我院銅綠假單胞菌耐藥性與抗菌藥物使用強(qiáng)度相關(guān)性分析Δ

付瀅舟，楊立平，諶 赟，龔 倩，谷秀梅，朱 青，符一嵐，曹麗芝#（.湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 4003；.湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院檢驗科，長沙4003）

·臨床藥學(xué)與研究·

我院銅綠假單胞菌耐藥性與抗菌藥物使用強(qiáng)度相關(guān)性分析Δ

付瀅舟1＊，楊立平1，諶 赟1，龔 倩1，谷秀梅2，朱 青1，符一嵐1，曹麗芝1#（1.湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410013；2.湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院檢驗科，長沙410013）

目的：為臨床合理使用抗菌藥物治療銅綠假單胞菌（PA）感染提供參考。方法：回顧性分析我院2011－2015年P(guān)A的耐藥率，并統(tǒng)計10種臨床常用抗菌藥物的使用強(qiáng)度（AUD），采用Spearman相關(guān)性分析考察兩者的相關(guān)性。結(jié)果：我院2011－2014年共檢出PA 1 011株，其各年度檢出率均位列前5位；抗菌藥物AUD排序前3位的為左氧氟沙星、頭孢他啶和頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和美羅培南的AUD與PA耐藥率呈正相關(guān)（r分別為1.000、0.900、1.000和1.000，P＜0.05），頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的AUD與PA耐藥率呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.900，P＜0.05），亞胺培南西司他丁鈉、頭孢他啶、慶大霉素、氨曲南和阿米卡星的AUD與PA耐藥率無相關(guān)性（P＞0.05）。結(jié)論：抗菌藥物AUD與PA耐藥率之間存在一定的相關(guān)性，定期檢測PA耐藥率和抗菌藥物的使用情況對臨床治療具有重要意義。臨床應(yīng)綜合考慮細(xì)菌監(jiān)測數(shù)據(jù)、藥敏試驗結(jié)果、抗菌藥物使用量與耐藥率的相關(guān)性等因素，慎重選擇抗菌藥物，以減少耐藥PA的產(chǎn)生。

銅綠假單胞菌；耐藥性；抗菌藥物；使用強(qiáng)度；相關(guān)性

銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）為革蘭氏陰性桿菌，是臨床最常見的非發(fā)酵菌，可作為正常菌群附著于人體皮膚表面。PA可污染醫(yī)療器械，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌[1]。由于其具有比較特殊的細(xì)胞壁及細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，耐藥機(jī)制復(fù)雜，對眾多抗菌藥物均可產(chǎn)生耐藥，給抗感染治療和醫(yī)院感染防控帶來挑戰(zhàn)[2-3]。本研究回顧性分析了我院2011－2015年P(guān)A的耐藥情況，并考察了其與常用抗菌藥物使用量的相關(guān)性，以期為臨床合理用藥和院內(nèi)感染控制提供參考。

1 材料與方法

1.1 菌株來源

所有菌株均分離自我院2011年1月－2015年12月送檢的臨床標(biāo)本，包括痰液、血液、膿液、分泌物、尿液等。

1.2 細(xì)菌鑒定與藥敏試驗

參照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》（第3版）[4]，采用TDR-L002型半自動微生物鑒定儀（湖南長沙天地人生物科技有限公司）對菌株進(jìn)行培養(yǎng)、鑒定。使用藥敏紙片（英國OXOID公司）和水解酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（河南美凱生物科技有限公司）、采用紙片擴(kuò)散（K-B）法進(jìn)行藥敏試驗，質(zhì)控菌株為銅綠假單胞菌ATCC 27853（國家衛(wèi)生計生委臨床檢驗中心）。藥敏試驗結(jié)果判定參照美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CLSI）2011年的標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 抗菌藥物使用量統(tǒng)計

從醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）中提取我院2011年1月－2015年12月消耗的抗菌藥物品種及其使用量，按照世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）方法和原理，計算其使用強(qiáng)度（AUD）。各藥物的DDD值參照《中國藥典》（2015年版）和《新編藥物學(xué)》（第17版）中的成人常用日劑量，用藥頻度（DDDs）＝某抗菌藥物年消耗量（g）/該藥的DDD值，AUD＝DDDs×100/（同期出院患者人數(shù)×同期患者平均住院天數(shù)）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用WHO細(xì)菌耐藥監(jiān)測中心推薦的WHONET 5.6軟件分析耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)，采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。細(xì)菌耐藥率的比較采用χ2檢驗，抗菌藥物AUD與耐藥率的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病原菌檢出情況

2011－2015年，我院各年度分別檢出病原菌1 751、1 645、2 812、2 880、3 247株，共12 335株；以革蘭氏陰性桿菌為主（共7 438株，60.30%），其次為革蘭氏陽性球菌（共2 857株，23.16%）和真菌（共2 040株，16.54%）。5年內(nèi)，我院共檢出PA 1 011株，其在各年度的檢出率均位列前5位，詳見表1。

表1 我院2011－2015年常見病原菌種類及分布Tab 1 Types and distribution of common pathogens in our hospital from 2011 to 2015

2.2 PA的標(biāo)本來源

1 011株P(guān)A主要來源于痰液（589株，58.26%）、氣管吸出物（231株，22.85%）、血液（56株，5.54%）、尿液（42株，4.15%）、導(dǎo)管（31株，3.07%）、分泌液（27株，2.67%）、胸腔及腹腔積液（24株，2.37%）和膿液（11株，1.09%）等臨床標(biāo)本。

2.3 PA的科室分布

1 011株P(guān)A來源于腫瘤外科（509株，50.35%）、腫瘤內(nèi)科（264株，26.11%）和重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU，238株，23.54%）。

2.4 PA耐藥情況分析

PA對10種常用抗菌藥物的耐藥率普遍不高。2011－2015年，PA對左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和美羅培南的耐藥率逐年上升，對哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和慶大霉素的耐藥率逐年下降；對左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、美羅培南、頭孢他啶、氨曲南各年度的耐藥率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2（敏感率為對抗菌藥物敏感和中介的細(xì)菌占其總株數(shù)的比例）。

表2 我院2011－2015年P(guān)A對常用抗菌藥物的耐藥情況（%%）Tab 2 Drug resistance of PAto commonly used antibiotics in our hospital from 2011 to 2015（%%）

2.5 常用抗菌藥物的AUD

2011－2015年，我院抗菌藥物AUD排序前3位的抗菌藥物品種均為左氧氟沙星、頭孢他啶和頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉；哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的AUD逐年下降，環(huán)丙沙星和美羅培南的AUD逐年上升，詳見表3。

2.6 抗菌藥物AUD與PA耐藥率的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和美羅培南的AUD與PA耐藥率呈正相關(guān)（r分別為1.000、0.900、1.000、1.000，P＜0.05），頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的AUD與PA耐藥率呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.900，P＜0.05），亞胺培南西司他丁鈉、頭孢他啶、慶大霉素、氨曲南和阿米卡星的AUD與PA耐藥率無相關(guān)性（P＞0.05），詳見表3。

表3 我院2011－2015年常用抗菌藥物AUD及相關(guān)性分析Tab 3 AUD and correlation analysis of commonly used antibiotics in our hospital from 2011 to 2015

3 討論

PA感染是目前各級醫(yī)院最嚴(yán)重的問題之一，尤其是多重耐藥PA給臨床治療帶來了極大的困難和挑戰(zhàn)[6-8]。研究結(jié)果表明，患者年齡、基礎(chǔ)疾病、貧血、低蛋白血癥、靜脈置管和氣管插管等侵入性操作、廣譜抗菌藥物的濫用是PA感染的主要危險因素[9]。我院腫瘤患者因其自身免疫功能低下，再加之接受放化療、介入療法、清掃式手術(shù)或切除根治術(shù)等多種抗腫瘤治療手段，有可能進(jìn)一步損害其固有的免疫功能和生理防御屏障，因此成為PA易感人群[10]。

本研究統(tǒng)計了我院2011－2015年的病原菌檢出情況。結(jié)果顯示，檢出病原菌以革蘭氏陰性桿菌為主，占60.30%；共檢出PA 1 011株，且各年度PA檢出率均位列前5位。我院PA主要來源于痰液和氣管吸出物標(biāo)本，主要分布于腫瘤外科。

我院PA感染患者初始治療選擇最多的是含酶抑制劑（如頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉），其次是碳青霉烯類（如美羅培南、亞胺培南西司他丁鈉）；初始聯(lián)用的抗菌藥物主要為喹諾酮類（如左氧氟沙星和環(huán)丙沙星）和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類（如氨曲南）。因此，本研究以臨床常用的10種抗PA藥物（包括含酶抑制劑、碳青霉烯類、喹諾酮類、氨基糖苷類和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等）為研究對象，在分析PA耐藥率的基礎(chǔ)上，初步探討了抗菌藥物AUD與耐藥率的相關(guān)性。

3.1 含酶抑制劑

3.1.1 青霉素類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑2011－ 2015年，PA對哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的耐藥率逐年下降，且低于全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）2007－2012年的監(jiān)測結(jié)果[11]。我院哌拉西林鈉他唑巴坦鈉AUD逐年下降，與我院2011年開展抗菌藥物整治活動之后、部分醫(yī)師圍術(shù)期不再使用該藥有關(guān)。《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識》[1]指出，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗菌譜廣，對PA的抑制活性在青霉素類藥物中最強(qiáng)，常作為敏感菌的首選用藥之一。由于目前我院哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的使用量較小[AUD＜0.7 DDDs/（100人?d）]，且耐藥率＜15%，因此哌拉西林鈉他唑巴坦鈉仍可作為我院PA感染的經(jīng)驗用藥之一。但相關(guān)性分析結(jié)果顯示，該藥AUD與PA耐藥率呈正相關(guān)（r＝1.000，P＜0.05），提示臨床仍需合理規(guī)范使用，謹(jǐn)防耐藥菌株的產(chǎn)生。

3.1.2 頭孢菌素類及與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑2011－2014年，PA對頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的耐藥率逐年下降（由25.37%下降至12.89%），但在2015年又上升至20.85%，且該藥AUD與PA耐藥率呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.900，P＜0.05），可能與我院頭孢菌素類抗菌藥物品種繁多、抗菌藥物之間存在交叉耐藥，本研究樣本量較小、隨診時間較短等因素有關(guān)。頭孢他啶作為對PA作用最強(qiáng)的藥物之一，對革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的多種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定[12]。PA對頭孢他啶的耐藥率在2012年上升，后逐年下降，各年度耐藥率均＜30%。因此，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉和頭孢他啶可作為我院PA感染的經(jīng)驗用藥之一。

3.2 碳青霉烯類

由于碳青霉烯類藥物抗菌譜廣，且美羅培南又具有可通過血腦屏障等生理屏障的優(yōu)勢，故該類藥物在我院神經(jīng)外科、肝膽外科、婦瘤科應(yīng)用較為廣泛。本研究發(fā)現(xiàn)，2011－2015年，PA對美羅培南的耐藥率逐年上升（由0上升至16.28%），且AUD與其呈正相關(guān)（r＝1.000，P＜0.05）；PA對亞胺培南西司他丁鈉的耐藥率先下降后上升（已接近20%），提示嚴(yán)格控制該類藥物的臨床使用已迫在眉睫。碳青霉烯類藥物不應(yīng)作為PA感染經(jīng)驗性治療的常規(guī)一線藥物，一般應(yīng)在感染較重、頭孢菌素類或含酶抑制劑療效不佳時才選用[12]。

3.3 喹諾酮類

2011－2015年，PA對左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的耐藥率均逐年上升，且其AUD與耐藥率呈正相關(guān)（r分別為0.900和1.000，P＜0.05），與已有文獻(xiàn)的結(jié)果[13-14]基本一致。我院5年內(nèi)左氧氟沙星的AUD均位列前3位，由于該藥在肺、腹腔等組織中的藥物濃度較高，故其在胸外科、胸內(nèi)科、胸部放療科等肺癌相關(guān)科室和婦瘤科使用率較高。有研究表明，喹諾酮類抗菌藥物可誘導(dǎo)PA產(chǎn)生主動外排，使其外膜通透性降低，不僅可誘導(dǎo)PA對喹諾酮類藥物耐藥，還可導(dǎo)致PA對其他抗菌藥物（如β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類）耐藥[15]。因此對于喹諾酮類藥物的合理應(yīng)用管理仍需加強(qiáng)，可通過抗菌藥物專項點(diǎn)評、臨床會診等方式逐步減少以上科室對該類藥物的濫用。

3.4 氨基糖苷類

氨基糖苷類抗菌藥物腎毒性較大，且在肺組織中藥物濃度較低，不建議單獨(dú)用于肺部感染，常見于聯(lián)合用藥[1]。藥敏試驗結(jié)果顯示，PA對阿米卡星的耐藥率較低（＜5%），且低于2007－2012年CHINET的監(jiān)測結(jié)果[11]；PA對慶大霉素的耐藥率逐年下降（＜20%）。因此建議對腎功能無明顯減退的患者在單藥治療效果不佳時可考慮聯(lián)用氨基糖苷類，并密切監(jiān)測其腎功能[16]。

3.5 單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

2011年，PA對氨曲南的耐藥率高達(dá)51.70%，2012－2013年明顯降低，其原因可能是在2012年《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》[17]開始實施后，氨曲南調(diào)整為特殊使用級抗菌藥物，臨床用量急劇減少，我院主要將其應(yīng)用于對頭孢菌素類藥物過敏患者的圍術(shù)期用藥和明確的革蘭氏陰性菌感染者的聯(lián)合治療。2014－2015年，由于革蘭氏陰性菌檢出率的上升，氨曲南的使用量增多，故PA對氨曲南的耐藥率略有上升。氨曲南的重要特點(diǎn)是與其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的交叉耐藥少，對能水解碳青霉烯類抗菌藥物的金屬酶穩(wěn)定[18]。因此，氨曲南可用于對青霉素和頭孢菌素過敏者以及產(chǎn)金屬酶的革蘭氏陰性菌感染者，但一般不單獨(dú)使用該藥抗PA感染，應(yīng)聯(lián)合其他抗PA的有效藥物，以發(fā)揮協(xié)同作用[1]。

綜上所述，定期監(jiān)測醫(yī)院PA耐藥率和抗菌藥物AUD，對臨床治療具有重要意義。臨床應(yīng)綜合考慮細(xì)菌監(jiān)測數(shù)據(jù)、藥敏試驗結(jié)果、抗菌藥物使用量是否與PA耐藥性相關(guān)等因素，慎重選擇抗菌藥物，以減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生；此外，臨床藥師應(yīng)定期發(fā)布有關(guān)抗菌藥物使用的參考及警示信息，配合職能部門采取綜合干預(yù)措施，以規(guī)范抗菌藥物的臨床使用。本研究僅對我院PA耐藥性和抗菌藥物使用的整體情況進(jìn)行了統(tǒng)計、分析，在后續(xù)試驗中，仍需對各科室的具體情況進(jìn)行深入探討，以指導(dǎo)其合理使用抗菌藥物。

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Analysis of the Correlation between Drug Resistance of Pseudomonas aeruginosa and Antibiotics Use Density in Our Hospital

FU Yingzhou1，YANG Liping1，CHEN Yun1，GONG Qian1，GU Xiumei2，ZHU Qing1，F(xiàn)U Yilan1，CAO Lizhi1（1. Dept.of Pharmacy，Hunan Cancer Hospital/the Affiliated Cancer Hospital of Xiangya Medical College，Central South University，Changsha 410013，China；2.Dept.of Clinical Laboratory，Hunan Cancer Hospital/the Affiliated Cancer Hospital of Xiangya Medical College，Central South University，Changsha 410013，China）

OBJECTIVE：To provide reference for rational use of antibiotics to treat Pseudomonas aeruginosa（PA）infection in the clinic.METHODS：Resistant rate of PA in our hospital during 2011-2015 were analyzed retrospectively.Antibiotics use density（AUD）of 10 commonly used antibiotics were analyzed statistically，and the correlation of resistant rate with AUD was investigated by Spearman correlation analysis.RESULTS：One thousaud and eleven strains of PA were isolated in our hospital during 2011-2014，detection rate of PA always occupied the top 5 place.Top 3 antibiotics in the list of AUD were levofloxacin，ceftazidime，cefoperazone sodium and tazobactam sodium.AUD of piperacillin sodium and tazobactam sodium，levofloxacin，ciprofloxacin and meropenem were positively correlated with resistant rate of PA（r were 1.000，0.900，1.000，1.000，P＜0.05）.AUD of cefoperazone sodium and tazobactam sodium were negatively correlated with resistant rate of PA（r＝－0.900，P＜0.05）.AUD of imipenem and cilastatin sodium，ceftazidime，gentamicin，aztreonam and amikacin had no correlation with resistant rate of PA（P＞0.05）.CONCLUSIONS：There is correlation between AUD of antibiotics and resistant rate of PA.It is of important significance to detect resistant rate of PA and the use of antibiotics regularly.Antibiotics should be selected cautiously in accordance with bacterial monitoring data，results of drug sensitivity tests，the amount and resistant rate of antibiotics，etc，in order to reduce resistant PA.

Pseudomonas aeruginosa；Drug resistance；Antibiotics；Antibiotics use density；Correlation

R969.3

A

1001-0408（2017）05-0607-04

2016-03-22

2016-06-16）

（編輯：張元媛）

湖南省自然科學(xué)基金資助項目（No.14JJ4073）

＊藥師，碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0731-88651898。E-mail：305865058@qq.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院感染。電話：0731-88651898。E-mail：12961850@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.08