維生素A對動物脂類代謝的調(diào)節(jié)作用與機制

王 雪 閆素梅(內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學動物科學學院，呼和浩特010018)

維生素A對動物脂類代謝的調(diào)節(jié)作用與機制

王 雪 閆素梅*
(內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學動物科學學院，呼和浩特010018)

維生素A是影響動物組織脂類代謝的關(guān)鍵因子。本文綜述了維生素A對動物脂類代謝的影響，并從脂類代謝相關(guān)基因的表達及其信號通路、脂肪細胞的數(shù)量、脂肪細胞因子分泌和參與表觀遺傳學修飾的角度綜述了其可能的影響機制，為深入探討維生素A對動物脂類代謝的影響機制及通過維生素A調(diào)控動物的脂肪代謝提供了理論依據(jù)。

維生素A；動物；脂類代謝；調(diào)節(jié)機制

維生素A在動物細胞內(nèi)的活性形式包括視黃醇、視黃醛和視黃酸。近年來，越來越多的研究證實了維生素A不僅僅對維持動物的免疫機能和正常視覺功能有重要作用，還對脂類代謝相關(guān)基因的表達及其信號通路、脂肪細胞的數(shù)量、脂肪細胞因子分泌和表觀遺傳學修飾等方面有調(diào)節(jié)作用，這些調(diào)控作用最終可影響到脂肪代謝。因此，維生素A對動物脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用成為了近年來的研究熱點，但關(guān)于其機制尚不清楚。本文主要綜述了維生素A對動物脂類代謝的影響，并總結(jié)了維生素A對脂肪代謝的調(diào)節(jié)機制，為更好地調(diào)節(jié)動物的脂類代謝、改善動物的健康提供參考。

1 維生素A對動物脂肪合成的影響

近年來的許多研究發(fā)現(xiàn)，維生素A可抑制動物的脂肪合成，脂肪合成過多引起的動物肥胖癥，從生理角度考慮可能與維生素A的營養(yǎng)狀況有關(guān)。Ayuso等[1]的研究結(jié)果得出，與補加維生素A的對照組相比，限飼維生素A增加了豬背脂、腿脂和肌內(nèi)脂肪中的單不飽和脂肪酸含量，降低了飽和脂肪酸與n-6/n-3多不飽和脂肪酸(n-6/n-3 PUFA)；長期限飼維生素A的豬半膜肌的肌內(nèi)脂肪含量高于對照組與育肥后期維生素A限飼組。用不同劑量和不同的處理方式給正常的成年鼠補飼反式視黃酸(ATRA)會減少體重和脂肪合成，也會增加鼠對葡萄糖的耐受力和胰島素敏感度[2]。體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)，缺乏視黃醛脫氫酶1的鼠可抵抗因飼糧誘導(dǎo)的肥胖癥，用視黃醛或視黃醛脫氫酶抑制劑處理可以減少ob/ob鼠的脂肪，增加胰島素敏感度，說明視黃酸的前體視黃醛也有抗脂肪合成的作用[3]。研究也發(fā)現(xiàn)，盡管鼠的能量攝取不變甚至增加，但使用ATRA誘導(dǎo)后其體重的下降和脂肪的減少仍然發(fā)生，并伴隨著體溫的上升和甘油循環(huán)濃度的增加，而機體游離脂肪酸濃度不變[4]。這些結(jié)果說明，ATRA的抗肥胖作用是因為增加了組織內(nèi)的脂肪動員和脂類分解產(chǎn)生的脂肪酸的有效氧化，進而增加了能量消耗。研究也發(fā)現(xiàn)，飼糧維生素A對動物脂肪合成的影響具有階段依賴性。幼齡雪貂長期口服β-胡蘿卜素可增加體重和皮下脂肪質(zhì)量[5]，而在成年期用ATRA短期處理有降低肥胖發(fā)生的傾向[6]。

然而，也有相反的研究報道。Yehya等[7]指出，服用過量維生素A的人群引起高甘油三酯血癥和導(dǎo)致血清低密度脂蛋白含量升高。在鼠上的研究得出，大劑量的視黃醇或維生素A棕櫚酸酯引起肝臟脂肪酸和甘油三酯的聚集，肝臟的脂肪酸氧化增強，而維生素A的缺乏引起鼠血清甘油三酯、高密度脂蛋白及體脂肪含量降低[8]。也有報道指出，維生素A促進脂肪合成的能力高于促進脂肪氧化的能力，這就導(dǎo)致了肝臟脂肪的積累[9]。

2 維生素A對動物脂類代謝的影響

2.1 對肝臟脂類代謝的影響

肝臟在維持機體脂肪代謝的平衡過程中發(fā)揮了重要的作用，是脂肪酸從頭合成的重要場所，可將飼糧中過量的碳水化合物轉(zhuǎn)化成脂肪酸。研究表明，維生素A或類維生素A能促進肝臟內(nèi)脂肪酸的分解或抑制脂肪的合成。維生素A的補加可促進人肝臟編碼線粒體和過氧化物酶體脂肪酸β-氧化作用有關(guān)的酶的基因表達，增加肝臟細胞內(nèi)的脂肪酸氧化分解[10]。然而，一些相反的報道指出，維生素A缺乏的鼠肝臟內(nèi)由于催化脂肪酸合成的限速酶乙酰輔酶A羧化酶(ACC)活性及其基因表達水平降低，引起脂肪合成減少；此外，ACC是肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1(CPT-1)的抑制劑，所以維生素A缺乏的鼠肝臟線粒體內(nèi)CPT-1活性及其基因表達增加，使得脂肪酸氧化增加了30%[11]。還有的報道指出類維生素A處理導(dǎo)致了高甘油三酯血癥，研究認為，血清甘油三酯含量的增加不是因為脂肪動員產(chǎn)生的，而是因為維生素A通過促進肝臟甘油三酯的合成及分泌引起的[12]。

2.2 對脂肪組織內(nèi)脂類代謝的影響

棕色脂肪組織和白色脂肪組織是哺乳動物體內(nèi)2種不同類型的脂肪組織。白色脂肪組織具有很低的氧化能力，其主要功能是儲存能量；棕色脂肪組織具有高的氧化能力，主要通過對儲備脂肪酸的氧化作用產(chǎn)生ATP來提供能量。解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)是棕色脂肪組織生熱效應(yīng)的分子效應(yīng)器。棕色脂肪細胞的體外培養(yǎng)和以鼠為試驗動物的體內(nèi)研究均表明，維生素A能促進UCP1的表達，導(dǎo)致棕色脂肪細胞內(nèi)脂肪含量的減少和棕色脂肪細胞質(zhì)量的減少[13]。嚙齒類動物的飼養(yǎng)試驗結(jié)果表明，維生素A可以調(diào)控棕色脂肪組織的生熱效應(yīng)，飼喂維生素A缺乏的飼糧會導(dǎo)致棕色脂肪組織的產(chǎn)熱減少，并且隨著飼糧中維生素A的補加，產(chǎn)生的熱量會增加[14]。

鼠的體內(nèi)試驗研究表明，ATRA可以通過促進脂肪酸的氧化和能量的消耗及抑制白色脂肪組織內(nèi)的脂肪合成導(dǎo)致體脂的減少。棕色脂肪細胞具有3個顯著的特征，即較高的氧化能力、高效的UCP1表達以及胞內(nèi)脂質(zhì)的多泡分布。研究得出，ATRA的處理會引起白色脂肪組織內(nèi)脂肪細胞形態(tài)學上的變化，如體積變小和多泡脂肪細胞數(shù)量的增加等，這意味著ATRA能促使白色脂肪“棕色化”。在體外培養(yǎng)體系中對分化的成熟脂肪細胞(3T3-L1或3T3-F442A)進行ATRA處理，可促進脂肪分解和脂肪酸氧化以及減少甘油三酯含量[4]。

2.3 對骨骼肌中脂類代謝的影響

骨骼肌有很高的氧化能力，并且是脂肪酸代謝的主要器官。肌細胞具有儲存肌內(nèi)脂肪、合成甘油三酯和從頭合成脂肪酸的能力。肌內(nèi)脂肪的積累，特別是具有活性的脂類中間代謝產(chǎn)物如長鏈脂酰輔酶A、甘油二酯和神經(jīng)酰胺，可減弱骨骼肌的氧化能力，降低了骨骼肌對胰島素的敏感性，因而是引起人類等哺乳動物Ⅱ型糖尿病的重要因素之一。研究指出，ATRA組的小鼠，骨骼肌中的脂肪酸氧化能力、呼吸作用和生熱作用增強，與氧化代謝有關(guān)的許多基因被誘導(dǎo)表達，引起胞內(nèi)脂肪含量降低[14]。

3 維生素A對動物脂類代謝的調(diào)節(jié)機制

3.1 通過轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)脂類代謝相關(guān)的基因表達

肝臟內(nèi)調(diào)控脂肪合成的轉(zhuǎn)錄因子肝X受體(LXR)α對脂肪合成基因如脂肪合成酶(FAS)的轉(zhuǎn)錄具有雙重的促進效果，這是因為FAS的啟動子含有LXR和誘導(dǎo)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)的結(jié)合位點，而LXRα還可以誘導(dǎo)SREBP-1c的表達[15]。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是一類對脂類代謝具有調(diào)節(jié)作用的脂類激活轉(zhuǎn)錄因子，屬于細胞核受體超家族成員，可分為α、β、γ 3種亞型。其中，PPARγ是誘導(dǎo)脂肪細胞分化的特異性轉(zhuǎn)錄因子，對脂肪細胞的分化起重要作用；PPARα是調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)脂肪酸分解代謝的主要轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)過氧化物體、線粒體和微粒體中參與脂肪酸氧化過程的蛋白質(zhì)編碼基因的轉(zhuǎn)錄。維生素A缺乏可引起PPARα轉(zhuǎn)錄水平的降低，導(dǎo)致鼠肝臟脂酰輔酶A連接酶、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1、中鏈脂酰輔酶A脫氫酶、3-酮脂酰輔酶A硫解酶、檸檬酸合酶、脂酰輔酶A氧化酶1、過氧化物酶硫解酶基因表達水平的降低，并且造成肝臟內(nèi)甘油三酯合成和脂肪積累。與此同時，維生素A缺乏的鼠肝臟β氧化減弱，導(dǎo)致亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸和二十二碳六烯酸等多不飽和脂肪酸含量增加[16]，這說明維生素A可以調(diào)控脂肪酸組成。PPARα的激活又可以通過抑制LXR-SREBP-1c通路來下調(diào)脂肪合成基因的表達，而LXR的激活又會抑制PPARα誘導(dǎo)的脂肪酸氧化[17]。PPARβ/δ在骨骼肌中發(fā)揮著與PPARα同樣的作用。ATRA與PPARβ/δ具有很高的親和性，進而增強其轉(zhuǎn)錄活性[18]。PPARβ/δ的激活能促進骨骼肌中脂肪的分解、減緩白色脂肪組織向肥胖癥的發(fā)展，并且增加有肥胖傾向的鼠對胰島素的敏感度[19]。增強子結(jié)合蛋白家族(C/EBPs)是第1個被證明在脂肪細胞分化過程中起重要作用，且在脂肪生成過程中按一定時序表達的轉(zhuǎn)錄因子家族。生長抑制狀態(tài)下的前脂肪細胞3T3-L1在脂肪生成激素(如cAMP促成劑、糖皮質(zhì)激素)誘導(dǎo)下，細胞增殖停止，進入分化狀態(tài)。在這一過程中，C/EBPβ的表達在脂肪細胞分化初期瞬時增強；后階段C/EBPα和PPARγ轉(zhuǎn)錄激活，并伴隨著許多脂肪細胞特異性基因的表達，如422/aP2、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)基因[20]。研究得出，ATRA通過降低C/EBPs的轉(zhuǎn)錄因子的活性來抑制脂肪的生成；干擾C/EBPs是ATRA對脂肪形成具有抑制作用的前提[21]。

3.2 通過信號通路調(diào)節(jié)脂類代謝相關(guān)的基因表達

維生素A也可通過一些信號通路影響脂肪代謝。視黃酸受體(RARs)可以在體外結(jié)合具有高親和性的ATRA和9-順式視黃酸；類維生素A的X受體(RXRs)則特異性結(jié)合9-順式視黃酸。RAR∶RXR異質(zhì)二聚體通過與視黃酸靶基因啟動子上的特定的視黃酸反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)節(jié)視黃酸靶基因的轉(zhuǎn)錄作用和基因的表達。RAR依賴的信號通路可能在轉(zhuǎn)錄水平對脂類代謝中一些蛋白質(zhì)編碼基因具有調(diào)控作用，如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶[22]、硬脂酰輔酶A脫氫酶(SCD)[23]、UCP1[13]和中鏈脂?；o酶A脫氫酶基因[24]。體內(nèi)和細胞內(nèi)的研究結(jié)果得出，類維生素A對所有這些基因具有上調(diào)作用。ATRA和RAR受體激動劑及PPAR/α特定的激動劑可以誘導(dǎo)脂肪細胞內(nèi)參與脂肪分解的限速酶激素敏感酯酶(HSL)基因的表達，因此，HSL基因可能是RAR的靶目標。細胞內(nèi)ATRA在RARs與PPARβ/δ之間的分配與胞內(nèi)脂肪結(jié)合蛋白家族胞內(nèi)視黃酸結(jié)合蛋白Ⅱ(CRABP-Ⅱ)和脂肪酸結(jié)合蛋白5(FABP5)的相對表達水平有關(guān)，這2種蛋白質(zhì)分別可以將ATRA傳遞給RARs和PPARβ/δ，也就決定了ATRA的生物學效應(yīng)。RXR靶基因載脂蛋白CⅢ(ApoC-Ⅲ)對血漿甘油三酯的代謝至關(guān)重要。ATRA通過RXR途徑促進其表達，進而抑制脂蛋白酯酶基因的表達[25]，引起人體重增加，血漿甘油三酯含量增加。Taniguchi等[26]的研究指出，維生素A通過RAR和RXR可降低牛前體脂肪細胞中肌內(nèi)脂肪形成有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄水平。維生素A對脂肪代謝的最終影響可能與其對PPAR∶RXR、RAR∶RXR和LXR∶RXR這些二聚體激活的平衡效果有關(guān)。

Janus激酶(JAK)-信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)信號通路是重要的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，也轉(zhuǎn)導(dǎo)脂類代謝相關(guān)信號給動物機體維持體內(nèi)平衡，STATs主要包括STAT 1～4、 5A、5B和6等成員，是JAK-STAT信號通路中的主要轉(zhuǎn)錄因子，具有細胞和組織特異性。維生素A與視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)結(jié)合后可以激活膜蛋白STRA6，進而激活JAK2-STAT5信號通路，促進STAT5的靶基因細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(SCOS3)和PPARγ的表達，SCOS3是胰島素受體的抑制劑，因此這會抑制胰島素信號通路和促進脂肪的合成[27]。Kang等[28]指出血漿RBP4濃度的增加會降低鼠對胰島素的敏感度，而敲除RBP4基因的鼠會增加胰島素敏感度。這也與JAK2-STAT5信號通路的激活有關(guān)。

p38促分裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)是MAPK信號通路其中的激酶之一。在很多種不同類型的細胞內(nèi)，ATRA可以快速激活p38 MAPK。p38 MAPK通過下調(diào)SREBP-1c和SREBP-1c的協(xié)同激活劑PGC-1β的轉(zhuǎn)錄作用抑制肝臟脂肪的合成[29]；也可以通過催化磷酸化作用來激活PPARα和PGC-1α[30]，從而促進脂肪酸的β氧化和能量代謝。AMP激活蛋白酶K(AMPK)是調(diào)控脂肪代謝的能量傳感器，ATRA處理可以引起骨骼肌細胞內(nèi)乙酰輔酶A羧化酶(ACC)磷酸化(AMPK的靶基因)，ACC的基因表達下調(diào)，引起丙二酸單酰輔酶A的濃度降低，進而刺激了胞內(nèi)脂肪酸的分解，抑制了脂肪酸的合成。因此，視黃酸尤其是ATRA可能通過激活A(yù)MPK-p38 MAPK通路影響骨骼肌和其他組織包括肝臟組織的脂肪代謝，然而，關(guān)于其調(diào)節(jié)作用機制仍然不清楚，需要進一步探討。

3.3 調(diào)節(jié)脂肪細胞數(shù)量

脂肪細胞數(shù)量是決定脂肪多少的主要因素，類維生素A和維生素A通過控制脂肪細胞數(shù)量來影響機體脂肪的合成，這主要與其對脂肪合成和前體脂肪細胞增殖的影響有關(guān)。Wnt/β-鏈蛋白(β-catenin)信號通路在維持前體脂肪細胞未分化狀態(tài),抑制脂肪形成中起重要作用。近期的研究發(fā)現(xiàn)，用1 μmol/L的ATRA刺激3T3-L1細胞1和2 d后，通過半定量PCR檢測β-catenin基因表達變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)β-catenin的mRNA表達水平并無明顯改變，表明ATRA并不是直接通過基因水平上調(diào)β-catenin的表達；而采用Western blot法的研究發(fā)現(xiàn)，雖然ATRA不能顯著改變Wnt/β-catenin信號負性調(diào)控因子糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)的表達，但ATRA能通過激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/絲氨酸/蘇氨酸激酶(Akt)信號使GSK3β磷酸化，進而阻止β-catenin在胞內(nèi)降解，最終激活Wnt/β-catenin信號，影響脂肪合成[31]。Kim等[32]研究指出，在3T3-L1前脂肪細胞的分化過程中，Wnt/β-catenin信號通路參與其中，ATRA通過對β-catenin的轉(zhuǎn)錄激活抑制了3T3-L1前脂肪細胞的分化，影響了脂肪的合成。也有研究指出，Wnt5α會抑制脂肪細胞分化并通過調(diào)節(jié)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制PPARγ的功能[33]。然而，目前亦有一些研究結(jié)果顯示視黃酸信號可抑制Wnt/β-catenin信號活性或?qū)υ撔盘柌o明顯作用[34]，而導(dǎo)致這些結(jié)果不一致的原因可能與視黃酸的刺激劑量、細胞種類和細胞所處的分化階段不同有關(guān)。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)可誘導(dǎo)干細胞或前脂肪細胞向成骨細胞分化和成熟脂肪細胞分化。一方面視黃酸可以通過BMP2-Smad-Runx2/Msx2通路促進成骨分化，另一方面視黃酸又可以抑制BMP2誘導(dǎo)的脂肪細胞分化，抑制PPARγ、C/EBPα、C/EBPδ這些決定脂肪細胞形成的轉(zhuǎn)錄因子的表達，并抑制C/EBPβ、C/EBPδ和PPARγ生成脂肪的功能，減少脂肪細胞數(shù)量[35]。劉洋[31]指出在前脂肪細胞中，ATRA能增強BMP9的成骨誘導(dǎo)活性，并抑制其誘導(dǎo)的脂肪細胞分化，從而減少脂肪細胞數(shù)量。視黃酸依賴途徑還能誘導(dǎo)Smad3的表達和Smad3的核內(nèi)聚集，Smad3反過來會生理性地與C/EBPβ作用，消除其與下游靶基因啟動子結(jié)合的能力，抑制脂肪合成[36]。

3.4 通過信號通路調(diào)節(jié)脂肪細胞因子的分泌

白色脂肪組織通過分泌信號因子調(diào)節(jié)機體的能量平衡及胰島素敏感度，并發(fā)揮其他的生理學功能，這些信號因子是由脂肪細胞自身或血管基質(zhì)細胞產(chǎn)生的。研究認為，補加維生素A可降低動物的體重和脂肪合成，與其影響了脂肪細胞的分泌功能有關(guān)。抵抗素和瘦素在白色脂肪組織內(nèi)具有旁分泌作用，能抵抗胰島素信號，促進脂肪組織內(nèi)的脂肪合成[37]。用ATRA在體內(nèi)處理脂肪細胞或作用于脂肪細胞模型時，可抑制瘦素和抵抗素的分泌[2,38]，抵抗素和瘦素基因的表達下調(diào)可能是因為視黃酸能抑制C/EBPs活性并且激活PPARγ∶RXR異二聚體，而瘦素和抵抗素的基因表達都受到C/EBPα的正調(diào)控和PPARγ的負調(diào)控[39]。

3.5 參與表觀遺傳修飾調(diào)控脂肪合生成

一些研究指出，維生素A可促進脂肪合成，這可能與表觀遺傳修飾有關(guān)。表觀遺傳修飾包括DNA甲基化、組蛋白乙?；图谆?、RNA相關(guān)性沉默等。鋅指蛋白423(Zfp423)是祖細胞內(nèi)促進脂肪生成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，Zfp423的表達使得祖細胞向前體脂肪細胞分化，并且誘導(dǎo)PPARγ的表達，促進前體脂肪細胞分化成脂肪細胞。Huang等[40]證明了Zfp423在牛脂肪合成中的重要作用。多梳抑制復(fù)合體(polycomb repression complexes,PRCs)主要作用是使組蛋白甲基化進而抑制靶基因的表達。PCR2可與Zfp423基因啟動子上的胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤(CpG)位點結(jié)合，引起Zfp423啟動子內(nèi)組蛋白的甲基化。維生素A存在時，PRC2可快速引起Zfp423啟動子分離，Zfp423組蛋白去甲基化，最終引起Zfp423表達，促進脂肪合成[41]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，維生素A可抑制動物的脂肪合成，促進脂肪動員和脂類分解產(chǎn)生的脂肪酸的氧化分解，目前的研究主要從調(diào)控脂肪合成與脂肪氧化的基因轉(zhuǎn)錄因子和信號通路、脂肪細胞的數(shù)量、脂肪細胞因子的分泌及參與表觀遺傳修飾的領(lǐng)域分析了維生素A調(diào)控動物脂類代謝的機制。然而，關(guān)于維生素A對動物脂類代謝的影響結(jié)果不盡一致，影響機制也非常復(fù)雜，并且存在組織差異性。因此，應(yīng)針對維生素A在不同組織內(nèi)影響動物脂類代謝的機制開展深入研究。

[1] AYUSO M,FERNNDEZ A,ISABEL B,et al.Long term vitamin a restriction improves meat quality parameters and modifies gene expression in Iberian pigs[J].Journal of Animal Science,2015,93(6):2730-2744.

[2] FELIPE F,BONET M L,RIBOT J,et al.Modulation of resistin expression by retinoic acid and vitamin A status[J].Diabetes,2004,53(4):882-889.

[3] JEYAKUMAR S M,SHERIL A,VAJRESWARI A.Chronic vitamin A-enriched diet feeding induces body weight gain and adiposity in lean and glucose-intolerant obese rats of WNIN/GR-Ob strain[J].Experimental Physiology,2015,100(11):1352-1361.

[4] BERRY D C,NOY N.All-trans-retinoic acid represses obesity and insulin resistance by activating both peroxisome proliferation-activated receptor β/δ and retinoic acid receptor[J].Molecular and Cellular Biology,2009,29(12):3286-3296.

[5] MURANO I,MORRONI M,ZINGARETTI M C,et al.Morphology of ferret subcutaneous adipose tissue after 6-month daily supplementation with oral beta-carotene[J].Biochimica et Biophysica Acta：Molecular Basis of Disease,2015,1740(2):305-312.

[7] YEHYA A,BAER J T,SMILEY W,et al.Hypervitaminosis A altering the lipid profile in a hypercholesterolemic patient[J].Journal of Clinical Lipidology,2009,3(3):205-207.

[8] KHANNA A,REDDY T S.Effect of undernutrition and vitamin A deficiency on the phospholipid composition of rat tissues at 21 days of age-Ⅰ.Liver,spleen and kidney[J].International Journal for Vitamin and Nutrition Research,1983,53(1):3-8.

[9] CHEN W,CHEN G X.The roles of vitamin A in the regulation of carbohydrate,lipid,and protein metabolism[J].Journal of Clinical Medicine,2014,3(2):453-479.

[10] TRIPATHY S,CHAPMAN J D,HAN C Y,et al.All-trans-retinoic acid enhances mitochondrial function in models of Human Liver[J].Molecular Pharmacology,2016,89(5):560-574.

[11] OLIVEROS L B,DOMENICONI M A,VEGA V A,et al.Vitamin A deficiency modifies lipid metabolism in rat liver[J].British Journal of Nutrition,2007,97(2):263-272.

[12] SOLOMON L W,ERDMAN J W， Jr.Vitamin A induced hypertriglyceridemia in cholesterol-fed rats[J].Lipids,1980,15(3):157-162.

[13] PUIGSERVER P,VZQUEZ F,BONET M L,et al.Invitroandinvivoinduction of brown adipocyte uncoupling protein (thermogenin) by retinoic acid[J].Biochemical Journal,1996,317(3):827-833.

[14] FELIPE F,BONET M L,RIBOT J,et al.Up-regulation of muscle uncoupling protein 3 gene expression in mice following high fat diet,dietary vitamin A supplementation and acute retinoic acid-treatment[J].International Journal of Obesity,2003,27(1):60-69.

[15] REPA J J,LIANG G S,OU J F,et al.Regulation of mouse sterol regulatory element-binding protein-1c gene (SREBP-1c) by oxysterol receptors,LXRα and LXRβ[J].Genes and Development,2000,14(22):2819-2830.

[16] YANG Q,GRAHAM T E,MODY N,et al.Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes[J].Nature,2005,436(7049):356-362.

[17] YOSHIKAWA T,IDE T,SHIMANO H,et al.Cross-talk between peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha and liver X receptor (LXR) in nutritional regulation of fatty acid metabolism.Ⅰ.PPARs suppress sterol regulatory element binding protein-1c promoter through inhibition of LXR signaling[J].Molecular Endocrinology,2003,17(7):1240-1254.

[18] SHAW N,ELHOLM M,NOY N,et al.Retinoic acid is a high affinity selective ligand for the peroxisome proliferator-activated receptor α/β[J].Journal of Biological Chemistry,2003,278(43):41589-41592.

[19] LUQUET S,GAUDEL C,HOLST D,et al.Roles of PPAR delta in lipid absorption and metabolism:a new target for the treatment of type 2 diabetes[J].Biochimica et Biophysica Acta ：Molecular Basis of Disease,2005,1740(2):313-317.

[20] TANG Q Q,ZHANG J W,LANE M D.Sequential gene promoter interactions of C/EBPbeta,C/EBPalpha,and PPARgamma during adipogenesis[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2004,319(1):235-239.

[21] SCHWARZ E J,REGINATO M J,SHAO D,et al.Retinoic acid blocks adipogenesis by inhibiting C/EBPbeta-mediated transcription[J].Molecular and Cellular Biology,1997,17(3):1552-1561.

[22] CADOUDAL T,GLORIAN M,MASSIAS A,et al.Retinoids upregulate phosphoenolpyruvate carboxykinase and glyceroneogenesis in human and rodent adipocytes[J].The Journal of Nutrition,2008,138(6):1004-1009.

[23] MILLER C W,WATERS K M,NTAMBI J M.Regulation of hepatic stearoyl-CoA desaturase gene 1 by vitamin A[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,1997,231(1):206-210.

[24] RAISHER B D,GULICK T,ZHANG Z,et al.Identification of a novel retinoid-responsive element in the promoter region of the medium chain acyl-coenzyme A dehydrogenase gene[J].Journal of Biological Chemistry,1992,267(28):20264-20269.

[25] VU-DAC N,GERVOIS P,TORRA I P,et al.Retinoids increase human apo C-Ⅲ expression at the transcriptional level via the retinoid X receptor[J].Journal of Clinical Investigation,1998,102(3):625-632.

[26] TANIGUCHI D,MIZOGUCHI Y.Retinoic acids change gene expression profiles of bovine intramuscular adipocyte differentiation,based on microarray analysis[J].Animal Science Journal,2015,86(6):579-587.

[27] BERRY D C,JIN H,MAJUMDAR A,et al.Signaling by vitamin A and retinol-binding protein regulates gene expression to inhibit insulin responses[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2011,108(11):4340-4345.

[28] KANG H W,BHIMIDI G R,ODOM D P,et al.Altered lipid catabolism in the vitamin A deficient liver[J].Molecular and Cellular Endocrinology,2007,271(1/2):18-27.

[29] XIONG Y,COLLINS Q F,AN J,et al.p38 mitogen-activated protein kinase plays an inhibitory role in hepatic lipogenesis[J].Journal of Biological Chemistry,2007,282(7):4975-4982.

[30] BARGER P M,BROWNING A C,GARNER A N,et al.p38 mitogen-activated protein kinase activates peroxisome proliferator-activated receptor α:a potential role in the cardiac metabolic stress response[J].Journal of Biological Chemistry,2001,276(48):44495-44501.

[31] 劉洋.ATRA調(diào)控BMP9誘導(dǎo)3T3-L1前脂肪細胞成骨和成脂分化的作用及機制研究[D].博士學位論文.重慶:重慶醫(yī)科大學,2014.

[32] KIM D M,CHOI H R,PARK A,et al.Retinoic acid inhibits adipogenesis via activation of Wnt signaling pathway in 3T3-L1 preadipocytes[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2013,434(3):455-459.

[33] TAKADA I,MIHARA M,SUZAWA M,et al.A histone lysine methyltransferase activated by non-canonical Wnt signalling suppresses PPAR-γ transactivation[J].Nature Cell Biology,2007,9(11):1273-1285.

[34] OSEI-SARFO K,GUDAS L J.Retinoic acid suppresses the canonical Wnt signaling pathway in embryonic stem cells and activates the noncanonical Wnt signaling pathway[J].Stem Cells,2014,32(8):2061-2071.

[35] HISADA K,HATA K,ICHIDA F,et al.Retinoic acid regulates commitment of undifferentiated mesenchymal stem cells into osteoblasts and adipocytes[J].Journal of Bone & Mineral Metabolism,2013,31(1):53-63.

[36] MARCHILDON F,ST-LOUIS C,AKTER R,et al.Transcription factor Smad3 is required for the inhibition of adipogenesis by retinoic acid[J].Journal of Biological Chemistry,2010,285(17):13274-13284.

[37] STEPPAN C M,BAILEY S T,BHAT S,et al.The hormone resistin links obesity to diabetes[J].Nature,2001,409(6818):307-312.

[38] HOLLUNG K,RISE C P,DREVON C A,et al.Tissue-specific regulation of leptin expression and secretion by all-transretinoic acid[J].Journal of Cellular Biochemistry,2004,92(2):307-315.

[39] SONG H Y,SHOJIMA N,Sakoda H,et al.Resistin is regulated by C/EBPs,PPARs,and signal-transducing molecules[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2002,299(2):291-298.

[40] HUANG Y,DAS A K,YANG Q Y,et al.Zfp423 promotes adipogenic differentiation of bovine stromal vascular cells[J].PLoS One,2012,7(10):e47496.

[41] WANG B,YANG Q Y,HARRIS C L,et al.Nutrigenomic regulation of adipose tissue development-role of retinoic acid:a review[J].Meat Science,2016,120:100-106.

*Corresponding author, professor, E-mail: yansmimau@163.com

(責任編輯 王智航)

Regulatory Effects of Vitamin A on Lipid Metabolism of Animals and Its Mechanism

WANG Xue YAN Sumei*
(CollegeofAnimalScience,InnerMongoliaAgriculturalUniversity,Hohhot010018,China)

Vitamin A is a key regulator influencing lipid metabolism in animal tissues. This review summarized the roles and probable regulatory mechanism of lipid metabolism regulated by vitamin A, which involves in gene expressions and signaling pathway related to lipid metabolism, adipocytes amount, secretory function of adipocytes and the role in epigenetic regulation, with the aim of providing theoretical basis for further study on the mechanism of effects of vitamin A on animal lipid metabolism, and regulating animal lipid metabolism by vitamin A.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2017, 29(5)：1462-1468]

vitamin A; animal; lipid metabolism; regulatory mechanism

10.3969/j.issn.1006-267x.2017.05.002

2016-11-01

國家公益性行業(yè)(農(nóng)業(yè))科研專項經(jīng)費(201003061)

王 雪(1992—)，女，內(nèi)蒙古呼倫貝爾人，博士研究生，從事動物營養(yǎng)與飼料領(lǐng)域研究。E-mail: wangxue199204@163.com

*通信作者:閆素梅，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail: yansmimau@163.com

S816.7

A

1006-267X(2017)05-1462-07