀態(tài)[6-7]：HAMD-17評定標準——輕度抑郁：HAMD-17評分＜17分；中度抑郁：HAMD-17評分為17～24分；重度抑郁：HAMD-17評分＞24分。MADRS評定標準——緩解期：MADRS評分＜12分；輕度抑郁：MADRS評分為12～22分；中度抑郁：MADRS評分為23～30分；重度抑郁：MADRS評分為31～35分；極度抑郁：MADRS評分＞35分。

采用國際上常用的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評估患者治療前后的睡眠質(zhì)量[8]。該量表包括主觀睡眠質(zhì)量、睡眠時間、入睡時間、睡眠效率、睡眠障礙、安眠藥物和日間功能障礙7項，每項3分，分數(shù)越高表示睡眠質(zhì)量越差。

采用多導睡眠儀測定患者治療前后的睡眠結構，主要包括總睡眠時間、實際睡眠時間、睡眠潛伏期、睡眠效率、覺醒時間、覺醒次數(shù)、非快速眼球運動睡眠（NREM）各期（S1、S2、S3和S4）時間及快速眼球運動睡眠（REM）時間。

療效判定方法[8]——痊愈：臨床癥狀完全消失；顯效：臨床癥狀明顯改善；有效：臨床癥狀有所減輕；無效：臨床癥狀無改善甚至加重?？傆行剩剑ㄈ龜?shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

記錄兩組患者用藥過程中的不良反應。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立t檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 本研究完成情況

治療過程中8例患者未按照規(guī)定服藥，2例患者中途退出，實際納入病例155例。排除脫落病例后，對照組患者有76例，治療組患者有79例。沒有發(fā)生嚴重不良反應的病例，納入不良反應統(tǒng)計的病例為155例。

2.2 兩組患者治療前后的抑郁狀態(tài)比較

兩組患者治療前HAMD-17及MADRS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者HAMD-17及MADRS評分均較治療前顯著降低，且治療組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后HAMD-17及MADRS評分比較（±s，分）Tab 1 Comparison of HAMD-17 and MADRS score between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與對照組比較，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

組別對照組tP 組別治療組tP n 76 n 79時期治療前治療后時期治療前治療后HAMD-17評分26.56±5.69 17.37±3.64 11.861＜0.05 HAMD-17評分27.66±6.17 14.39±2.65＊17.565＜0.05 MADRS評分31.23±4.38 18.32±4.31 18.315＜0.05 MADRS評分32.69±5.51 11.33±3.27＊29.631＜0.05

2.3 兩組患者治療前后睡眠質(zhì)量比較

兩組患者治療前PSQI各項評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者PSQI各項評分均較治療前顯著降低，且治療組評分顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后PSQI評分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of PSQI score between 2 groups before and after treatment±s，score）

表2 兩組患者治療前后PSQI評分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of PSQI score between 2 groups before and after treatment±s，score）

注：與對照組比較，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

組別對照組tP 組別治療組tP n 76 n 79時期治療前治療后時期治療前治療后睡眠質(zhì)量2.52±0.21 1.34±0.31 27.476＜0.05睡眠質(zhì)量2.55±0.33 0.93±0.26＊34.273＜0.05入睡時間2.83±0.24 1.53±0.29 30.109＜0.05入睡時間2.81±0.21 1.08±0.11＊64.862＜0.05睡眠時間2.86±0.56 1.86±0.36 13.095＜0.05睡眠時間2.79±0.46 1.52±0.32＊20.144＜0.05睡眠效率2.19±0.65 1.43±0.43 8.501＜0.05睡眠效率2.24±0.48 1.23±0.52＊12.685＜0.05睡眠障礙1.55±0.46 1.18±0.46 4.958＜0.05睡眠障礙1.55±0.22 1.06±0.26＊12.787＜0.05安眠藥物1.32±0.12 0.68±0.10 35.718＜0.05安眠藥物1.35±0.20 0.56±0.12＊30.105＜0.05日間功能障礙1.95±0.24 0.94±0.24 25.942＜0.05日間功能障礙1.91±0.20 0.88±0.11＊40.108＜0.05

2.4 兩組患者治療前后睡眠結構比較

兩組患者治療前睡眠結構各指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者總睡眠時間、實際睡眠時間、睡眠效率、S3、S4及REM時間顯著增加，睡眠潛伏期、覺醒時間、S1和S2時間顯著縮短，覺醒次數(shù)減少，且治療組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后睡眠結構比較（±s）Tab 3 Comparison of sleep structure between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后睡眠結構比較（±s）Tab 3 Comparison of sleep structure between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與對照組比較，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

組別對照組tP 組別治療組tP n 76 n 79時期治療前治療后時期治療前治療后總睡眠時間，min 352.16±28.67 361.25±29.56 1.924＜0.05總睡眠時間，min 356.28±35.49 371.56±35.56＊2.703＜0.05實際睡眠時間，min 332.15±30.17 342.21±32.15 1.989＜0.05實際睡眠時間，min 330.19±31.28 352.56±34.25＊3.903＜0.05睡眠潛伏期，min 108.96±17.62 100.56±20.15 2.736＜0.05睡眠潛伏期，min 105.97±15.69 95.43±10.55＊4.955＜0.05睡眠效率，% 70.68±4.86 72.52±5.21 2.251＜0.05睡眠效率，% 71.29±4.59 76.21±4.31＊6.945＜0.05覺醒時間，min 112.37±22.34 105.00±25.06 1.914＜0.05覺醒時間，min 114.67±20.69 97.01±23.24＊5.045＜0.05覺醒次數(shù)8.69±2.34 7.21±2.31 3.924＜0.05覺醒次數(shù)9.01±2.26 6.50±2.01＊7.376＜0.05 S1時間，min 55.26±11.34 51.25±13.50 1.983＜0.05 S1時間，min 55.13±10.34 47.02±10.56＊4.877＜0.05 S2時間，min 146.59±20.18 140.21±19.80 1.967＜0.05 S2時間，min 144.38±20.69 134.25±18.25＊3.264＜0.05 S3時間，min 18.96±2.38 20.56±2.31 4.206＜0.05 S3時間，min 19.07±2.19 22.01±4.21＊5.506＜0.05 S4時間，min 22.31±3.15 24.51±5.01 3.241＜0.05 S4時間，min 22.68±3.18 26.24±5.21＊5.184＜0.05 REM時間，min 90.78±22.37 100.65±23.21 2.669＜0.05 REM時間，min 91.24±21.92 107.21±25.60＊4.212＜0.05

2.5 兩組患者臨床療效比較

治療組患者臨床總有效率為97.47%，顯著高于 對照組的78.95%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較Tab 4 Comparison of clinical efficacy between 2 groups before and after treatment

2.5 不良反應

兩組患者治療期間均無嚴重不良反應發(fā)生。其中，對照組患者發(fā)生口干10例、惡心11例、乏力8例、嗜睡6例、頭暈3例，不良反應發(fā)生率為50.00%（38/76）；治療組患者發(fā)生口干8例、惡心10例、乏力8例、嗜睡6例、頭暈2例，不良反應發(fā)生率為43.04%（34/79）。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

抑郁性失眠障礙是抑郁癥患者最常見臨床表現(xiàn)之一，會嚴重影響患者學習和工作，且容易導致意外事件發(fā)生，已受到精神科醫(yī)師的重點關注。睡眠障礙緩解能顯著改善患者的抑郁狀態(tài)，相反則可進一步導致患者情緒惡化。臨床上較為常用的治療模式是標本兼治，以抗抑郁治療為治本，鎮(zhèn)靜催眠藥輔助治療為治標，臨床效果較為顯著[9-10]。NE受體拮抗藥和SSRIs是臨床常用的抗抑郁藥物，通過增強中樞NE和5-HT的活性，改善患者抑郁狀態(tài)及睡眠質(zhì)量。西酞普蘭可抑制CNS神經(jīng)元對5-HT的再攝取，升高突觸間隙內(nèi)5-HT含量，增強中樞5-HT能神經(jīng)的功能。米氮平可促進中樞NE和5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，增強中樞NE和5-HT的活性[11]，兩藥均可治療主要由5-HT含量降低而引起的抑郁癥，聯(lián)合應用在穩(wěn)定患者情緒、提高睡眠質(zhì)量、改善睡眠結構方面有顯著的優(yōu)勢。本研究顯示，治療后兩組患者HAMD-17及MADRS評分均明顯降低，且治療組評分明顯低于對照組，而治療組總有效率（97.47%）明顯高于對照組（78.95%），說明兩藥聯(lián)合可以明顯改善患者抑郁癥狀、改善睡眠質(zhì)量，臨床療效優(yōu)于單獨使用西酞普蘭。

HAMD-17及MADRS是常用的評估患者抑郁狀態(tài)的量表，PSQI是國內(nèi)外臨床評定精神科患者睡眠質(zhì)量常用量表，可信度和效度較高。本研究結果顯示，治療后兩組患者HAMD-17、MADRS及PSQI各項評分均明顯降低，且組間差異顯著，說明聯(lián)合用藥后，患者的抑郁程度和睡眠質(zhì)量得到明顯改善。多導睡眠圖（PSG）可顯示患者睡眠周期，可以顯示患者各個睡眠時期的睡眠質(zhì)量和睡眠結構，是本研究重點考察指標。正常睡眠分為NREM和REM，由淺到深分為4期：S1、S2為淺睡眠，S3、S4為深睡眠。在整個睡眠過程中NREM和REM交替存在，其中NREM中的深睡眠和REM對緩解機體疲勞、恢復軀體功能、促進機體發(fā)育有重要作用[12]。本研究結果顯示，治療組患者治療后總睡眠時間、實際睡眠時間、睡眠效率、深睡眠時間及REM時間均增加，睡眠潛伏期、覺醒時間、淺睡眠時間縮短，覺醒次數(shù)減少，且睡眠結構明顯優(yōu)于對照組，說明聯(lián)合用藥增加了患者NREM中的深睡眠和REM，減少了淺睡眠時間，有效地調(diào)整了睡眠周期，改善睡眠結構。這可能是由于米氮平在上調(diào)5-HT水平、增強5-HT活性方面與艾司西酞普蘭具有協(xié)同作用；同時，由于米氮平可促進NE神經(jīng)傳導，而西酞普蘭缺乏調(diào)節(jié)NE的作用，兩藥聯(lián)合使用可以彌補西酞普蘭的不足，增強治療效果。

綜上所述，西酞普蘭聯(lián)合米氮平在改善抑郁癥患者睡眠障礙方面效果較為明顯，可顯著改善患者睡眠結構，調(diào)整睡眠周期，進而提高患者睡眠質(zhì)量。用藥過程中無嚴重不良反應發(fā)生，具有較好的安全性。由于本研究樣本數(shù)和研究時間有限，對于其長期不良反應及治療效果還需要更大樣本、更長時間的研究才能確定，同時關于其作用機制還需要更深一步的探討。

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（編輯：黃 歡）

Clinical Observation of Mirtazapine Combined with Citalopram in the Treatment of Sleep Disorder of Depressive Patients

GU Cui，KE Qin，ZHANG Ping，SHI Meng（Dept.One of Internal Medicine，Yuxi People’s Hospital，Yunnan Yuxi 653100，China）

OBJECTIVE：To investigate the clinical efficacy and safety of mirtazapine combined with citalopram in the treat-ment of sleep disorder in depressive patients.METHODS：One hundred and sixty-five depressive patients with sleep disorder were selected and divided into control group（82 cases）and treatment group（83 cases）according to random number table.Control group took Escitalopram oxalate tablet 10 mg，once every night，increasing to 20 mg according to disease condition；treatment group was additionally given Mirtazapine tablet 15 mg，once every night，increasing to 30 mg one week later.Both groups received treatment for consecutive 6 months.HAMD-17 and MADRS were observed in 2 groups before and after treatment，and the sleep quality of 2 groups were evaluated by PSQI before and after treatment；the sleep structure was measured by using polysomnography before and after treatment；clinical efficacies and the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in HAMD-17，MADRS and PSQI score，sleep structure between 2 groups（P＞0.05）；after treatment，above scores and indexes of 2 groups were all improved significantly，and the treatment group was significantly better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.Total response rate of treatment group was 97.47%，which was significantly higher than 78.95%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Citalopram combined with mirtazapine shows significant therapeutic efficacy for sleep disorder of depressive patients，and can significantly improve sleep structure，adjust sleep cycle and improve sleep quality with good safety.

Citalopram；Mirtazapine；Depression；Sleep disorder；Clinical efficacy；Safety

R453.9

A

1001-0408（2017）05-0670-04

2016-04-08

2016-09-05）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：睡眠障礙診療。電話：0877-2014240。E-mail：2621409483@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.26