神經(jīng)元特異性烯醇化酶在惡性嗜鉻細胞瘤患者病情評估中的應(yīng)用價值

高洪波，邸玉青，劉海春，李 娜，邵玉軍，陳永輝，童安莉，曾正陪

(1.中國核工業(yè)北京四〇一醫(yī)院 核素診療中心，北京102413；2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，新疆832000；3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，北京 100032；4.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100032)

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神經(jīng)元特異性烯醇化酶在惡性嗜鉻細胞瘤患者病情評估中的應(yīng)用價值

高洪波1，邸玉青1，劉海春1，李 娜2，邵玉軍1，陳永輝3，童安莉4，曾正陪4

(1.中國核工業(yè)北京四〇一醫(yī)院 核素診療中心，北京102413；2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，新疆832000；3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，北京 100032；4.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京 100032)

目的 探討血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)在惡性嗜鉻細胞瘤(MPHEO)病情評估中的價值。方法 選取2014年1月至2015年6月住院行131I-MIBG治療的MPHEO患者85例，分為穩(wěn)定期(72例)和進展期(13例)兩組，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測患者血清NSE水平，比較穩(wěn)定期和進展期患者NSE表達水平，比較患者進展前后NSE的變化情況，隨訪患者1年生存情況。結(jié)果 進展期組NSE水平(82.21±52.75)ng/mL明顯高于穩(wěn)定期組(11.03±3.33)ng/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。同一患者腫瘤進展后NSE水平(82.21±52.75)ng/mL明顯高于進展前(11.75±2.51)ng/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。1年隨訪周期內(nèi)，NSE升高的11例患者中4例死亡。結(jié)論 血清NSE在進展期MPHEO腫瘤病情評估及預(yù)后判斷方面有一定的意義。

神經(jīng)元特異性烯醇化酶；嗜鉻細胞瘤；病情評估

嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)來源于腎上腺髓質(zhì)，交感神經(jīng)節(jié)或體內(nèi)其他部位的嗜鉻組織，胚胎學(xué)上均起源于外胚層的神經(jīng)嵴細胞[1]。PHEO作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，分良性和惡性，發(fā)病機制尚不清楚[2]。腎上腺嗜鉻細胞瘤中惡性占0.5%～26.0%[3]，腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤(paraganglioma，PGL)中惡性占29.0%～40.0%[4]。2004年WHO將惡性嗜鉻細胞瘤(malignant pheochromocytoma，MPHEO)/惡性副神經(jīng)節(jié)瘤(malignant paraganglioma，MPGL)定義為在沒有嗜鉻細胞分布的區(qū)域出現(xiàn)嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤(PHEO/PGL)病灶，即出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有可能在第一次術(shù)后的數(shù)年或數(shù)十年后才發(fā)生，需要長期隨診觀察，出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及時治療。因此，尋找一個適合的腫瘤標記物進行MPHEO/MPGL隨訪及病情評估至關(guān)重要[5]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enzymes, NSE)是一種糖酵解酶，存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中。本研究擬應(yīng)用血清NSE作為MPHEO監(jiān)測病情變化的標記物進行觀察和分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2014年1月至2015年6月在中國核工業(yè)北京四〇一醫(yī)院住院行131I-MIBG治療的MPHEO/MPGL患者85例，其中男44例，女41例；年齡18～77歲，平均(45.25±14.00)歲；MPHEO 50例，MPGL 35例，均經(jīng)手術(shù)病理證實。

1.2 分 組

按照實體瘤療效評價標準1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1)進行評效，分為完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial response，PR)，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)。本組病例均為MPHEO和MPGL，通過手術(shù)及131I-MIBG治療后無CR患者，10例為PR，62例為SD，13例為PD。本研究將MPHEO和MPGL分為疾病穩(wěn)定期(PR+SD)組72例及疾病進展期(PD)組13例。

1.3 研究方法

所有研究對象采用帶有分離膠的真空采血管，抽取空腹靜脈血3 mL，自然凝集30 min以上，2000 r/min，離心10 min分離血清，取上清待測。血清NSE檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，儀器采用羅氏2010電化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑盒均采用羅氏公司配套試劑盒，按說明書操作。按照NSE參考值范圍(0～24 ng/mL)，將NSE超過24 ng/mL判斷為陽性。對兩組MPHEO/MPGL患者血清NSE水平、同一患者腫瘤進展前后的血清NSE水平變化及血清NSE陽性檢出率進行比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

穩(wěn)定期MPHEO/MPGL患者NSE水平(11.03±3.33)ng/mL明顯低于進展期(82.21±52.75)ng/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。同一患者腫瘤進展后血清NSE水平(82.21±52.75)ng/mL明顯高于進展前(11.75±2.51)ng/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。進展期MPHEO/MPGL患者血清NSE陽性檢出率為76.92%(10/13)，高于穩(wěn)定期MPHEO/MPGL組的1.38%(1/72)。

進展期MPHEO/MPGL 13例患者中，NSE升高者10例。在出現(xiàn)NSE升高的10例進展期患者中，4例患者在1年隨訪周期內(nèi)死亡。72例穩(wěn)定期MPHEO/MPGL，NSE升高1例，1年的隨訪周期內(nèi)無死亡患者。

3 討 論

PHEO是來源于腎上腺髓質(zhì)和腎上腺外嗜鉻組織的腫瘤，后者也稱腎上腺外PHEO或PGL。PHEO成人發(fā)病率為0.001%～0.01%，其引起的繼發(fā)性高血壓占高血壓患者的0.6%～1%[6]，主要見于中青年。MPHEO/MPGL是指在沒有嗜鉻組織的區(qū)域出現(xiàn)嗜鉻細胞(轉(zhuǎn)移灶)，如淋巴結(jié)、肝、肺及骨等。血管內(nèi)出現(xiàn)癌栓或腫瘤侵犯包膜及鄰近組織也常被認為是惡性的標志。目前臨床上判斷良、惡性PHEO的標準為腫瘤是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，PHEO或PGL轉(zhuǎn)移經(jīng)常是多發(fā)轉(zhuǎn)移，此時腫瘤多已進展到晚期，臨床治療較為困難，只有通過姑息治療來控制病情進展，預(yù)后較差。因此，尋找一個適合的腫瘤標記物進行MPHEO/MPGL隨訪及病情評估至關(guān)重要[7]。

手術(shù)切除一直是MPHEO/MPGL首選的治療方法，也是根治的唯一途徑[8]。131I-MIBG治療是MPHEO/MPGL除手術(shù)以外最有效的輔治助療方法。MPHEO/MPGL131I-MIBG治療有效的患者，腫瘤體積縮小或穩(wěn)定，臨床癥狀、體征均有所緩解，生活質(zhì)量明顯改善，降壓藥物減量或停藥，病灶進展有所控制。在治療過程中，發(fā)現(xiàn)約15%的患者經(jīng)過一次或幾次治療后出現(xiàn)耐藥，病情進展。

NSE是烯醇化酶的一種同工酶，存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中。它是一種酸性蛋白酶，主要參與糖酵解，催化2-磷酸甘油變成烯醇式磷酸丙酮酸。腫瘤組織糖酵解作用加強，細胞增殖周期加快，細胞內(nèi)的NSE釋放進入血液增多，導(dǎo)致此酶在血清及細胞內(nèi)含量均增高[9-10]。常見于神經(jīng)母細胞瘤、小細胞肺癌、胰腺癌和PHEO。

本研究中13例進展期MPHEO/MPGL患者與穩(wěn)定期患者比較血清NSE的水平顯著升高，與這13例腫瘤進展前血清NSE水平比較差異也具有統(tǒng)計學(xué)意義。陳湘等[7]研究發(fā)現(xiàn)NSE在MPHEO中有較高表達，與良性PHEO在陽性率及強陽性率上的差異有顯著性意義(P<0.05)。而錢立新等[11]研究發(fā)現(xiàn)NSE在良性PHEO、MPHEO中同樣有較高表達，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表達率分別是71.4%和73.7%)，但均明顯高于正常腎上腺髓質(zhì)。以上兩項研究均為組織學(xué)的研究，本研究為血清學(xué)檢測，研究對象均為MPHEO/MPGL患者，發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定期MPHEO/MPGL中血清NSE水平未見明顯升高，而在進展期MPHEO/MPGL中血清NSE水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

PHEO的本質(zhì)是正常的嗜鉻細胞轉(zhuǎn)化為異常的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞并發(fā)生增殖的結(jié)果。MPHEO的兒茶酚胺的分泌可能高于良性PHEO，提示MPHEO異常的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的活性高于良性PHEO[7]。但是在本研究中，未發(fā)現(xiàn)治療過程中處于穩(wěn)定期的MPHEO/MPGL血清NSE水平明顯升高，可能是由于治療有效，病情穩(wěn)定，NSE水平得到有效控制。治療療效不佳，疾病進展的MPHEO/MPGL患者的血清NSE水平明顯升高。處于病情進展期的MPHEO/MPGL，腫瘤的生長速度超過新生血管供氧速度，組織處于缺氧狀態(tài)，造成瘤細胞內(nèi)糖酵解作用大大增強。NSE主要參與糖酵解，腫瘤組織糖酵解作用加強，細胞增殖周期加快，細胞內(nèi)的NSE釋放進入血液增多，進而引起血清NSE水平明顯升高。本研究中MPHEO/MPGL均出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或術(shù)后復(fù)發(fā)，病情進展的MPHEO/MPGL均出現(xiàn)腫瘤增大、轉(zhuǎn)移部位及數(shù)目增多或臨床癥狀體征難以控制處于消耗狀態(tài)，這似乎也暗示NSE的高表達可能與MPHEO/MPGL的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的病情進展有關(guān)。因此，臨床上如遇到PHEO患者出現(xiàn)血清NSE水平高表達，則需高度懷疑其惡性可能或病情進展可能，而且可能預(yù)后不良。由此可見，NSE可能成為反映PHEO生物學(xué)行為的一個輔助指標，陽性尤其是高水平表達需高度重視其腫瘤進展的可能性。

腫瘤細胞的生長、侵襲與轉(zhuǎn)移受多種因素的影響，其中NSE在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中是較為重要的因子。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血清NSE檢測方便易行，在神經(jīng)母細胞瘤、小細胞肺癌診斷與預(yù)后評價方面取得了比較理想的結(jié)果。在MPHEO/MPGL診斷及隨訪觀察方面上運用較少，本研究中13例進展期的MPHEO/MPGL中，10例患者血清NSE的水平表達明顯升高，與處于穩(wěn)定期的MPHEO/MPGL比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且10例NSE升高的患者中4例患者1年內(nèi)死亡。因此，檢測血清NSE在MPHEO/MPGL中的表達，將可能為提高MPHEO/MPGL病情評估及預(yù)后判斷方面提供輔助依據(jù)。本研究提示對于NSE明顯升高的患者多處于疾病進展期，應(yīng)該嘗試多種方法聯(lián)合治療或參與臨床試驗進一步控制病情進展。本研究結(jié)果雖然說明血清NSE在進展期MPHEO/MPGL腫瘤中病情評估及預(yù)后判斷方面有較大的意義，但在臨床工作中仍需結(jié)合患者臨床資料、影像資料、生化指標及術(shù)后隨訪綜合判斷其疾病情況。

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Application value for severity assessment of neuron-specific enzymes in patients with malignant pheochromocytoma

GAO Hongbo1, DI Yuqing1, LIU Haichun1, LI Na2, SHAO Yujun1, CHEN Yonghui3, TONG Anli4, ZENG Zhengpei4

(1.DepartmentofRadionuclideTreatmentCenter,Beijing401HospitalofChineseNuclearIndustry,Beijing102413，China;2.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHosptial,MedicalCollegeofShiheziUniwersity,Shihezi832002,China;3.DepartmentofNuclearMedicine，PekingUnionMedicalCollegeHospital，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100032，China; 4.DepartmentofEndocrinology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100032，China)

Objective To explore the value of serum neuron-specific enzyme (NSE) in evaluation of malignant pheochromocytoma. Methods Eighty-five patients with malignant pheochromocytoma were choose between January 2014 and June 2015 in the hospital for the131I-MIBG treatment and were divided into stable disease group (72 cases) and progress disease group (13 cases). Serum NSE levels in patients were measured with electrochemical luminescence method and analyzed between groups. Results The level of NSE in the progressive disease group was significantly higher than that in the stable disease group(82.21±52.75) ng/mL vs. (11.03±3.33) ng/mL. The difference was statistically significant (P<0.05). Tumor progression in malignant pheochromocytoma patients were associated with obviously increased serum NSE(82.21±52.75) ng/mL vs. (11.75±2.51) ng/mL; the difference was statistically significant (P<0.05). After 1 year of follow-up, 11 patients had increased NSE with 4 cases dead of disease. Conclusion Serum NSE has certain significance in condition evaluation and prognosis judge of progressive malignant pheochromocytoma.

neuron-specific enzymes；pheochromocytoma；condition assessment

高洪波(1982-)，男，主治醫(yī)師。E-mail:gaohongbo0007@163.com

邵玉軍，主任醫(yī)師。E-mail:syj401hp@163.com

10.11724/jdmu.2017.03.12

R736.6

A

1671-7295(2017)03-0263-03

高洪波，邸玉青，劉海春，等.神經(jīng)元特異性烯醇化酶在惡性嗜鉻細胞瘤患者病情評估中的應(yīng)用價值[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2017,39(3)：263-265，275.

2016-09-28；

2017-03-13)