1%盧立康唑乳膏治療足癬的臨床療效觀察

楊靜 董碧麟 江萍 尹婧 陳尊義 張偉明 夏凡 賴彬 童中勝

(武漢市第一醫(yī)院皮膚科,武漢 430022)

·真菌病治療·

1%盧立康唑乳膏治療足癬的臨床療效觀察

楊靜 董碧麟 江萍 尹婧 陳尊義 張偉明 夏凡 賴彬 童中勝

(武漢市第一醫(yī)院皮膚科,武漢 430022)

目的 評價1%盧立康唑乳膏治療足癬的療效和安全性。方法 將120例患者隨機分為4組，包括實驗組盧立康唑2周組、盧立康唑4周組及對照組萘替芬酮康唑2周組、萘替芬酮康唑4周組。在用藥結(jié)束時及停藥后2周評價臨床和真菌學(xué)療效。結(jié)果 盧立康唑2周組停藥時，臨床有效率為67.86%，對照組為70.37% (P>0.05)。真菌清除率為46.43%，對照組為51.85% (P>0.05)；停藥后2周，盧立康唑2周組臨床有效率為85.71%，對照組為85.19% (P>0.05)。真菌清除率為82.14%，對照組為81.48% (P>0.05)。盧立康唑4周組停藥時，臨床有效率為88.89%，對照組為88.89% (P>0.05)。真菌清除率為85.19%，對照組為88.89% (P>0.05)；停藥后2周，盧立康唑4周組臨床有效率為92.59%，對照組為88.89% (P>0.05)。真菌清除率為88.89%，對照組為88.89% (P>0.05)；試驗組和對照組藥物不良反應(yīng)均表現(xiàn)為局部刺激,發(fā)生率均為3.33%。結(jié)論 1%盧立康唑乳膏治療足癬的療效及安全性與萘替芬酮康唑乳膏相似。1%盧立康唑乳膏外用治療足癬安全有效，每日1次治療2周與治療4周的療效相當(dāng)。

盧立康唑乳膏；萘替芬酮康唑乳膏；足癬；臨床療效

盧立康唑 (luliconazole)是日本農(nóng)藥株式會社于1995年研制開發(fā)的新一代咪唑類抗真菌藥物，作用機制與其他咪唑類化合物相同，主要通過抑制14-甲基羊毛甾醇脫14-甲基，阻斷真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成而達(dá)到抗真菌的作用。其抗真菌譜廣，體外實驗顯示對皮膚癬菌、念珠菌、馬拉色菌以及其他引起淺表和 (或)皮下真菌感染的致病真菌和機會致病真菌均具有抗真菌活性。為了解1%盧立康唑乳膏治療足癬的療效和安全性，我們采用了開放、單盲對照的方法 (對照為萘替芬酮康唑乳膏)進行觀察?，F(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例選擇與排除

所有病例均來自本科2015年6月～2016年10月門診就診足癬患者，年齡18～65歲。共120例。所有病例均為根據(jù)全國高等學(xué)校教材《皮膚性病學(xué)》，結(jié)合病史、體征及實驗室檢查，臨床明確診斷的足癬 (不包括角化過度型)，真菌直接鏡檢陽性者。有以下情況之一者不入選:①局部合并有嚴(yán)重細(xì)菌感染或可能干擾診治的其他皮膚病。②對咪唑類和丙烯胺類藥物有接觸過敏者。③有嚴(yán)重的心、肝、腎疾病及精神病患者。④長期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素或免疫抑制劑。⑤3個月內(nèi)應(yīng)用過系統(tǒng)性抗真菌藥物，兩周內(nèi)局部外用過抗真菌藥物者。⑥孕婦及哺乳期婦女。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①試驗中途發(fā)現(xiàn)不符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)者。②患者自行停用或放棄參加試驗者。③因不良事件被迫停藥者，但不良事件列入安全性評價。④未按試驗方案用藥者。⑤試驗期間合并使用非試驗用藥物有可能影響療效評價者。

1.2 藥品、用藥方法和療程

試驗用藥為1%盧立康唑乳膏 (商品名“路利特”,海南海靈化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)),對照用藥為萘替芬酮康唑乳膏 (重慶華邦制藥有限公司生產(chǎn))。將患者隨機分成4組，即試驗組 (盧立康唑2周組及盧立康唑4周組)和對照組 (萘替芬酮康唑2周組及萘替芬酮康唑4周組)。盧立康唑2周組：每日1次，共2周；盧立康唑4周組：每日1次，共4周；萘替芬酮康唑2周組：每日2次，共2周。萘替芬酮康唑4周組：每日2次，共4周。

1.3 觀察項目

臨床指標(biāo) 在治療前、治療中、治療后觀察臨床癥狀和體征，包括瘙癢程度、紅斑、丘疹、水皰、浸漬糜爛、脫屑及瘙癢，按“0-無，1-輕，2-中，3-重”評分。

實驗室指標(biāo) 在用藥開始時、用藥結(jié)束時、停藥后2周時各就診1次，均做真菌直接鏡檢、培養(yǎng)，以觀察療效和不良反應(yīng)。

1.4 療效判斷

停藥時根據(jù)皮損癥狀消退的程度、真菌直接鏡檢及培養(yǎng)結(jié)果計算臨床有效率和真菌清除率，進而判斷臨床療效。臨床療效按“痊愈、顯效、進步、無效”4級評定。記錄癥狀和體征總積分 (total symptom score，TSS)。TSS消退指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分。痊愈：皮損、癥狀完全消失，TSS消退指數(shù)100%，真菌直接鏡檢及/或培養(yǎng)陰性。顯效：用藥后TSS消退指數(shù)在60%～99%，瘙癢程度明顯減輕，真菌直接鏡檢陰性或可見少量破碎、變形的菌絲、孢子，培養(yǎng)陰性。進步：用藥后TSS消退指數(shù)在20%～59%之間，真菌直接鏡檢可陽性及培養(yǎng)陰性。無效：用藥后TSS消退指數(shù)<20%，真菌學(xué)檢查陽性。痊愈和顯效合并計算總有效率。

1.5 數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計分析采用SAS 9.1.3統(tǒng)計分析軟件。對臨床有效率進行非劣效性檢驗，非劣效界值取10%。3組間比較，若差異有統(tǒng)計學(xué)意義，進一步進行兩兩比較，檢驗水準(zhǔn)α為0.025。計量資料采用配對t檢驗比較組內(nèi)前后差異，組間治療前后的變化采用方差分析 (ANOVA)。計數(shù)資料采用頻數(shù) (構(gòu)成比)進行統(tǒng)計描述，組間治療前后的變化采用r檢驗或非參數(shù)檢驗分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共入選120例受試者。隨機分為實驗組及對照組，每組30人。脫落病例8例，其中盧立康唑2周組2例，盧立康唑4周組3例，對照組各3例，脫落率為6.67%。盧立康唑2周組，男12例，女18例，年齡 (33.35±12.28)歲，病程 (24.1±42.8)個月；對照組，男11例，女19例，年齡 (29.77±12.21)歲，病程 (21.9±41.9)個月。盧立康唑組4周組，男10例，女20例，年齡 (31.39±13.35)歲，病程 (22.0±41.5)個月。對照組，男13例，女17例，年齡 (29.56±10.41)歲，病程 (20.8±42.3)個月。兩組性別、年齡、病程等方面均無顯著性差異 (P>0.05)，具有可比性。完成研究的試驗組病例分離出病原菌35株，其中紅色毛癬菌29株,須癬毛癬菌4株，念珠菌1株，絮狀表皮癬菌1例。對照組分離出病原菌34株，其中紅色毛癬菌29株,須癬毛癬菌3株，念珠菌2株。

2.2 療效評價

療效評價見表1。

表1 不同療程盧立康唑治療足癬的臨床和真菌學(xué)療效的比較 (例,%)

臨床療效 盧立康唑2周組停藥時，臨床有效率為67.86%，對照組為70.37% (P>0.05)。停藥后2周，盧立康唑2周組臨床有效率為85.71%，對照組為85.19% (P>0.05)。盧立康唑4周組停藥時，臨床有效率為88.89%，對照組為88.89% (P>0.05)。停藥后2周，盧立康唑4周組臨床有效率為92.59%，對照組為88.89% (P>0.05)。實驗組和對照組臨床療效比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。且盧立康唑2周組停藥后2周與盧立康唑4周組臨床療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

真菌學(xué)療效 盧立康唑2周組停藥時真菌清除率為46.43%，對照組為51.85% (P>0.05)；停藥后2周，真菌清除率為82.14%，對照組為81.48% (P>0.05)；盧立康唑4周組停藥時，真菌清除率為85.19%，對照組為88.89% (P>0.05)；停藥后2周，真菌清除率為88.89%，對照組為88.89% (P>0.05)；實驗組和對照組真菌學(xué)療效比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。且盧立康唑2周組停藥后2周與盧立康唑4周組真菌學(xué)療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 安全性評價

4組病例在治療過程中各有1例出現(xiàn)局部潮紅，局部有灼熱感，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，未見其他明顯的不良反應(yīng)。3組的不良反應(yīng)發(fā)生率均為 3.33% (1/30),4組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討 論

足癬是致病性皮膚真菌感染足部所引起的一種常見皮膚病，由于其高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率的特點，日漸受到醫(yī)患雙方的重視。多項調(diào)查顯示，患者依從性差、不能足療程堅持外用治療是引起足癬復(fù)發(fā)的重要原因。尋找一種能縮短療程、提高依從性和療效、降低復(fù)發(fā)率的抗真菌藥物將能有效的解決這一難題。

盧立康唑乳膏于2005年在國外上市，2013年自國內(nèi)上市后獲得各地臨床醫(yī)師的認(rèn)可。盧立康唑?qū)儆谶溥蝾惪拐婢?，它和其他咪唑類藥物的不同在于它的化學(xué)式中含有乙烯酮二硫代縮醛。盧立康唑的中文別名為4-(2,4二氯苯基)-1,3二硫戊環(huán)-2-叉-1-咪唑基乙腈，和拉諾康唑結(jié)構(gòu)類似，但盧立康唑以R環(huán)活性強，抗真菌作用優(yōu)于拉諾康唑。盧立康唑主要通過抑制細(xì)胞色素P-450依賴酶-14α羊毛脂醇脫甲基酶 (CYP51)阻止真菌細(xì)胞膜主要成分麥角甾醇的合成。位于該脫甲基酶活性位點的鐵原卟啉具有典型的單氧合酶的活性，能催化羊毛脂醇上14α-甲基的氧化脫除。唑類化合物能與卟啉上的鐵原子結(jié)合，通過阻止羊毛脂醇到達(dá)該脫甲基酶的活性位點而阻斷真菌麥角甾醇的生物合成途徑，由此導(dǎo)致的麥角固醇缺失并伴隨14α-甲基化固醇的蓄積改變了真菌細(xì)胞膜的流動性，致使膜相關(guān)性酶的活性降低，通透性增加，最終使真菌的生長和復(fù)制受到抑制[1]。體外抗菌活性測定中，盧立康唑顯示了其廣譜強效抗菌性。據(jù)國外文獻報道，盧立康唑?qū)γ_菌屬、念珠菌屬、曲霉菌屬均有較強的抗真菌作用。在對毛癬菌屬、念珠菌屬、表皮癬菌屬等多個菌種的的抗菌試驗中，盧立康唑的MIC值均小于現(xiàn)在經(jīng)常使用的各抗真菌藥物，包括特比萘芬、布替萘芬、阿莫羅芬、酮康唑、咪康唑、聯(lián)苯芐唑、舍他康唑等[2]。動物實驗顯示使用1%盧立康唑治療豚鼠的淺表真菌病療效優(yōu)于1%特比萘芬，并且盧立康唑較特比萘芬能更好的在角質(zhì)層吸收釋放[3]。3種不同濃度的盧立康唑 (0.25%、0.5%和1%)之間還有與相似藥物如拉諾康唑、特比萘芬相互比較后可以看出濃度越高，藥物的療效越好[4]。

另一項臨床研究中，1%盧立康唑乳膏使用2周與1%聯(lián)苯芐唑乳膏使用4周的489例足癬患者的研究顯示，1%的盧立康唑乳膏治療足癬2周的臨床療效和真菌清除率與1%聯(lián)苯芐唑乳膏使用4周相當(dāng)[5]。屬于唑類的盧立康唑?qū)τ诿_菌屬、念珠菌屬具有強效的抗真菌活性及良好的藥代動力學(xué)。盧立康唑的使用頻率 (每日1次)，使用療程 (體股癬使用1周，足癬使用2周)，和其他抗真菌藥物相比具有無法比擬的優(yōu)勢，如益康唑每日2次，使用2～4周；舍他康唑每日2次，使用4周；特比萘芬每日1次，使用4周；阿莫羅芬每日1次，使用4～6周。我們用兩種療程1%盧立康唑乳膏和萘替芬酮康唑乳膏治療足癬，在治療4周時，2組臨床有效率和真菌學(xué)清除率分別達(dá)到88%以上和85%以上，停藥2周后，分別達(dá)到90%以上和88%以上，均顯示了較高的真菌清除和臨床治療效果。實驗組和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而且1%盧立康唑2周組和4周組的臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示1%盧立康唑乳膏外用2周即能獲得較好的臨床療效。

盧立康唑乳膏外用有良好的安全性。據(jù)國外的一項臨床研究表明：224例使用盧立康唑的患者中有5例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中包括濕疹、接觸性皮炎、紅斑、瘙癢及疼痛。在停藥后患者不良反應(yīng)消失[5]。本研究亦表明盧立康唑乳膏有極少的相似的輕微的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的發(fā)生率與對照組無差異。

本研究證實，盧立康唑?qū)τ诿_菌屬、念珠菌屬具有強效的抗真菌活性。1%盧立康唑乳膏治療足癬安全有效。且每天1次治療2周與治療4周的療效相當(dāng)，這對提高患者依從性有重要的臨床意義。

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[5] Watanabe S,Takahashi H,Nishikawa T,et al.A comparativeclinical study between 2 weeks of luliconazole 1% cream treatment and 4 weeks of bifonazole 1% cream treatment fortinea pedis[J].Mycoses,2006,49(3):236-241.

[本文編輯] 施 慧

Evaluation of clinical efficacy of 1% luliconazole cream in the treatment of tinea pedis

YANG Jing,DONG Bi-lin,JIANG Ping,YIN Jing,CHEN Zun-yi,ZHANG Wei-ming,XIA Fan,LAI Bin,TONG Zhong-sheng

(DermatologyDepartmentofFirstHospitalofWuhan,Wuhan430022)

Objective To evaluate the efficacy and safety of luliconazole 1%cream in the treatment of tinea pedis.Methods One hundred and twenty patients positive for fungal elements on direct microscopy were equally and randomly divided into 4 groups:the trial groups applying luliconazole 1%cream for 2 weeks or 4 weeks and the control groups applying naftifine ketoconazole 2 weeks or 4 weeks.Efficacy was assessed in terms of mycological clearance and clinical response rates on week 2,4 and 6 after initiation of treatment.Results In 2-week regimen,the clinical response rates at weeks 2 were 67.86% in trial group and 70.37% in control group (P>0.05);The mycological clearance rates were 46.43% in trial group and 51.85% in control group (P>0.05).They were 85.71% vs.85.19% and 82.14% vs.81.48% respectively at weeks 4 (2 weeks after the end of treatment)(P>0.05).In 4-week regimen,the clinical response rates were 88.89% vs.88.89% and mycological clearance rates were 85.19% vs.88.89% at weeks 4.They were 92.59% vs.88.89% and 88.89% vs.88.89% respectively on 2 weeks after the end of treatment (P>0.05).Treatment-related adverse events consisted of local irritation occurred in 3.33% of patients both in the trial group and control group.Conclusion The efficacy and safety of 1% luliconazole cream in the treatment of tinea pedis are similar to that of naftifine ketoconazole cream.This study suggests that 1% luliconazole cream was effective and safe in the treatment of tinea pedis，with the efficacy of 2-week once-daily regimen equivalent to that of 4-week once-daily regimen.

luliconazole;naftifine ketoconazole;tinea pedis;clinical efficacy

45-48]

中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會臨床研究基金 (CAIM-LLKZ-008)

楊靜，女 (漢族)，碩士，副主任醫(yī)師.E-mail:yangjing8228@126.com

童中勝，E-mail:tongzhongsheng@126.com

R 756.3

A

1673-827(2017)12-0045-04

2017-02-11