不同劑量阿托伐他汀對慢性硬膜下血腫的療效及安全性評價

周 宇，陳 淳，鄧發(fā)斌，李元斌，郭 川（.成都市第六人民醫(yī)院神經(jīng)外科，成都 6005；.崇州市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，四川崇州 630）

不同劑量阿托伐他汀對慢性硬膜下血腫的療效及安全性評價

周 宇1＊，陳 淳1，鄧發(fā)斌1，李元斌2，郭 川1（1.成都市第六人民醫(yī)院神經(jīng)外科，成都 610051；2.崇州市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，四川崇州 611230）

目的：觀察不同劑量的阿托伐他汀對慢性硬膜下血腫（CSDH）患者的臨床療效和安全性。方法：選擇2013年6月－2015年5月我院CSDH患者128例，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組（n＝62）和對照組（n＝66）。所有患者均給予常規(guī)的腦細胞營養(yǎng)治療；對照組患者給予阿托伐他汀鈣片20 mg，po，qd；觀察組患者給予阿托伐他汀鈣片40 mg，po，qd。兩組患者均連續(xù)治療6個月。觀察兩組患者的臨床療效、神經(jīng)功能缺損評分標準（CSS）及日常生活能力量表（ADL）評分、血腫量和血清炎癥因子[超敏C反應蛋白（hs-CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、白細胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）]水平，記錄治療過程中的不良反應及治療后6個月內(nèi)的復發(fā)率。結(jié)果：觀察組患者脫落2例，對照組患者脫落6例，最終納入統(tǒng)計的合格病例為120例，兩組各60例。觀察組患者總有效率（88.3%）明顯優(yōu)于對照組（73.3%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后1、3、6個月，兩組患者CSS評分、血腫量和血清hs-CRP、MMP-9、IL-6、TNF-α水平明顯降低，ADL評分明顯升高，且觀察組患者上述指標改善程度明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者各項不良反應的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對照組患者的復發(fā)率（13.3%）明顯高于觀察組（3.3%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論：阿托伐他汀40 mg的日劑量對CSDH患者的臨床療效更好、復發(fā)率更低，且安全性良好。

阿托伐他??；慢性硬膜下血腫；炎癥因子；臨床療效；復發(fā)率；安全性

慢性硬膜下血腫（CSDH）是指出顱內(nèi)出血并聚集于硬腦膜下腔，在顱腦損傷3周以后出現(xiàn)的癥狀[1]。CSDH約占顱內(nèi)血腫的10%，是神經(jīng)外科的常見疾病，常發(fā)生于額頂顳半球凸面，血腫量可達100～300 mL[2]。CSDH臨床表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高、頭暈、頭痛，甚至出現(xiàn)智力遲鈍、癡呆等精神癥狀和癲癇、偏癱等局源性腦癥狀。CS-DH的及時治療對改善患者預后具有重要意義，其主要的治療方法是鉆孔引流術(shù)和小骨瓣開顱血腫清除術(shù)，但術(shù)后復發(fā)率高是其臨床治療的一項難題[3-4]。此外，CSDH高齡患者因無法耐受手術(shù)、麻醉風險較高，常采用保守治療[5]。他汀類藥物是腦梗死一、二級預防的主要藥物，具有直接調(diào)血脂、抗炎和抗氧化等作用，如何合理、有效地使用他汀類藥物治療CSDH尚無臨床指南進行指導。鑒于此，本研究觀察了不同劑量的阿托伐他汀對CSDH患者的臨床療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）符合《神經(jīng)外科學教程》[6]中CSDH診斷標準者；（2）計算機斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）示血腫厚度＜5 mm，無明顯占位效應，中線移位＜1 cm；（3）無腦疝風險。

排除標準：（1）近6個月內(nèi)存在大型手術(shù)、嚴重創(chuàng)傷或腦卒中史者；（2）存在精神障礙史者；（3）嚴重肝腎功能不全者；（4）合并心功能衰竭（Ⅳ級以上）或高血壓（②級以上）者；（5）合并顱內(nèi)高壓者；（6）對本研究藥物過敏者。

脫落標準：（1）研究過程中自行退出者；（2）失訪者。

1.2 研究對象

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準后，選擇2013年6月－2015年5月我院收治的CSDH患者128例作為研究對象。按照隨機數(shù)字表法分為觀察組（n＝62）和對照組（n＝66）。其中，觀察組男性38例，女性24例；平均年齡為（67.1±6.9）歲；平均血腫量為（31.7±8.4）mL；單側(cè)血腫50例，雙側(cè)血腫12例；受傷至出現(xiàn)臨床癥狀平均時間為（1.5±0.4）個月；平均病程為（1.9±0.6）個月。對照組男性43例，女性23例；平均年齡為（67.2±7.3）歲；平均血腫量為（31.4±8.1）mL；單側(cè)血腫54例，雙側(cè)血腫12例；受傷至出現(xiàn)臨床癥狀平均時間為（1.3±0.1）個月；平均病程為（1.8±0.6）個月。兩組患者的性別、年齡、血腫量、血腫發(fā)生部位、受傷至出現(xiàn)臨床癥狀時間和病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。患者或其家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

所有患者均給予常規(guī)的腦細胞營養(yǎng)治療。對照組患者給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051408，規(guī)格：20 mg）20 mg，po，qd；觀察組患者給予阿托伐他汀鈣片40 mg，po，qd。兩組患者均連續(xù)治療6個月[短期內(nèi)（1～3個月）痊愈者繼續(xù)給藥1個月后經(jīng)復查可停藥；臨床癥狀加重或影像學檢查示血腫量增大者則更改治療方案]。

1.4 療效評價標準及觀察指標

（1）觀察患者的臨床療效。療效評價標準[7]——痊愈：血腫量減少≥99%；顯效：血腫量減少50%～98%；有效：血腫量減少30%～49%；無效：血腫量減少≤29%?？傆行В饺?顯效+有效。（2）記錄兩組患者治療前及治療后1、3、6個月的神經(jīng)功能缺損評分標準（CSS）[8]及日常生活能力量表（ADL）[9]評分。其中，CSS評分包括意識、水平凝視、面癱、言語、上肢肌力、手肌力、下肢肌力和步行能力8個項目，總分45分，得分越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴重；ADL評分包括14個項目，總分100分，95～75分表示輕度功能障礙，70～50分表示中度功能障礙，45～25分表示嚴重功能障礙，20～0分表示極嚴重功能障礙。（3）觀察兩組患者治療前和治療后10 d及1、3、6個月的血腫量。（4）測定兩組患者治療前及治療后1、3、6個月的血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、白細胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。采集患者肘靜脈血3 mL于離心管中，以1 200×g離心10 min，分離出血清置于－80Ⅳ貯存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測hs-CRP、MMP-9、IL-6和TNF-α，相關(guān)試劑盒購自上海嵐派生物科技有限公司，檢測儀器為美國貝克曼庫爾特AU680自動生化分析儀，操作嚴格按照其說明書。（5）記錄兩組患者治療過程中不良反應發(fā)生情況，及治療后6個月內(nèi)的復發(fā)率（CT檢查示血腫量增加或臨床癥狀加重）。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；不同時間點采用重復測量方差分析，兩兩間比較采用SNK-q檢驗。計數(shù)資料以例（百分比）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況

觀察組患者脫落2例，對照組患者脫落6例，總體脫落率為6.25%。最終納入統(tǒng)計的合格病例為120例，兩組各60例。

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率（88.3%）明顯優(yōu)于對照組（73.3%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者臨床療效比較見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.3 兩組患者治療前后CSS、ADL評分比較

治療前，兩組患者CSS、ADL評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后1、3、6個月，兩組患者CSS評分明顯降低，ADL評分明顯升高，且觀察組患者評分改善程度明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后CSS、ADL評分比較見表2。

表2 兩組患者治療前后CSS、ADL評分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of CSS andADLscores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

表2 兩組患者治療前后CSS、ADL評分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of CSS andADLscores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組n 60 60 CSS評分治療前29.1±5.4 29.4±5.1治療后1個月24.9±4.8＊22.6±4.3＊#治療后3個月18.9±2.4＊15.3±1.8＊#治療后6個月19.1±2.7＊15.7±2.1＊#ADL評分治療前70.1±5.3 69.8±5.7治療后1個月85.6±9.6＊90.8±8.9＊#治療后3個月90.6±8.9＊93.7±9.1＊#治療后6個月91.3±9.1＊94.6±9.8＊#

2.4 兩組患者治療前后血腫量比較

治療前及治療后10 d，兩組患者血腫量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后1、3、6個月，兩組患者血腫量逐漸減少，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且觀察組患者血腫量明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后血腫量比較見表3。

表3 兩組患者治療前后血腫量比較（±s，mL）Tab 3 Comparison of hematoma volume between 2 groups before and after treatment（±s，mL）

表3 兩組患者治療前后血腫量比較（±s，mL）Tab 3 Comparison of hematoma volume between 2 groups before and after treatment（±s，mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組n 60 60血腫量治療前32.27±2.23 31.98±2.07治療后10 d 32.09±1.97 32.09±1.97治療后1個月24.36±2.06＊17.25±2.37＊#治療后3個月14.21±1.97＊10.41±2.56＊#治療后6個月12.36±2.21＊7.27±2.29＊#

2.5 兩組患者治療前后血清hs-CRP、MMP-9水平比較

治療前，兩組患者血清hs-CRP、MMP-9水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后1、3、6個月，兩組患者血清hs-CRP、MMP-9水平明顯降低，且觀察組水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后血清hs-CRP、MMP-9水平比較見表4。

表4 兩組患者治療前后血清hs-CRP、MMP-9水平比較（±s）Tab 4 Comparison of serum levels of hs-CRPand MMP-9 between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后血清hs-CRP、MMP-9水平比較（±s）Tab 4 Comparison of serum levels of hs-CRPand MMP-9 between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組n 60 60 hs-CRP，mg/L治療前6.41±0.37 6.38±0.41治療后1個月5.98±0.31＊5.52±0.27＊#治療后3個月4.84±0.23＊3.89±0.18＊#治療后6個月4.79±0.21＊3.91±0.21＊#MMP-9，μg/L治療前671.5±21.6 667.9±20.8治療后1個月609.4±18.4＊563.7±17.1＊#治療后3個月418.3±12.6＊347.9±10.5＊#治療后6個月409.8±11.9＊339.5±9.8＊#

2.6 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α水平比較

治療前，兩組患者血清IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后1、3、6個月，兩組患者血清IL-6、TNF-α水平明顯降低，且觀察組水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α水平比較見表5。

表5 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α水平比較（±s）Tab 5 Comparison of serum levels of IL-6 and TNF-α between 2 groups before and after treatment（±s）

表5 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α水平比較（±s）Tab 5 Comparison of serum levels of IL-6 and TNF-α between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組觀察組n 60 60 IL-6，mg/L治療前26.3±10.3 26.5±9.6治療后1個月23.8±9.1＊21.3±8.5＊#治療后3個月21.6±6.7＊18.8±5.8＊#治療后6個月18.91±0.21＊14.79±0.21＊#TNF-α，μg/L治療前44.0±10.4 44.0±10.4治療后1個月42.8±9.1＊38.5±8.3＊#治療后3個月39.4±6.4＊35.3±5.9＊#治療后6個月34.8±6.9＊27.5±2.8＊#

2.7 兩組患者不良反應發(fā)生率及復發(fā)率比較

兩組患者主要的不良反應為惡心嘔吐、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、血脂異常和皮疹等，兩組患者各項不良反應的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對照組患者的復發(fā)率（13.3%）明顯高于觀察組（3.3%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發(fā)生率和復發(fā)率比較見表6。

表6 兩組患者不良反應發(fā)生率和復發(fā)率比較[例（%%）]Tab 6 Comparison of the incidence of ADR and recrudescence rate between 2 groups[case（%%）]

3 討論

CSDH患者多為頭部外傷導致橋靜脈或靜脈竇、蛛網(wǎng)膜粒受到破壞而引起硬膜下隙出血，當持續(xù)出血3周以上，血腫周圍會被包膜包裹而形成積血[10]。Kageyama H等[11]的研究顯示，硬膜下少量出血一般無明顯癥狀，當血腫量增加至一定程度后，致顱內(nèi)占位性病變，表現(xiàn)出神經(jīng)功能異常。手術(shù)為CSDH的主要治療方法，合并顱內(nèi)高壓的患者，應及時進行手術(shù)，但并非所有CSDH患者均適合手術(shù)治療。張曙光等[12]的研究顯示，免疫功能低下、全身器官功能衰竭或合并多種基礎(chǔ)疾病的CS-DH患者，術(shù)后常出現(xiàn)肺水腫、肺部感染等嚴重并發(fā)癥。CSDH術(shù)后復發(fā)率較高，Almenawer SA等[13]的研究顯示，CSDH術(shù)后復發(fā)率高達4.3%～31.0%，且復發(fā)后二次手術(shù)風險高。本研究顯示，給予阿托伐他汀40 mg治療后的CSDH患者復發(fā)率較20 mg劑量組更低。

研究發(fā)現(xiàn)，局部炎癥反應、血管損傷均會導致CSDH的發(fā)生[14-15]。顱腦外傷誘導的局部炎癥反應會抑制滲漏血液的重吸收，導致局部血腫擴大。Goto T等[16]的研究顯示，CSDH形成的出血性炎癥雖然能夠刺激部分小血管生成，但新生小血管結(jié)構(gòu)并不完整，血管內(nèi)皮細胞間隙大，胞飲較多，基底膜未完全形成，導致血漿更容易滲出。阿托伐他汀屬于羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，能夠抑制膽固醇合成，在預防動脈粥樣硬化、降低心血管事件風險方面具有顯著優(yōu)勢。姜瓊等[17]的研究顯示，阿托伐他汀具有顯著降低炎癥因子的作用，連續(xù)使用3個月后，患者血清C反應蛋白（CRP）、TNF-α、IL-6等炎癥因子水平顯著降低。動物實驗顯示，阿托伐他汀能夠降低CSDH模型大鼠血清TNF-α、IL-6水平，促進新生血管成熟和血腫被吸收[18]。雖然肖爵賢等[19]的研究顯示，CSDH患者每晚服用阿托伐他汀20 mg的總有效率達90%以上，但這類研究均為臨床觀察，對阿托伐他汀的療程無統(tǒng)一標準，且高劑量的阿托伐他汀可能增加腦出血的風險[20]，故阿托伐他汀使用劑量的臨床研究有著重要的臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率顯著高于對照組；進一步分析患者CSS、ADL評分，觀察組患者CSS評分降低速度和ADL評分上升速度均更快，且觀察組患者血腫量減少速度更快，均顯示出劑量為40 mg時的優(yōu)勢。Wang D等[21]的研究顯示，阿托伐他汀對內(nèi)皮祖細胞分化具有促進作用，可使原本結(jié)構(gòu)、功能不成熟的新生血管分化成熟，從而有效避免血液滲漏，且成熟的新生血管對血腫亦有吸收作用。王知非等[22]對CSDH的發(fā)病機制進行的研究顯示，局部炎癥反應激活MMP-9的表達，導致血管纖維膠原降解、血管壁變薄，誘導血液滲漏而誘發(fā)或加重血腫。本研究結(jié)果也顯示，給予CSDH患者阿托伐他汀40 mg后其血清炎癥因子較20 mg劑量組降低更明顯，可見該給藥劑量能夠有效抑制機體的炎癥反應，抑制血液滲出，達到CSDH的治療目的。此外，阿托伐他汀40 mg的使用劑量所產(chǎn)生的不良反應與20 mg劑量比較未見有統(tǒng)計學意義的差異，可見其安全性良好。

綜上所述，阿托伐他汀40 mg相比20 mg的日劑量對CSDH患者的臨床療效更好、復發(fā)率更低，且安全性良好。本研究的不足之處在于樣本數(shù)量較少、觀察時間較短、劑量分組較少，結(jié)論尚需今后大量的臨床研究進一步證實。

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Efficacy and Safety Evaluation of Different Doses of Atorvastatin in the Treatment of Chronic Subdural Hematoma

ZHOU Yu1，CHEN Chun1，DENG Fabin1，LI Yuanbin2，GUO Chuan1（1.Dept.of Neurosurgery，Chengdu Sixth People’s Hospital，Chengdu 610051，China；2.Dept.of Neurosurgery，Chongzhou People’s Hospital，Sichuan Chongzhou 611230，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of different doses of atorvastatin in the treatment of chronic subdural hematoma（CSDH）.METHODS：One hundred and tweaty-eight CSDH patients selected from our hospital during Jun. 2013-May 2015 were divided into observation group（n＝62）and control group（n＝66）in accordance with random number table. Both groups were given conventional treatment of brain cell nutrition.Control group received Atorvastatin tablet 20 mg，po，qd；observation group received Atorvastatin tablet 40 mg，po，qd.Both groups were treated for 6 months.Clinical efficacy，CSS and ADL score，hematoma volume，the levels of serum inflammatory factors（hs-CRP，MMP-9，IL-6，TNF-α）were observed in 2 groups.ADR was recorded during treatment and recurrence rate was also recorded.RESULTS：Two patients withdrew from observation group and 6 from control group.Finally，120 patients met the criteria were included，with 60 cases in each group.Total response rate of observation group（88.3%）was significantly better than that of control group（73.3%），with statistical significance（P＜0.05）.After 1，3，6 months of treatment，CSS score，hematoma volume，the serum levels of hs-CRP，MMP-9，IL-6 and TNF-α in 2 groups were significantly decreased，while ADL score was increased significantly；the improvement of above indexes in observation group was significantly better than in control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.The recurrence rate of control group（13.3%）was significantly higher than that of observation group（3.3%），with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Daily dose of shows atorvastatin 40 mg better therapeutic efficacy and lower recurrence rate in the treatment of CSDH with good safety.

Atorvastatin；Chronic subdural hematoma；Inflammatory factor；Clinical efficacy；Recurrence rate；Safety

R741.05

A

1001-0408（2017）05-0663-05

2016-05-04

2016-12-26）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：腦出血。電話：028-84332033。E-mail：sczhyu72@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.24