M細(xì)胞及其在病原入侵中的作用研究進(jìn)展

李任峰,王自良,趙 坤,王麗榮,張守平,王三虎

(河南科技學(xué)院動(dòng)物科技學(xué)院，河南新鄉(xiāng) 453003)

M細(xì)胞及其在病原入侵中的作用研究進(jìn)展

李任峰,王自良,趙 坤,王麗榮,張守平,王三虎*

(河南科技學(xué)院動(dòng)物科技學(xué)院，河南新鄉(xiāng) 453003)

M細(xì)胞又稱微皺褶細(xì)胞(microfold cell)或膜性細(xì)胞(membranous cell)，是組成黏膜免疫屏障的一類重要上皮細(xì)胞，在黏膜免疫和病原入侵方面發(fā)揮重要功能。論文就M細(xì)胞的形態(tài)、功能及其在病原入侵中的作用進(jìn)行綜述，以期拓展對(duì)M細(xì)胞的認(rèn)識(shí)以及引起獸醫(yī)領(lǐng)域?qū)細(xì)胞研究的關(guān)注。

微皺褶細(xì)胞；黏膜免疫；病原入侵

黏膜免疫系統(tǒng)是人和動(dòng)物抵抗病原微生物入侵的第一道免疫屏障，自20世紀(jì)60年代黏膜免疫的概念首次被提出以來，就一直受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。事實(shí)上，除極少數(shù)病原體通過節(jié)肢動(dòng)物或其他動(dòng)物的叮咬、注射、輸血等途徑入侵機(jī)體以外，絕大多數(shù)病原體都是通過黏膜入侵的[1]。如人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)、脊髓灰質(zhì)炎病毒、結(jié)核分支桿菌等，以及豬繁殖與呼吸綜合征病毒(Porcine reproductive and respiratory syndrome virus,PRRSV)、口蹄疫病毒(Foot-and-mouth disease virus,FMDV)、豬瘟病毒(Classical swine fever virus,CSFV)、豬流感病毒(Swine influenza,SIV)、豬流行性腹瀉病毒(Porcine epidemic diarrhea virus,PEDV)、禽流感病毒(Avian influenza virus,AIV)、新城疫病毒(Newcastle disease virus,NDV)、雞傳染性支氣管炎病毒等(Infectious bronchitis virus,IBV)。但令人奇怪的是，迄今已研制的大部分疫苗都是針對(duì)外周免疫系統(tǒng)，在疫苗設(shè)計(jì)及疫苗評(píng)價(jià)時(shí)，很少有人考慮將黏膜免疫作為重要指標(biāo)[2]。

豬的腸道黏膜免疫系統(tǒng)主要由黏膜淋巴集合體以及彌散黏膜淋巴組織組成的腸相關(guān)淋巴組織(gut associated lymphoid tissue,GALT)構(gòu)成[3]。黏膜淋巴集合體主要指分布于腸道的集合淋巴小結(jié)，即Peyer淋巴結(jié)(Peyer's patches,PPs結(jié))。M細(xì)胞又稱微皺褶細(xì)胞(microfold cell)或膜性細(xì)胞(membranous cell)，作為一種極化的上皮細(xì)胞，M細(xì)胞最早發(fā)現(xiàn)于人腸道PPs結(jié)上的濾泡相關(guān)上皮(follicle associated epithelium,FAE)[4]。除了FAE中的M細(xì)胞外，在小鼠的小腸絨毛上皮也發(fā)現(xiàn)M細(xì)胞的存在[5]。位于FAE的M細(xì)胞數(shù)量較少且相對(duì)穩(wěn)定，而絨毛上皮中的M細(xì)胞受抗原刺激后數(shù)量更容易增加。有利于機(jī)體對(duì)外界抗原的攝取和遞呈，從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答能力[6]。因此，對(duì)于絨毛M細(xì)胞的研究越來越受到重視。

1 M細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)及其體外培養(yǎng)模型

典型的M細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征是其基底部細(xì)胞膜向頂部?jī)?nèi)凹形成“口袋狀”腔室，內(nèi)含T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞等；M細(xì)胞的胞質(zhì)較少，其頂面(面對(duì)腸腔方向)缺乏刷狀緣和黏液層，并缺乏堿性磷酸酶活性，不具有吸收上皮和消化營養(yǎng)物質(zhì)的酶學(xué)機(jī)制，細(xì)胞內(nèi)缺乏水解酶。這些結(jié)構(gòu)特征不僅有利于腸腔內(nèi)物質(zhì)更易于接近M細(xì)胞的表面，而且有利于抗原物質(zhì)在M細(xì)胞內(nèi)快速轉(zhuǎn)運(yùn)而不致被降解[7]。M細(xì)胞的形態(tài)在不同種類動(dòng)物間存在差異, 甚至同一動(dòng)物不同部位也有差異。人類腸道M細(xì)胞表面缺乏微絨毛，鼠M細(xì)胞表面的微絨毛短而不規(guī)則，而兔M細(xì)胞表面的微絨毛較其鄰近腸上皮細(xì)胞上的微絨毛長(zhǎng)。另外，不同種類動(dòng)物體內(nèi)M細(xì)胞表面的糖蛋白不同，如鼠小腸PP結(jié)內(nèi)M細(xì)胞可以用巖藻糖凝集素(ulexeuropeus agglutinin1,UEA1)特異性檢出, 而人則不可；人M細(xì)胞表面糖基化不同，它表達(dá)唾液酸Lewis抗體, 但它不是M細(xì)胞的表面標(biāo)志, 它也可以在濾泡相關(guān)上皮細(xì)胞( follicle associated epithelial cell,FAE)和杯狀細(xì)胞上表達(dá)；兔M細(xì)胞的特異性結(jié)合凝集素也可由波形蛋白(Vementin)抗體特異性識(shí)別[8-9]；豬回腸內(nèi)M細(xì)胞在隱窩上皮內(nèi)大多數(shù)呈現(xiàn)柱狀, 并且從隱窩上皮到圓頂上皮內(nèi)，M細(xì)胞呈現(xiàn)出由柱狀細(xì)胞形態(tài)到“口袋狀”細(xì)胞形態(tài)的逐漸轉(zhuǎn)變，散在分布于豬的回腸腸絨毛處的M細(xì)胞全都是與吸收性腸上皮細(xì)胞形態(tài)相似的柱狀[10]。

構(gòu)建M細(xì)胞體外培養(yǎng)模型是研究M細(xì)胞功能的重要工具。由于在PPs結(jié)和小腸絨毛上皮中M細(xì)胞的數(shù)量相對(duì)較少，從體內(nèi)分離原代M細(xì)胞培養(yǎng)較為困難。采用人的結(jié)腸腺癌細(xì)胞(Caco-2)與來自PP結(jié)中的B淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)，能夠使Caco-2轉(zhuǎn)化成具有M細(xì)胞的形態(tài)和功能，該模型目前已用于多個(gè)病原體的體外入侵及納米藥物轉(zhuǎn)運(yùn)研究[11-13]。另外，NF-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)是刺激腸上皮細(xì)胞分化為M細(xì)胞的必需成分，可以通過小鼠體內(nèi)注射抗RANKL單克隆抗體或構(gòu)建RANKL基因敲除小鼠研究M細(xì)胞在病原入侵及抗原轉(zhuǎn)運(yùn)方面的功能[14-16]。Rouch J D等[17]將分離的人小腸隱窩進(jìn)行單層培養(yǎng)，并加入適當(dāng)濃度的重組RANKL進(jìn)行刺激，建立了具有典型M細(xì)胞形態(tài)和功能的細(xì)胞模型。最近，Chaikhumwang P等[18]通過腸上皮細(xì)胞與(C2BBe1)和Raji B cells共培養(yǎng)的方法建立了M細(xì)胞體外培養(yǎng)模型，并證實(shí)了表皮生長(zhǎng)因子(epithelial growth factor,EGF)在促進(jìn)細(xì)胞互作方面的功能。以上這些模型的建立為進(jìn)一步研究M細(xì)胞在病原體入侵和抗原轉(zhuǎn)運(yùn)方面的功能提供了重要工具。

2 M細(xì)胞在病原入侵中的作用

M細(xì)胞以受體介導(dǎo)或非受體胞吞方式攝取抗原，并特異性地將抗原轉(zhuǎn)運(yùn)至上皮下的抗原遞呈細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別、處理并激活淋巴細(xì)胞，繼而啟動(dòng)黏膜免疫應(yīng)答[19]。然而，M細(xì)胞獨(dú)特的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)也為許多病原體的入侵提供了門戶，成為許多病原體突破黏膜屏障的主要途徑[20]。多種病毒和革蘭陰性細(xì)菌能夠選擇性黏附M細(xì)胞，某些細(xì)菌如霍亂弧菌和大腸埃希菌經(jīng)M細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)后可產(chǎn)生免疫應(yīng)答而不導(dǎo)致黏膜疾病,其他一些細(xì)菌如傷寒桿菌、鼠傷寒沙門菌、單核細(xì)胞增生李斯特菌、福氏志賀菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌、假單核耶爾森菌和空腸彎曲菌等經(jīng)M細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)后可導(dǎo)致局部黏膜炎癥和全身感染[21-22]。

為了弄清呼腸病毒(Reovirus)與腸道M細(xì)胞之間的相互作用機(jī)制，Amerongen H M等[23]分別用天然呼腸病毒粒子、呼腸病毒亞病毒粒子及呼腸病毒核心(缺乏外膜蛋白)感染小鼠，結(jié)果表明，只有經(jīng)蛋白裂解酶處理過的呼腸病毒亞病毒粒子能吸附于M細(xì)胞的表面，因此，天然呼腸病毒粒子本身并不能感染腸道M細(xì)胞，只有在腸腔內(nèi)經(jīng)蛋白酶裂解為亞病毒粒子中間體后才具有吸附M細(xì)胞的能力，這為呼腸病毒的致病機(jī)制研究提供了新的參考。為了研究脊髓灰質(zhì)炎病毒(Poliovirus)的感染機(jī)制，Ouzilou L等[24]在建立M細(xì)胞模型(由人結(jié)腸癌細(xì)胞和腸道淋巴細(xì)胞共培養(yǎng))的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)研究了脊髓灰質(zhì)炎病毒在M細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)M細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)脊髓灰質(zhì)炎病毒過程具有溫度依賴性，而且在缺乏特異性受體(CD155)時(shí)，M細(xì)胞的吸附和轉(zhuǎn)運(yùn)效率較低，經(jīng)過轉(zhuǎn)運(yùn)的脊髓灰質(zhì)炎病毒通過內(nèi)皮細(xì)胞的基底面外側(cè)(此處覆蓋有CD155受體分子)感染內(nèi)皮細(xì)胞，被感染的細(xì)胞會(huì)隨即釋放病毒粒子進(jìn)入腸腔，進(jìn)而使得脊髓灰質(zhì)炎病毒在腸道內(nèi)的感染得到放大。為了弄清HIV早期入侵上皮細(xì)胞的機(jī)制，F(xiàn)otopoulos G等[25]采用M細(xì)胞模型，研究了與HIV感染相關(guān)的細(xì)胞受體，結(jié)果表明，無論是X4型(能夠誘導(dǎo)合胞體形成)還是R5型(不能誘導(dǎo)合胞體形成)HIV毒株均能引起M細(xì)胞表達(dá)半乳糖神經(jīng)酰胺酶和一定量的趨化性受體分子，并且證明了人腸道PP結(jié)中的濾泡相關(guān)上皮能夠表達(dá)Galcer受體(一種CD4分子的替代物)和CCR5受體(HIV R5毒株的特異性趨化因子)，這些研究進(jìn)一步擴(kuò)充了人們對(duì)HIV致病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。Gonzalez-Hernandez M B等[26]采用極化的小鼠腸上皮細(xì)胞構(gòu)建了M樣細(xì)胞模型，并利用該模型研究了諾如病毒(Norwalk viruses)入侵腸道的機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，諾如病毒在跨M樣細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)過程中未出現(xiàn)復(fù)制現(xiàn)象，而且M樣細(xì)胞之間的緊密連接也未遭到破壞。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，該M樣細(xì)胞能夠表達(dá)IgA受體，更有趣的是，當(dāng)把以上小鼠腸上皮細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，其中的M樣細(xì)胞的數(shù)量并未增加，但增強(qiáng)了其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的活性，這些研究證實(shí)了鼠的諾如病毒能夠巧妙利用腸道M細(xì)胞的跨膜通道突破完整的腸道黏膜屏障，這可能是該病毒入侵宿主的潛在機(jī)制。Donaldson D S等[27]證實(shí)了腸道上皮中的M細(xì)胞是朊病毒經(jīng)口感染的重要門戶，且機(jī)體對(duì)朊病毒的易感性與腸上皮中M細(xì)胞的分布密度相關(guān)。研究病原體如何選擇性利用M細(xì)胞突破黏膜屏障入侵動(dòng)物機(jī)體，將有助于我們對(duì)病原體致病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也為我們開發(fā)黏膜藥物及研制以M細(xì)胞為靶向的新型疫苗奠定重要的理論基礎(chǔ)。

3 M細(xì)胞在獸醫(yī)領(lǐng)域的研究

獸醫(yī)領(lǐng)域?qū)τ贛細(xì)胞的研究相對(duì)較少。Kato A等[28]發(fā)現(xiàn)雞的盲腸扁桃體上皮存在M細(xì)胞，其形態(tài)與哺乳動(dòng)物的M細(xì)胞相似，但缺乏對(duì)外源性抗原物質(zhì)的吸收能力。Gebert A等[29]通過免疫組化試驗(yàn)證實(shí)，與其他動(dòng)物的腸上皮細(xì)胞不同，豬的腸道M細(xì)胞能特異性表達(dá)Cytokeratin 18(CK18)蛋白，可以作為標(biāo)志物用于豬腸道M細(xì)胞的鑒定，且這些M細(xì)胞主要分布在豬的小腸絨毛上皮。Li R F等[30]通過形態(tài)學(xué)、免疫熒光及免疫組化等方法證實(shí)新生仔豬小腸遠(yuǎn)離圓頂區(qū)的絨毛上皮也存在M細(xì)胞，這些M細(xì)胞在絨毛的不同部位呈異質(zhì)性分布，即沿隱窩至絨毛頂端上皮方向，M細(xì)胞數(shù)量呈現(xiàn)逐漸減少的趨勢(shì)，而且回腸絨毛M細(xì)胞的比例高于十二指腸和空腸，其形態(tài)在電鏡下大多呈典型的“口袋狀”結(jié)構(gòu)，而十二指腸和空腸絨毛M細(xì)胞主要呈柱狀。進(jìn)一步研究證實(shí)，自然感染豬流行性腹瀉病毒(Porcine epidemic diarrhea virus,PEDV)的仔豬小腸絨毛M細(xì)胞病變明顯，胞漿中觀察到成團(tuán)的PEDV粒子，而相鄰的其他上皮細(xì)胞中沒有病毒粒子存在，提示仔豬小腸絨毛M細(xì)胞可能與PEDV的入侵有關(guān)[31]。以上研究為闡明PEDV的入侵機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，但對(duì)于小腸絨毛M細(xì)胞在PEDV入侵中的作用機(jī)制仍需開展更加深入研究，特別是弄清PEDV入侵M細(xì)胞的途徑以及尋找M細(xì)胞中與PEDV入侵相關(guān)的關(guān)鍵分子，將為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)PEDV如何突破豬腸道黏膜屏障的機(jī)制提供重要參考。

4 展望

盡管M細(xì)胞在許多病原體入侵中的作用已經(jīng)得到證實(shí)，以M細(xì)胞為靶向的新型黏膜疫苗也正成為研究熱點(diǎn)[32]，但有關(guān)M細(xì)胞仍存在許多問題亟待解決，包括：①有關(guān)腸道M細(xì)胞的分化目前仍存在爭(zhēng)議。一種觀點(diǎn)認(rèn)為，腸道M細(xì)胞可能由位于小腸隱窩FAE一側(cè)的獨(dú)特細(xì)胞系分化而來，其分化程序不同于腸道中的其他上皮細(xì)胞；另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，腸道中的M細(xì)胞分化自FAE中的腸上皮細(xì)胞，這類腸上皮細(xì)胞通過與淋巴細(xì)胞接觸或受其釋放的細(xì)胞因子刺激作用分化為M細(xì)胞。以上兩種假說仍有待進(jìn)一步證實(shí)。②盡管有關(guān)M細(xì)胞在病原入侵以及黏膜免疫方面的功能已經(jīng)得到證實(shí)，但對(duì)于M細(xì)胞發(fā)揮以上功能的分子機(jī)制仍不清楚，特別是弄清M細(xì)胞表達(dá)識(shí)別受體的特異性，以及細(xì)胞內(nèi)哪些信號(hào)分子參與了病原入侵和抗原轉(zhuǎn)運(yùn)及其調(diào)控機(jī)制等問題，將有助于進(jìn)一步拓展對(duì)M細(xì)胞功能的認(rèn)識(shí)。③當(dāng)前關(guān)于M細(xì)胞在病原體入侵黏膜方面的作用研究較多，但對(duì)于M細(xì)胞在正常的腸道自穩(wěn)中發(fā)揮的作用仍缺乏研究，開展此類研究的最好方法是構(gòu)建M細(xì)胞缺失或其受體分子敲除模型，相信隨著CRISPR/Cas9等先進(jìn)的基因編輯技術(shù)出現(xiàn)，M細(xì)胞局部或系統(tǒng)性缺失動(dòng)物模型將很快實(shí)現(xiàn)。④盡管當(dāng)前已有M細(xì)胞體外模型的報(bào)道(Caco-2與B淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)或用RANKL刺激小腸隱窩促使其分化)，但這些方法操作較為繁瑣且不夠穩(wěn)定。因此，仍然需要構(gòu)建更為簡(jiǎn)便、可靠的M細(xì)胞體外培養(yǎng)模型。特別是在獸醫(yī)領(lǐng)域，由于M細(xì)胞的種屬差異性，更加需要建立源自本動(dòng)物(如豬、雞和犬等)的體外M細(xì)胞模型用于動(dòng)物病原體入侵機(jī)制方面的研究。

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ProgressonMCellsandRolesduringPathogenInvasions

LI Ren-feng, WANG Zi-liang, ZHAO Kun, WANG Li-rong, ZHANG Shou-ping, WANG San-hu

(CollegeofAnimalScienceandVeterinaryMedicine,HenanInstituteofScienceandTechnology,Xinxiang,Henan,453003,China)

M cells, also known as microfold cells or membranous cells, are important epithelial cells that make up the mucosal immune barrier and play important role in mucosal immunity and pathogen invasions.In this paper,the morphology,function and the role of M cells during pathogen invasions were reviewed in order to extend the understanding of M cells and follow M cells research with interest in veterinary field.

M cell;mucosal immunity;pathogen invasion

2017-03-23

河南省基礎(chǔ)與前沿項(xiàng)目(132300410014)；河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目(18A230004)

李任峰(1976-)，男，河南駐馬店人，博士，實(shí)驗(yàn)師，主要從事獸醫(yī)病原學(xué)及免疫學(xué)研究。*

S852.4

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:1007-5038(2017)09-0105-04