我院常用喹諾酮類藥物的心臟不良反應分析Δ

劉 芳，馬香芹，楊麗娜，曹亞卓，張冠磊（.河南醫(yī)學高等?？茖W校基礎醫(yī)學部，鄭州 459；.鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院病理科，鄭州 450007；3.河南科技大學第二附屬醫(yī)院呼吸內科，河南洛陽 47000）

我院常用喹諾酮類藥物的心臟不良反應分析Δ

劉 芳1＊，馬香芹1，楊麗娜1，曹亞卓2，張冠磊3#（1.河南醫(yī)學高等?？茖W?；A醫(yī)學部，鄭州 451191；2.鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院病理科，鄭州 450007；3.河南科技大學第二附屬醫(yī)院呼吸內科，河南洛陽 471000）

目的：了解常用喹諾酮類藥物心臟不良反應（ADR）的特點及原因，為臨床治療提供參考。方法：選取鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院2012年3月－2016年3月接受常用喹諾酮類藥物治療的患者3 288例，采用回顧性分析方法對其中發(fā)生心臟ADR的患者的年齡、性別、臨床科室、主要臨床表現(xiàn)、給藥途徑和基礎疾病及合并用藥情況進行統(tǒng)計，并分析發(fā)生心臟ADR的原因。結果：3 288例患者中，發(fā)生心臟ADR的患者有34例（1.03%），其中50歲以上患者占76.47%；發(fā)生心臟ADR患者主要分布在呼吸科、消化內科和泌尿科，共占76.47%，其中消化內科患者最多（29.41%）。心臟ADR的主要臨床表現(xiàn)為QTc間期延長尖端扭轉型室性心動過速（TdP）及TdP，合計比例為58.82%。其中QTc間期延長TdP的ADR患者比例最高，除了與TdP的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）外，與其他臨床表現(xiàn)的差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。常用的喹諾酮類藥物中，左氧氟沙星（32.35%）和環(huán)丙沙星（41.18%）引發(fā)心臟ADR的比例較高，與諾氟沙星、莫西沙星及其他喹諾酮類藥物比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；并且靜脈滴注引發(fā)心臟ADR的比例（91.18%）遠高于口服給藥（8.82%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。發(fā)生心臟ADR的患者中，存在基礎疾?。?4.12%）和合并用藥（91.18%）的患者較高，與無基礎疾病和無合并用藥的患者比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；合并用藥中，服用胺碘酮（29.41%）和沙丁胺醇（20.59%）的患者較多，與其他合并用藥種類比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論：我院常用喹諾酮類藥物的心臟ADR多發(fā)生于消化內科、呼吸科和泌尿科，常見QTc間期延長TdP和TdP等臨床癥狀。老年患者、有基礎疾病、合并用藥及采用靜脈滴注的給藥方式，可能升高心臟ADR的發(fā)生率。因此臨床醫(yī)師應選擇合適的喹諾酮類藥物，并且制訂合理的個體化用藥方案。

喹諾酮；心臟；不良反應

喹諾酮類藥物在臨床抗菌治療中發(fā)揮著重要的作用，其具有抗菌譜廣、吸收迅速、半衰期長、價格低廉等優(yōu)點[1]，作為一線抗感染藥物，被廣泛用于呼吸、消化、泌尿等各系統(tǒng)的抗感染治療。早期的喹諾酮類藥物主要作用于革蘭氏陰性菌，如大腸桿菌、痢疾桿菌等，而對革蘭氏陽性菌的作用則較弱[2]。隨著對喹諾酮類藥物的不斷研究，部分藥物不僅克服了在耐藥性及多重耐藥性方面的缺點，更將抗菌譜進一步擴大，對一些革蘭氏陽性菌如葡萄球菌等也有抗菌作用，并且降低了細胞毒性。但是，隨著喹諾酮類藥物在臨床的應用逐漸增加，所引起的藥品不良反應（ADR）也日趨增多。在各類型的ADR中，心臟ADR對患者的危害較大[3]，而相關報道研究卻較少。因此，本研究通過回顧性方法對鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2012年3月－2016年3月使用喹諾酮類藥物治療后出現(xiàn)心臟ADR的患者進行統(tǒng)計分析，以期明確該類藥物心臟ADR的特點及原因，為今后臨床合理、有效地用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取我院2012年3月－2016年3月接受常用喹諾酮類藥物治療的患者3 288例，其中男性1 612例、女性1 676例；年齡18～82歲，各年齡段病例數(shù)分布較平均。從中篩選出喹諾酮類藥物引發(fā)心臟ADR的患者作為研究對象。所有入選患者年齡均年滿18歲，無其他藥物過敏史，喹諾酮類藥物治療適應證參照《喹諾酮類抗菌藥在感染病治療中的適應證及其合理應用——專家共識》[4]。

1.2 分析方法

采用回顧性分析方法，利用醫(yī)院數(shù)據(jù)庫收集符合納入標準的患者資料，統(tǒng)計并分析我院常用喹諾酮類藥物引發(fā)心臟ADR患者的性別、年齡、用藥科室分布情況；記錄患者心臟ADR的主要臨床表現(xiàn)、給藥途徑及患者的基礎疾病以及合并用藥情況，并對產生ADR的原因進行分析。

1.3 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)均經SPSS 22.0進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 心臟ADR患者的性別及年齡分布

選取的3 288例患者中，常用喹諾酮類藥物引發(fā)心臟ADR的患者有34例，占1.03%。其中女性19例，占55.88%，較男性患者（15例，44.12%）比例略高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；50歲以上的患者發(fā)生心臟ADR例數(shù)最多，占76.47%，主要集中在50～59歲、60～69歲及70～79歲3個年齡段。發(fā)生心臟ADR患者的性別及年齡分布見表1。

表1 發(fā)生心臟ADR患者的性別及年齡分布[例（%%）]Tab 1 Distribution of gender and age of patients with cardiacADR[case（%%）]

2.2 心臟ADR患者的用藥科室分布

常用喹諾酮類藥物引發(fā)心臟ADR的患者主要分布在呼吸科、消化內科和泌尿科，共占76.47%。其中消化內科患者最多（占29.41%），除了與呼吸科、泌尿科的差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.283，P＝0.595；χ2＝1.961，P＝0.161）外，與其他科室的差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。心臟ADR患者的用藥科室分布見圖1。

圖1 心臟ADR患者的用藥科室分布Fig 1 Distribution of departments of drug use for cardiacADR patients

2.3 心臟ADR主要臨床表現(xiàn)

心臟ADR的主要臨床表現(xiàn)為QTc間期延長尖端扭轉型室性心動過速（TdP）及TdP，合計比例達到58.82%。其中QTc間期延長TdP的ADR患者例數(shù)最多，除了與TdP心臟ADR患者的差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝1.133，P＝0.287），與其他ADR比較差異均有統(tǒng)計學意義[χ2值分別為5.231（心律不齊）、8.991（QTc間期延長多形性心室心動過速）、6.928（心動過速）、6.928（心動過緩）、8.991（其他反應），P均小于0.05]。心臟ADR臨床表現(xiàn)分布見圖2。

圖2 心臟ADR臨床表現(xiàn)分布Fig 2 Distribution of clinical manifestations of cardiacADR

2.4 引發(fā)心臟ADR的藥物種類和給藥途徑

在常用喹諾酮類藥物中，左氧氟沙星和環(huán)丙沙星引發(fā)心臟ADR的比例較大，分別為32.35%和41.18%，與諾氟沙星、莫西沙星及其他藥物比較，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2值分別為左氧氟沙星：7.703、4.191、5.756；環(huán)丙沙星：11.769、7.556、9.490，P均小于0.01）。大部分心臟ADR發(fā)生于靜脈滴注給藥，占91.18%，與口服給藥（8.82%）相比，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝46.117，P＜0.01）。引發(fā)心臟ADR的藥物種類和給藥途徑見表2。

表2引發(fā)心臟ADR的藥物種類和給藥途徑[例（%%）] Tab 2 Types of cardiac ADR-inducing drugs and ro

ute of administration[case（%%）]

給藥途徑靜脈滴注口服合計諾氟沙星0（0）2（5．88）2（5．88）左氧氟沙星11（32．35）0（0）11（32．35）環(huán)丙沙星14（41．18）0（0）14（41．18）莫西沙星3（14．71）1（2．94）4（17．65）其他喹諾酮類3（8．82）0（0）3（8．82）合計31（91．18）3（8．82）34（100）

2.5 心臟ADR患者的基礎疾病及合并用藥情況

喹諾酮類藥物的使用中，出現(xiàn)有關心臟ADR的患者大部分存在基礎疾病，與無基礎疾病的患者相比，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝52.941，P＜0.01），其中高血壓患者比例達到32.35%。多數(shù)患者存在基礎疾病并且同時服用其他藥物，服用胺碘酮及沙丁胺醇的患者較多，比例分別為29.41%、20.59%，與其他合并用藥種類比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。心臟ADR患者的基礎疾病及合并用藥情況見表3。

3 討論

喹諾酮類是一類人工合成的含4-喹諾酮基本結構的抗菌藥物，通過抑制細菌DNA旋轉酶，DNA旋轉酶對細胞的復制、轉錄及修復有十分重要的作用，因此抑制DNA旋轉酶可造成細菌DNA的不可逆損害，達到抗菌效果[5]。自1979年諾氟沙星問世以來，經過不斷的發(fā)展，合成了一系列新的含氟喹諾酮類藥物，通稱為氟喹諾酮類。目前，喹諾酮類藥物已發(fā)展到第四代，臨床中應用較多的為第三代，廣泛用于治療消化、泌尿生殖、呼吸等系統(tǒng)的革蘭氏陰性細菌感染性疾病[6]。喹諾酮類藥物普遍具有較好的耐受性，但同時也存在一些明顯的ADR，常見的有胃腸道反應、中樞反應，并且對心血管系統(tǒng)有不良影響，其中心臟ADR較為嚴重，可能威脅到患者生命[7]。我院常用的諾氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星為第三代喹諾酮類抗菌藥物；莫西沙星為第四代藥物，第四代藥物的ADR更小，但價格相對昂貴。

表3 心臟ADR患者的基礎疾病及合并用藥情況[例（%%）]Tab 3 Underlying disease and drug combination of patients with cardiacADR[case（%%）]

我院2012年3月－2016年3月使用喹諾酮類藥物的3 288例患者中，有34例發(fā)生心臟ADR（占1.03%），女性較男性比例略高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。其中50～59歲、60～69歲及70～79歲3個年齡段患者所占比例較高，老年人較年輕人更易發(fā)生心臟ADR，可能與老年人各項生理機能減退有關系。從科室分布結果可以看出，使用喹諾酮類藥物發(fā)生心臟ADR的患者主要在分布呼吸科、消化內科和泌尿科，共占76.47%。近年來，臨床上濫用抗菌藥物的報道屢見不鮮，作為應用最廣泛的藥物種類之一，抗菌藥物在患者治療中占有較大的比例。有調查顯示，部分基層醫(yī)院抗菌藥物的門診使用率超過40%，住院患者的使用率甚至可達80%[8]?？咕幬锏牟缓侠硎褂迷黾恿怂幤凡涣际录陌l(fā)生率，也使得細菌耐藥性不斷增加。因此，控制喹諾酮類藥物的ADR就需要嚴格掌握用藥適應證，盡可能根據(jù)藥敏試驗以及細菌培養(yǎng)的結果選藥，嚴格執(zhí)行《抗菌藥物臨床應用管理辦法》[9]中對于藥物的用藥目的、適應證等指標的規(guī)定。

本研究表明，在患者出現(xiàn)的心臟ADR中，主要臨床表現(xiàn)為QTc間期延長TdP及TdP，其中QTc間期延長TdP的患者例數(shù)最多。在心肌細胞膜上有多種離子通道，對于心肌電活動及機械收縮具有重要的作用，其中電流Ikr（有人類HERG相關基因表達）是重要的外向電流。喹諾酮類藥物的心臟毒性的分子機制可能是通過對延遲整流鉀電流Ikr的抑制作用，從而明顯延緩心肌復極，延長動作電位時間，導致QT間期的延長，同時可誘發(fā)早期后除極及其觸發(fā)活動，從而導致TdP[10]。

在我院常用的喹諾酮類藥物中，左氧氟沙星及環(huán)丙沙星引發(fā)心臟ADR的比例較大，高于諾氟沙星、莫西沙星及其他喹諾酮類藥物。莫西沙星為第四代喹諾酮類抗菌藥物，本研究觀察到其心臟ADR的比例為17.65%，相較第三代的左氧氟沙星及環(huán)丙沙星ADR更小，所以在臨床治療中可推廣使用第四代藥物，但是其價格較為昂貴，在一定程度上限制了其使用。喹諾酮類藥物的給藥方式主要有靜脈滴注和口服兩種，在本研究中發(fā)現(xiàn)，常用的喹諾酮類藥物靜脈滴注引發(fā)心臟ADR的比例達到91.18%，遠高于口服給藥方式的8.82%，二者差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。因此在臨床治療中，減少靜脈用藥可以降低心臟ADR的發(fā)生率，對于感染癥狀較為輕微的患者，可根據(jù)具體情況指導口服用藥。

對我院常用喹諾酮類藥物心臟ADR的分析中，有大部分患者存在基礎疾病，并且同時服用了其他藥物。與無基礎疾病的患者相比，存在基礎疾病患者比例更高，其中高血壓患者比例達32.35%。患者本身存在心血管方面疾病，更增加了發(fā)生心臟ADR的風險。合并用藥對于ADR的發(fā)生也有一定的影響，本研究中服用胺碘酮及沙丁胺醇的患者較多，所以這就需要醫(yī)師了解QT間期延長及心臟ADR的相關知識，在治療前詳細詢問患者的基礎病史，存在風險時，應在患者使用喹諾酮類藥物之前或者用藥期間進行心電圖的檢查，隨時掌握患者情況，同時要告知患者可能出現(xiàn)的癥狀及體征，以便醫(yī)師可以在第一時間了解情況并及時采取相應措施。

為了保證喹諾酮類藥物的臨床合理應用，盡可能減少其ADR，醫(yī)院需要建立完善的藥物評價體系，包括用藥目的、適應證、給藥途徑、聯(lián)合用藥、配伍禁忌以及相互作用、藥物檢測、臨床療效、ADR監(jiān)測等指標，在應用過程中需要逐項進行評價，以提高醫(yī)護人員及患者對喹諾酮類藥物合理使用的重視，為安全用藥奠定基礎。

上述分析表明，我院常用喹諾酮類藥物的心臟ADR多發(fā)生于消化內科、呼吸科及泌尿科，常見的有QTc間期延長TdP及TdP等臨床癥狀。老年患者、有基礎疾病、同時服用其他藥物的患者以及靜脈滴注的給藥方式，可能大大增加其心臟ADR的發(fā)生率。因此臨床醫(yī)師應選擇合適的喹諾酮類藥物，并且制訂合理的個體化用藥方案。

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[4]“專家共識”編寫組.喹諾酮類抗菌藥在感染病治療中的適應證及其合理應用：專家共識[J].中國感染與化療雜志，2009，9（2）：81-88.

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[9] 衛(wèi)生部.抗菌藥物臨床應用管理辦法[S].2012-04-24.

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Analysis of Cardiac ADR Induced by Quinolones in Our Hospital

LIU Fang1，MA Xiangqin1，YANG Lina1，CAO Yazhuo2，ZHANG Guanlei3（1.Dept.of Basic Medicine，Henan Medical College，Zhengzhou 451191，China；2.Dept.of Pathology，Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Zhengzhou 450007，China；3.Dept.of Respiratory Medicine，the Second Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology，Henan Luoyang 471000，China）

OBJECTIVE：To investigate the characteristics and causes of cardiac ADR induced by quinolones，and to provide reference for clinical treatment.METHODS：Three thousaud two hundred and eighty-eight 8 patients receiving common quinolones were selected from clinical departments in Zhengzhou Central Hospital of Zhengzhou University during Mar.2012-Mar.2016.Retrospective analysis was conducted in terms of patients’age and gender，clinical departments，main clinical manifestations，route of administration，underlying disease，drug combination.The reasons for cardiac ADR were analyzed.RESULTS：Among 3 288 patients，there were 34 patients（1.03%）with cardiac ADR.Among them，the incidence of cardiac ADR in patients over 50 years old was as high as 76.47%；patients with cardiac ADR were mainly in the respiration department，gastroenterology department and urology department，accounting for 76.47%；most of patients were from gastroenterology department（29.41%）.In cardiac ADR，the main clinical manifestations were QTc interval prolongation torsades de poiutes（TdP）and TdP，accounting for 58.82%. Among them，patients with QTc interval prolongation TdP occupied the highest proportion，there was no statistical significance compared to TdP（P＞0.05）；there was statistical significance in the difference with other clinical manifestations（P＜0.05）. Among commonly used quinolones，levofloxacin（32.35%）and ciprofloxacin（41.18%）caused large proportion of cardiac ADR，there was statistical significance compared to norfloxacin，moxifloxacin and other quinolones（P＜0.05）.The proportion of cardiac ADR induced by intravenous dripping（91.18%）was much higher than oral administration（8.82%），with statistical significance（P＜0.05）.Among patients with cardiac ADR，the patients with underlying disease（94.12%）and drug combination（91.18%）occupied the higher proportion，there was statistical significance compared to the patients without underlying disease and drug combination（P＜0.01）.Among drug combination，the patients receiving amiodarone（29.41%）and salbutamol（20.59%）occupied the large proportion，there was statistical significance compared to other types of drug combination（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Cardiac ADR induced by quinolones in our hospital mostly occurs in respiration department，gastroenterology department and urology department，and mainly manifests as QTc interval prolongation TdP and TdP.The incidence of cardiac ADR may be greatly increased in elderly patients，patients with underlying diseases，and drug combination as well as intravenous infusion.Therefore，clinicians should select suitable quinolones，and make reasonable individualized dosage regimen.

Quinolone；Cardiac；ADR

R978.1；R969.3

A

1001-0408（2017）05-0625-05

2016-10-14

2016-12-21）

（編輯：晏 妮）

河南省基礎與前沿技術研究計劃項目（No.142300410469）

＊副教授，碩士。研究方向：心臟生理。電話：0371-62576887。E-mail：631006105@qq.com

#通信作者：副主任醫(yī)師。研究方向：呼吸重癥與慢性阻塞性肺疾病。電話：0379-63307214。E-mail：912747529@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.13