膀胱過度活動癥的藥物治療進展

林曉操 黃志紅

（廣西梧州市工人醫(yī)院泌尿外科，廣西梧州 543000）

2002年，國際尿控協(xié)會正式提出了膀胱過度活動癥的概念，主要癥狀為尿急、尿頻、夜尿，并發(fā)以及不并發(fā)急迫性尿失禁，且沒有泌尿系統(tǒng)感染以及其他病變。部分研究人員將其稱為不穩(wěn)定膀胱以及膀胱不穩(wěn)定等等[1]。膀胱過度活動癥的病因繁雜，而且臨床癥狀比較普遍，發(fā)病機制難以確定，在診治中常因無客觀指標而產(chǎn)生誤診。在臨床中治療膀胱過度活動癥的方法有許多種，但對于某些患者并不適用[2]。膀胱過度活動癥對患者的生活造成了嚴重的影響，患者在生理、心理上都會因此承受壓力。筆者對膀胱過度活動癥的藥物治療進展進行講述。

1 關(guān)于膀胱過度活動癥的流行病學

有資料顯示，歐洲地區(qū)膀胱過度活動癥發(fā)生率在大于40歲以上的人群已經(jīng)高達了17%，遠遠超越阿爾茨海默癥以及骨質(zhì)疏松[3]。膀胱過度活動癥的發(fā)生率隨著年齡的增長而逐漸增加。在中國，流行病學調(diào)查也顯示，大于18歲的人群膀胱過度活動癥發(fā)生率達到了6%，大于50歲的人群更是高達11.3%。在全世界膀胱過度活動癥的發(fā)病率都已經(jīng)高達11.8%，女性（12.8%）患病率更高于男性（10.8%）[4-5]。按照這個數(shù)據(jù)推測下去，人群患病率極有可能在2018年達到20.1%。學齡前兒童的患者病率也有17.8%之多，韓國幼兒患病率也達到了16.59%，與成人相反的是幼兒年紀越大患病率就會越小[6]。還有研究顯示，膀胱過度活動癥與性別息息相關(guān)，7歲是女孩患病的高峰期，患病率達到了8.4%，隨著年齡增長在青春期會逐漸降到4%；男生無論是高峰期（1.4%）還是青春期（0.9%），患病率均低于女孩。世界各地對于膀胱過度活動癥疾病的相關(guān)因素以及發(fā)病率結(jié)果都不一致，我國這類疾病的資料也仍未完善。

2 膀胱過度活動癥發(fā)病機制

臨床中仍然無法明確膀胱過度活動證的發(fā)病機制，目前主要為以下機制（1）患者常因為非神經(jīng)源性引起逼尿肌不穩(wěn)，儲尿期間逼尿的收縮情況較為異常，引起患者的各種相關(guān)癥狀。逼尿肌的興奮性主要由神經(jīng)因素以及自身肌源性因素進行改變，逼尿肌可以在去除神經(jīng)因素之后發(fā)生收縮現(xiàn)象[7]。大部分研究認為，胃腸道中的卡哈爾間質(zhì)細胞在逼尿肌上也存在，稱作膀胱卡哈爾間質(zhì)細胞?？ü栭g質(zhì)細胞與興奮相關(guān)的通道有許多種[8]。膀胱內(nèi)卡哈爾間質(zhì)細胞可能是膀胱興奮的起源以及調(diào)控樞紐，因為其具有起博樣功能。（2）膀胱過度敏感：若在膀胱容量較小的情況下產(chǎn)生排尿欲，可能初始尿意容量小于100 mL。若有物質(zhì)（各種離子門控通道受體、尿道上皮組織）間接或者直接對神經(jīng)纖維感受器進行刺激，神經(jīng)中樞也產(chǎn)生刺激，進而產(chǎn)生排尿感。膀胱受到的刺激以及作用受體也會因為PH值、溫度產(chǎn)生效果不一樣，神經(jīng)的物理、化學、熱敏感性等等都會受到改變[9]。（3）膀胱處于正常的狀態(tài)下充盈時，刺激了腦干以及腦橋中的儲尿中樞之后，尿道外括約肌也會因此產(chǎn)生連續(xù)的沖動，盆底肌肉發(fā)生收縮現(xiàn)象，尿道壓力增大。急迫性尿失禁主要是因為損害了腦橋儲尿中樞兩側(cè)葉。（4）患者如果精神失常、激素代謝失調(diào)也會產(chǎn)生膀胱過度活動癥，精神壓力水平的不同也會對尿失禁造成影響，但是仍沒有研究可以證明其主要原因。

3 膀胱過度活動癥診斷

若神經(jīng)系統(tǒng)、膀胱逼尿肌等發(fā)生問題，就會導致儲尿或排尿障礙的產(chǎn)生。膀胱過度活動癥在臨床主要通過癥狀進行診斷。第三屆國際尿失禁咨詢委員會在2004年規(guī)定，根據(jù)患者的病史、體格檢查、輔助檢查等基本情況進行對膀胱過度活動癥進行評價。

3.1 病史

患者的病史要詳細的進行收集，日間成人排尿＞8次，黑夜＞2次，并且尿量＜200 mL則可能為尿頻；兒童尿頻的定義尚無明確定義。若出現(xiàn)強烈難以抑制的排尿欲則可能是尿急現(xiàn)象；若有尿急現(xiàn)象或者尿急之后無法抑制出現(xiàn)失禁現(xiàn)象則考慮為急迫性尿失禁[10]。在診斷前首先對患者進行詳細情況的詢問，例如間隔時間、尿量、飲水量、每天尿量等等，能否對排尿欲望進行抑制，排尿前后是否存在排尿困難、便秘以及近期精神心理因素也要進行詢問，同時詢問家族中是否有人存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)疾病等泌尿病史。

3.2 體格檢查

患者的體格檢查有常規(guī)以及特殊檢查。主要包括男性生殖系統(tǒng)、泌尿、女性生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、骶尾部是否存在皮毛竇等等，重點觀察男性的包皮情況，包皮是否過長，尿道口有無紅腫，尿道是否清潔；女孩主要觀察外陰是否存在皮疹，陰唇粘連以及分泌物的情況等等。

3.3 輔助檢查

膀胱過度活動癥病因較為復雜，臨床中仍未確定該疾病的發(fā)病機制，若要進行明確的診斷需要借助篩選性檢查（病史、實驗室檢查、體格檢查以及泌尿外科特殊檢查）以及選擇性檢查進行[11]。篩選性檢查中的實驗室檢查主要包括了尿常規(guī)、中段尿培養(yǎng)、血生化等等，感染性因素也要進行排除；檢查患者是否存在糖尿病或者腎臟疾病。主要檢查為尿流動力學，殘余尿測定、結(jié)石等等都屬于泌尿外科?？茩z查項目，如有尿道梗阻給予相應治療；對腎臟輪廓進行詳細檢查，注意輸尿管有無擴張、膀胱的容量大小等等[12]。兒童往往難以配合尿動力學檢查。有關(guān)研究表明，為兒童進行膀胱疾病檢查時要設(shè)計特殊的方案進行檢測。國外研究人員表示，對膀胱過度活動癥進行診斷可以利用超聲代替尿流動力學檢查[13]。但是近幾年的研究看來，也沒有任何研究可以證明膀胱厚度和逼尿肌過度活動之間的關(guān)系，即使進行膀胱超聲檢查對接下來的診斷以及評價沒有明顯利用價值，泌尿系超聲可能會發(fā)現(xiàn)容量的變化、殘余尿的現(xiàn)象等等，必須注意觀察是否伴有膀胱容量減少或者殘余尿量增加的現(xiàn)象。尿動力學檢查主要依據(jù)流體力學和電生理學的基本原理和方法，檢測尿路各部壓力、流率及生物電活動，從而了解尿路排送尿液的功能和機制，以及排尿功能障礙性疾病的病理生理學變化。全面的尿動力學檢查，是直觀量化尿路功能較為理想的方法。不穩(wěn)定膀胱是指膀胱在儲尿期逼尿肌出現(xiàn)自發(fā)的或在咳嗽等誘發(fā)動作刺激下出現(xiàn)的無抑制性收縮，是膀胱過度活動癥的尿動力學表現(xiàn)。臨床按國際排尿控制協(xié)會定義，儲尿期逼尿肌壓力變化幅度＞15 cm水柱判斷為不穩(wěn)定膀胱。尿動力學檢查還可以明確膀胱出口梗阻的存在。50%～80%良性前列腺增生癥患者發(fā)生不穩(wěn)定膀胱，是良性前列腺增生癥患者的主要就診原因之一。

4 治療膀胱過度活動癥

膀胱過度活動癥是一種綜合性疾病，主要的治療方案是緩解癥狀。膀胱過度活動癥診治指南2014版中，膀胱過度活動常見的療法就是藥物以及行為療法，可以給予患者相應的A型肉毒毒素逼尿肌注射、膀胱灌注辣椒素、生物電刺激以及外科手術(shù)也是可以選擇的治療方法。

4.1 藥物治療

多數(shù)患者都比較樂于接受藥物治療，這也是臨床常用的治療方式。臨床常用于治療膀胱過度活動癥的藥物主要包括α受體阻滯劑、前淚腺素合成抑制劑、M受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑以及鎮(zhèn)靜類藥物等等[17]。腎上腺素受體阻滯劑、速激肽、痛敏肽也是近幾年用于治療膀胱過度活動癥的藥物。

（1）腎上腺素受體阻滯劑：有研究證明，大腦以及脊髓的表達多種腎上腺素受體均于排尿控制有關(guān)。動物實驗表明，腎上腺素受體阻滯劑萘哌地爾對大鼠腰骶干可起作用，有效抑制膀胱過度活動癥?？挂钟羲幦鸩ㄎ魍∈且环N常見的治療抑郁癥藥物，可選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，對于M受體無較高親和力，因此不會導致較嚴重的口干，可能會成為治療膀胱過度活動癥的新型藥物。

（2）5-羥色胺再攝取抑制劑：5-羥色胺受體系統(tǒng)是否能夠治療膀胱過度活動癥還存在許多爭議。有研究顯示，使用選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑（舍曲林）之后患者的尿失禁情況更加嚴重，特別是對于老年患者。臨床中常見的抗抑郁藥氟西汀卻可以抑制逼尿肌。歐洲一場實驗對306名膀胱過度活動癥患者進行對比研究，主要研究的藥物為安慰劑與5-羥色胺再攝取抑制劑洛西汀，洛西汀相比安慰劑更能降低患者的尿失禁發(fā)生率，患者生活質(zhì)量更高，更有研究顯示，洛西汀可以有效改善多發(fā)性硬化患者的膀胱過度活動癥。

（3）速激肽：有研究顯示，中樞神經(jīng)以及外周神經(jīng)系統(tǒng)中所含有的速激肽，可以有效對排尿反射起到調(diào)節(jié)作用。哺乳動物源性的速激肽有P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、神經(jīng)激肽B，可以作為感覺神經(jīng)遞質(zhì)，對特異性受體起到激活作用。NK-1受體拮抗劑對于膀胱與脊髓的感覺穿入可以起到抑制作用，可以有效提高人體的排尿啟動閥，不影響人體正常排尿。曾有研究顯示，給予絕經(jīng)后患有急迫性尿失禁的女性160 mgNK受體拮抗劑，共治療8周，患者排尿次數(shù)明顯得到減少。

（4）痛敏肽/痛敏肽受體系統(tǒng)：有研究顯示，痛敏肽在膀胱初級傳入神經(jīng)纖維中可以起到抑制作用，有研究顯示，給予患者分別使用安慰劑與痛敏肽及逆行治療，膀胱內(nèi)給予痛敏肽可以明顯抑制患者的排尿反射。

（5）抗膽堿能藥：膀胱充盈的過程引起的膀胱逼尿肌不自主收縮與膀胱過度活動癥息息相關(guān)，若要緩解膀胱過度活動癥的癥狀就必須抑制逼尿肌收縮。M受體主要分為五個亞型（M1～M5），M2和M3主要分布于膀胱逼尿肌，兩個受體比較，M2密度更大，但是若要比較功能M3更為重要，它直接影響了膀胱的收縮[18]。但有研究發(fā)現(xiàn)，膀胱排空功能不受M3受體的影響，M2受體對于逼尿肌收縮也只能在特定的病理狀態(tài)下才能產(chǎn)生介導作用。用于治療膀胱過度活動癥最初的藥物就是奧昔布寧快速釋放型，其具有可以對膀胱逼尿肌起到放松的作用，可以有效降低逼尿肌不自主收縮，逐漸增大膀胱容量，急迫性失禁次數(shù)也會逐漸減少。[19]。奧昔布寧快速釋放型可以被人體迅速吸收，半衰期較短，只有2、3 h左右，需要不停地為患者用藥，對患者的治療依從性產(chǎn)生了嚴重影響。而且奧昔布寧還是一種非選擇性抗毒堿類藥物，會導致患者多種不良反應。在關(guān)于奧昔布寧安全性的以及有效性的研究中，出現(xiàn)口干的患者就有71.4%，便秘15.1、嗜睡14.0%，反胃癥狀也高達11.6%。因此，醫(yī)學界不斷進行研究，最后奧昔布寧舒緩劑型被研發(fā)，與釋放型比較，治療效果以及耐受性都更加顯著[20]。奧昔布寧口服類型可能產(chǎn)生許多不良反應，研究人員也研發(fā)出了各種不良反應較小的奧昔布寧透皮貼、奧西布寧透皮凝膠劑?！吨袊谀蚩萍膊≡\斷治療指南》2011版中認為最主要治療膀胱過度癥的藥物就是托特羅定，是臨床中應用最為廣泛的藥物，研發(fā)于治療膀胱過度活動癥。托特羅定屬于具有金振星的抗毒蕈堿藥物，具有較高的選擇性對于膀胱逼尿肌，可以對M2、M3與乙酰膽堿的結(jié)合同時進行阻斷，有效對逼尿肌不自覺的收縮產(chǎn)生抑制作用，對膀胱容量也可以很好的進行調(diào)節(jié)，膀胱功能可以因此得到很好的改善，對于膀胱過度活動癥的患者能起到很好的緩解癥狀的作用。托特羅定也有速效性與緩釋型兩種，兩種劑型的服用方法也不盡相同，速效型每日口服2次，2 mg/次；緩釋型每日口服1次，4 mg/次。

5 結(jié)束語

綜上所述，雖然臨床中對于膀胱過度活動癥的發(fā)病機制仍然不能確定，但是許多治療膀胱過度活動癥的藥物的藥理機制已清楚，一部分在動物實驗上也顯示出一定療效，診斷方法也會不斷研究進展。治療膀胱過度活動癥的藥物越來越多，研究人員也從未放棄開發(fā)與研究，在不久的將來相信膀胱過度活動癥患者可以接受更有效的治療。

[1] 方強，陳志文.膀胱過度活動癥的診斷與藥物治療進展[J].西部醫(yī)學，2015，27（2）：164-166.

[2] 夏海波，張浩.膀胱過度活動癥藥物治療研究進展[J].臨床泌尿外科雜志，2016（04）：385-390.

[3] 姜安超，趙良運，張春和，等.中醫(yī)藥治療膀胱過度活動癥的研究進展[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2016，37（5）：64-66.

[4] 甘隆.下尿路梗阻伴膀胱過度活動癥患者行藥物治療的研究進展[J].醫(yī)藥衛(wèi)生：全文版，2016（12）：159-160.

[5] 陳濤，文建國.新型抗膽堿能藥物治療膀胱過度活動癥的Ⅱ期臨床研究進展[J].河南醫(yī)學研究，2017，26（8）：1403-1404.

[6] 李小林，馮啟廷，杜耀宇. 膀胱過度活動癥中西醫(yī)治療進展[J].實用中醫(yī)藥雜志，2015（7）：695-697.

[7] 艾方方，朱蘭.絕經(jīng)后女性膀胱過度活動癥的治療進展[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2016，51（5）：390-393.

[8] 繆蕓，馬丁瑩，陳文華.脛神經(jīng)電刺激治療老年人膀胱過度活動癥的研究進展[J].實用老年醫(yī)學，2016（8）：622-625.

[9] 湯玲.中醫(yī)治療膀胱過度活動癥進展[C]//中華中醫(yī)藥學會第十五次男科學術(shù)大會.2015.

[10] 高紅英，吳玉斌.膀胱過度活動癥診治進展[J].中國實用兒科雜志，2016，31（5）：379-385.

[11] 苗笛，廖利民.琥珀酸索利那新治療膀胱過度活動癥的有效性及安全性研究進展[J].藥物不良反應雜志，2015，17（2）：134-137.

[12] 孫俞慧貞.電針治療膀胱過度活動癥的臨床初探[D].北京中醫(yī)藥大學，2015.

[13] 楊文淵.電針中髎、會陽穴治療膀胱過度活動癥臨床療效觀察[D].北京中醫(yī)藥大學，2016.

[14] 劉曉，楊衛(wèi)彬.中醫(yī)治療女性膀胱過度活動癥研究進展[J].人民軍醫(yī)，2015（8）：957-960.

[15] 高軼，廖利民.神經(jīng)源性膀胱過度活動癥的研究進展[J].中國康復理論與實踐，2015（2）：180-183.

[16] 田野，吳群.女性膀胱過度活動癥經(jīng)托特羅定治療無效后再行行為療法聯(lián)合藥物治療的臨床價值研究[J].大家健康旬刊，2015（7）：115-115.

[17] 瞿海紅，朱麗君，周花仙.行為療法聯(lián)合藥物對前列腺電切術(shù)后膀胱過度活動癥效果[J].上海護理，2015，15（3）：9-12.

[18] 殷爍，程陽，劉孝東.膀胱過度活動癥的發(fā)病機制相關(guān)研究進展[J].中國醫(yī)藥指南，2015（10）：54-55.

[19] 盧乙眾.新型抗膽堿藥物索利那新治療膀胱過度活動癥的臨床效果觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2015（8）：145-146.

[20] 董新強.穴位貼敷聯(lián)合藥物口服治療膀胱過度活動癥41例[J].中醫(yī)外治雜志，2015，24（3）：29-30.