診斷早期子宮內(nèi)膜癌與宮腔鏡手術(shù)相關(guān)不良預后因素研究進展

韓 璐，佟 彤，毛奕文

(1.大連醫(yī)科大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院暨大連市婦幼保健院 婦科，遼寧 大連 116033；2.大連醫(yī)科大學 研究生院，遼寧 大連 116044)

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診斷早期子宮內(nèi)膜癌與宮腔鏡手術(shù)相關(guān)不良預后因素研究進展

韓 璐1，佟 彤2，毛奕文2

(1.大連醫(yī)科大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院暨大連市婦幼保健院 婦科，遼寧 大連 116033；2.大連醫(yī)科大學 研究生院，遼寧 大連 116044)

宮腔鏡技術(shù)已成為早期篩查子宮內(nèi)膜癌不可或缺的方法，宮腔鏡檢查能否增加腹腔沖洗液腫瘤細胞(PWC)陽性率有著截然不同的結(jié)論，有研究者認為宮腔鏡檢查能夠增加PWC陽性率，但也有資料說明并未增加內(nèi)膜癌細胞腹腔播散的風險。宮腔鏡檢查的PWC陽性率與宮腔鏡檢查的條件、宮腔鏡檢查與獲取腹腔沖洗液的間隔時間、是否同時行診刮術(shù)、疾病程度、腫瘤本身的生物學特性等因素有關(guān)。大量臨床研究資料顯示，宮腔鏡檢查所致PWC陽性并不影響子宮內(nèi)膜癌患者的生存預后及增加內(nèi)膜癌復發(fā)的風險。宮腔鏡檢查建議應(yīng)用于影像學檢查提示宮內(nèi)占位病灶<1～2 cm的病例，采用最低的膨?qū)m壓力和液體流量，避免擴張宮頸管和同時行刮宮術(shù)，以宮腔鏡下定位活檢為宜。

子宮內(nèi)膜腫瘤；宮腔鏡；預后因素

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma)是女性三大生殖道惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，在美國、歐洲等發(fā)達地區(qū)目前已接近新發(fā)婦科惡性腫瘤的50%，據(jù)美國癌癥協(xié)會報告，2015年美國子宮內(nèi)膜癌的新發(fā)病例54870例，死亡病例10170例[1]。正確的診斷及準確的分期對確定子宮內(nèi)膜癌患者治療方案具有重要意義。1989年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的手術(shù)病理分期中把腹腔沖洗液腫瘤細胞(peritoneal washing cytology，PWC)陽性納入子宮內(nèi)膜癌的分期，PWC陽性即歸類為子宮內(nèi)膜癌IIIA期。之后的循證醫(yī)學資料顯示，腹水細胞學檢查陽性常常是其他高危因素作用后的結(jié)果，2009年FIGO子宮內(nèi)膜癌新分期中腹水細胞學陽性已不再作為分期的條件[2]。

宮腔鏡技術(shù)因其可直接觀察宮頸管內(nèi)及宮腔的形態(tài)、內(nèi)膜的病變，并定位取材獲取供組織病理學診斷的依據(jù)等，已成為早期篩查子宮內(nèi)膜癌不可或缺的方法，具有直觀、準確、漏診率低等優(yōu)勢[3]。宮腔鏡窄帶成像技術(shù)(narrow-band imaging，NBI)提高了診斷的敏感性與特異性，顯著降低了診斷子宮內(nèi)膜病變的假陰性率，且不提高診斷的假陽性率[4]。

宮腔鏡檢查在早期子宮內(nèi)膜癌中的診斷價值已無可置疑，但人們觀察到宮腔鏡檢查后即刻腹腔鏡手術(shù)盆腔內(nèi)可見大量的液體，是因為宮腔鏡檢查時需要不同的灌流介質(zhì)和適當?shù)呐驅(qū)m壓力膨脹宮腔，在壓力作用下膨?qū)m液會經(jīng)開放的輸卵管進入盆腹腔，同時內(nèi)膜組織碎片和腫瘤脫落細胞等其他宮腔內(nèi)容物會隨著灌流介質(zhì)進入盆腹腔。故宮腔鏡檢查術(shù)中膨?qū)m液是否可致腫瘤細胞腹腔內(nèi)擴散及導致腫瘤分期的提高等引起關(guān)注，這種醫(yī)源性的子宮內(nèi)膜癌細胞向腹膜腔擴散以及擴散的癌細胞對生存預后是否有影響，也一直是困擾宮腔鏡應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌術(shù)前診斷的主要問題。本文就這一問題綜述如下。

1 宮腔鏡對腹腔沖洗液腫瘤細胞陽性的影響

一直以來，宮腔鏡檢查能否增加PWC陽性率有著截然不同的結(jié)論。Zerbe MZ等[5]回顧性分析了64例行宮腔鏡檢查的子宮內(nèi)膜癌，PWC陽性率為17.2%，顯著高于158例未行宮腔鏡檢查病例的6.3%，說明宮腔鏡檢查能夠增加PWC陽性率。Bradley WH等[6]同樣報道了子宮內(nèi)膜癌患者宮腔鏡輔助分段診刮術(shù)后的PWC陽性率為13.5%，明顯高于傳統(tǒng)分段診刮術(shù)后的6.5%。 一項納入9個隨機對照研究共1015例子宮內(nèi)膜癌患者的Meta分析報告，結(jié)果為經(jīng)宮腔鏡診斷的PWC陽性率顯著高于非宮腔鏡診斷的患者[7]。Chang YN等[8]于2011年綜合了19篇文獻1099例患者的Meta分析研究結(jié)果，同樣顯示了宮腔鏡檢查可導致PWC陽性率顯著增加。另有大量的研究得出相反的結(jié)論。Cu M及Selvaggi L等[9-10]報道宮腔鏡檢查PWC陽性率與未作宮腔鏡檢查的相似，即宮腔鏡檢查并未增加PWC的陽性率。一項多中心、前瞻性的研究將已確診且臨床分期可比的子宮內(nèi)膜癌患者，一組行宮腔鏡檢查并定位活檢，另一組行診斷性刮宮術(shù)，宮腔鏡活檢組PWC陽性率及可疑陽性率分別為12.1%和18.2%，診刮組PWC陽性率及可疑陽性率分別為13.6%和20.3%，兩者并無統(tǒng)計學差異，說明宮腔鏡檢查并未增加內(nèi)膜癌細胞腹腔播散的風險[11]。另一項包含756例患者數(shù)據(jù)的Meta分析認為，無明確證據(jù)顯示診斷性宮腔鏡檢查能增加內(nèi)膜癌細胞腹腔內(nèi)播散風險[12]。黃春玉等[13]研究結(jié)果同樣顯示單純診刮組中PWC陽性率32%，宮腔鏡組中PWC陽性率36%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。李小毛等[14]近期的一份3211例的大樣本回顧性資料顯示：傳統(tǒng)診刮組PWC陽性率4.76%，宮腔鏡診刮組PWC陽性率3.23%，兩組比較差異亦并無統(tǒng)計學意義。

2 宮腔鏡檢查腹腔沖洗液腫瘤細胞陽性的影響因素

不僅在宮腔鏡檢查能否會增加PWC陽性率有相反的結(jié)論，在有關(guān)腹腔沖洗液腫瘤細胞陽性的影響因素方面的報道差別也很大，這種差異可能與宮腔鏡檢查的條件、宮腔鏡檢查與獲取腹腔沖洗液的間隔時間、是否同時行診刮術(shù)、疾病程度等因素有關(guān)。

Baker等[15]在對不孕女性進行輸卵管通液時發(fā)現(xiàn)：當膨?qū)m壓力>70 mmHg時見膨?qū)m液自宮腔經(jīng)輸卵管進入腹腔，當膨?qū)m壓力<70 mmHg時，腹腔中未見水流溢出。另有文獻報道了宮腔鏡檢查時不同膨?qū)m介質(zhì)的PWC陽性率不同，生理鹽水比CO2更容易使子宮內(nèi)膜的惡性細胞擴散到盆腹腔[9-16]。Tempfer C等[17]的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡操作的持續(xù)時間也與PWC陽性率之間無相關(guān)性，宮腔鏡檢查時間長短并不影響PWC陽性率。宮腔鏡檢查與獲取腹腔沖洗液的間隔時間也是影響因素之一。Egarter等[18]認為，診斷性宮腔鏡會導致一過性內(nèi)膜癌細胞經(jīng)輸卵管外溢致盆腹腔。Obermair A等[19]研究中觀察到，腹腔中內(nèi)膜癌細胞的種植發(fā)生在宮腔鏡后一個相對較短的時間段內(nèi)(約12～13 d內(nèi))。分析其原因，宮腔鏡檢查距手術(shù)探查的間隔時間若長，腹腔內(nèi)的免疫機制會有足夠時間清除少量進入的惡性細胞，患者仍有可能在較長時間內(nèi)逆轉(zhuǎn)至陰性，不會導致腫瘤細胞的有效種植。Kuzal D等[20]進一步對42個有子宮內(nèi)膜癌風險的患者進行了宮腔鏡下子宮內(nèi)膜靶點活檢或刮宮，分別于宮腔鏡檢查前、宮腔鏡下靶點組織活檢后、刮宮后評估腹水細胞學。11個子宮內(nèi)膜癌患者中刮宮后腹水癌細胞陽性率為72.7%，宮腔鏡檢查前和定位活檢后沖細胞陽性率無統(tǒng)計學差異(20% vs. 30%)，定位活檢后和刮宮后比較有統(tǒng)計學差異(33.3% vs. 88.9%)，表明宮腔鏡檢查并不增加子宮內(nèi)膜癌細胞的腹腔擴散，而刮宮可引起子宮收縮導致細胞的擴散。Arikan等[21]對符合癌灶侵犯內(nèi)膜范圍>1 cm、PWC陰性、無子宮外轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌離體子宮標本，模擬常規(guī)宮腔鏡檢查的條件，收集經(jīng)雙側(cè)輸卵管流出的灌流液細胞進行體外培養(yǎng)，研究顯示83%有灌流液的輸卵管外溢，71%發(fā)現(xiàn)癌細胞，42%外溢癌細胞有再生種植能力。張穎等[22]同樣對離體的子宮內(nèi)膜癌子宮行宮腔鏡檢查，在5%葡萄糖作灌流介質(zhì)及100 mmHg膨高壓力等臨床常規(guī)條件下，37.9%PWC陽性，其陽性率與病變期別、癌灶直徑呈明顯相關(guān)性，分期晚及病灶直徑≥2 cm時癌細胞易脫落；13.8%培養(yǎng)存活的脫落癌細胞為低分化腺癌和惡性程度高的特殊類型子宮內(nèi)膜癌。由此認為宮腔鏡能夠造成內(nèi)膜癌細胞向腹腔播散，并且播散的癌細胞能否繼續(xù)存活取決于腫瘤本身的生物學特點。

3 宮腔鏡對內(nèi)膜癌患者預后的影響

一項多中心大樣本的追蹤研究，135例術(shù)前接受宮腔鏡檢查的I期子宮內(nèi)膜癌患者，與條件相同未接受宮腔鏡操作的患者進行對比分析，5年無瘤生存率分別為92.4%和84.7%，兩者并無差別[19]。另有文獻報道了392例Ⅰ期內(nèi)膜癌的宮腔鏡輔助分段診刮術(shù)和傳統(tǒng)分段診刮術(shù)復發(fā)率相近(5.0% vs. 4.7%)[23]。Zhu HL等[24]比較了子宮內(nèi)膜癌患者宮腔鏡輔助分段診刮術(shù)與傳統(tǒng)分段診刮術(shù)后的5年生存率分別為91.4%和95.6%，差異并無統(tǒng)計學意義。Cicinelli E等[25]對一組內(nèi)膜癌患者手術(shù)后隨訪5年，接受術(shù)前宮腔鏡診斷的患者盆腔腫瘤復發(fā)率2.85%，術(shù)前未接受宮腔鏡診斷的復發(fā)率4.28%，兩者無差異。宮腔鏡檢查并不增加患者腹腔轉(zhuǎn)移病灶及腹腔內(nèi)復發(fā)的風險，對患者生存預后并無不良影響。Souci等[26]對一份1972例大樣本子宮內(nèi)膜癌患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前宮腔鏡診斷組與非宮腔鏡診斷組死亡率分別為13.2%和15.2%，差異無統(tǒng)計學意義，故認為宮腔鏡檢查對內(nèi)膜癌患者預后無影響。大量臨床研究資料顯示宮腔鏡檢查并不影響子宮內(nèi)膜癌的生存預后，目前尚無宮腔鏡檢查影響子宮內(nèi)膜癌生存預后的報道。

總之，結(jié)合不同的文獻報道，子宮內(nèi)膜癌患者實施宮腔鏡檢查是否增加癌細胞經(jīng)輸卵管播散進入腹腔、增加PWC的陽性率，依然不能得出結(jié)論。不同膨?qū)m介質(zhì)的PWC陽性率不同，高的膨?qū)m壓力更易造成膨?qū)m液自宮腔經(jīng)輸卵管進入腹腔，宮腔鏡檢查時間長短并不影響PWC陽性率，宮腔鏡檢查與獲取腹腔沖洗液的間隔時間的長短可能影響PWC陽性率，子宮內(nèi)膜癌患者宮腔鏡檢查同時行刮宮術(shù)引起的子宮收縮似乎是增加子宮內(nèi)膜癌細胞的腹腔擴散的原因。癌灶直徑>1～2 cm、低分化腺癌和惡性程度高的特殊類型子宮內(nèi)膜癌可能是造成內(nèi)膜癌細胞向腹腔播散的高危因素。目前也尚無臨床對照研究資料顯示，宮腔鏡檢查所致PWC陽性影響子宮內(nèi)膜癌的生存預后及增加內(nèi)膜癌復發(fā)的風險?；诖罅垦C醫(yī)學的依據(jù)，腹水細胞學檢查陽性常常是其他高危因素作用后的結(jié)果，而不是影響預后的獨立因素，所以，2009年FIGO新分期不再將腹水細胞學陽性作為分期的依據(jù),但NCCN及美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)仍然推薦送檢腹腔沖洗液。

盡管宮腔鏡檢查未對子宮內(nèi)膜癌患者預后造成不良影響，腹水細胞學陽性也不作為分期的依據(jù)[27]；但離體子宮灌流實驗提示分期晚、低分化、特殊病理類型是外溢細胞存活、增殖的高危因素，而這種隨灌流液逆流入腹腔的癌細胞是否能被機體免疫系統(tǒng)清除尚不明確。另外，大多的文獻資料來源于宮腔鏡用于早期子宮內(nèi)膜癌的病例。對于臨床癥狀明顯，通過單純的診斷性刮宮，病理檢查可確診的子宮內(nèi)膜癌，應(yīng)盡量避免行宮腔鏡檢查。宮腔鏡檢查主要應(yīng)用于病灶小，診斷易漏診的病例。因而，建議宮腔鏡檢查應(yīng)用于影像學檢查提示宮內(nèi)占位病灶<1～2 cm的病例，以提高宮腔鏡檢查的安全性。同時，行宮腔鏡檢查時應(yīng)輕柔操作，在不影響觀察視野的情況下，注意控制在最低的膨?qū)m壓力和液體流量為宜，盡量不要擴張宮頸管，以宮腔鏡下定位活檢為宜，避免行刮宮術(shù)引起子宮收縮增加宮腔內(nèi)壓力，對減少因?qū)m腔鏡操作細胞進入盆腹腔有重要作用。

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Advances in the study of adverse prognostic factors associated with hysteroscopy in the diagnosis of early endometrial cancer

HAN Lu1, TONG Tong2, MAO Yiwen2

(1.DepartmentofGynecology，DalianMedicalUniversityAffiliatedObstetricsandGynecologyHospital，Dalian116033,China; 2.GraduateSchool,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

Hysteroscopy technology has become the indispensable method for early screening of endometrial carcinoma. There is still debate on whether hysteroscopy increases the positive rate of peritoneal washing cytology (PWC). Some physicians believe that hysteroscopy increases the positive rate of PWC; however, there are also data suggesting that hysteroscopy does not increase the risk of endometrial cancer cells spread in abdominal cavity. The positive rate of PWC associated with hysteroscopy is related to condition of hysteroscopy, time interval between hysteroscopy and acquisition of peritoneal washing liquid, whether performing simultaneous diagnostic curettage, stage of the disease, tumor biological characteristics, and other factors. A large amount of clinical research data have shown that positive PWC caused by hysteroscopy examination does not affect the survival of endometrial cancer patients and does not increase the risk of endometrial cancer recurrence. It has been suggested that hysteroscopy examination should be applied in cases with an intrauterine lesion <1～2 cm by imaging study, be performed with the lowest uterine pressure and liquid flow, and avoid the expansion of cervical canal and curettage surgery at the same time. Hysteroscopy-guided biopsy is appropriate.

endometrial neoplasms; hysteroscopy; prognostic factors

大連市科技計劃項目(2014E14SF160)

韓 璐(1963-)，女，主任醫(yī)師。E-mail:13940801858@163.com

10.11724/jdmu.2017.03.19

R737. 33

A

1671-7295(2017)03-0296-04

韓璐，佟彤，毛奕文.診斷早期子宮內(nèi)膜癌與宮腔鏡手術(shù)相關(guān)不良預后因素研究進展[J].大連醫(yī)科大學學報，2017,39(3)：296-299.

2016-11-28；

2017-05-16)