1%盧立康唑乳膏與1%特比萘芬乳膏治療股癬的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究

雷文知 都琳 衛(wèi)鳳蓮 廖萬清 溫海

(上海長征醫(yī)院皮膚科 上海長征醫(yī)院皮膚病與真菌病研究所 全軍真菌病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200003)

·真菌病治療·

1%盧立康唑乳膏與1%特比萘芬乳膏治療股癬的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究

雷文知 都琳 衛(wèi)鳳蓮 廖萬清 溫海

(上海長征醫(yī)院皮膚科 上海長征醫(yī)院皮膚病與真菌病研究所 全軍真菌病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200003)

目的 觀察和評(píng)價(jià)1%盧立康唑乳膏治療股癬的療效和安全性。方法 采用隨機(jī)、雙盲的原則將60例真菌鏡檢陽性的患者分為兩組，治療組外用1%盧立康唑乳膏，每天1次；對(duì)照組外用1%特比萘芬乳膏，每天1次。用藥療程均為2周。在開始用藥后第1、2、4、8周評(píng)價(jià)臨床和真菌學(xué)療效。結(jié)果 60例患者均進(jìn)入療效分析。用藥1周時(shí)，治療組及對(duì)照組臨床有效率分別為40%和23.3%，真菌清除率為23.3%和20%，用藥2周時(shí)，治療組及對(duì)照組臨床有效率分別為80%和70%，真菌清除率為70%和63.3%，停藥后6周，治療組及對(duì)照組臨床有效率分別為83.3%和70%，真菌清除率為80%和66.7%。結(jié)論 1%盧立康唑乳膏外用治療股癬能迅速改善癥狀，復(fù)發(fā)率低，是安全有效的外用藥物。

盧立康唑；特比萘芬；股癬；療效；隨機(jī)對(duì)照雙盲

盧立康唑是日本農(nóng)藥株式會(huì)社開發(fā)的新型咪唑類抗真菌藥物，該藥的主要的作用機(jī)制是通過抑制羊毛甾醇脫甲基酶的活性，阻止真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成，從而起到抗真菌的作用。該藥2005年在國外上市后主要應(yīng)用于表皮癬菌及念珠菌的感染，包括足癬、甲癬、體癬、股癬等。近兩年在我國開展了大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲的應(yīng)用盧立康唑治療足癬的研究，認(rèn)為1%盧立康唑乳膏外用治療足癬安全有效[1]，但對(duì)于1%盧立康唑外用治療股癬的研究國內(nèi)鮮見報(bào)道。股癬是淺部真菌病中非常常見的類型，是指由致病真菌所致腹股溝、會(huì)陰部、肛周、臀部的皮膚真菌感染，上述部位局部環(huán)境封閉，病情易遷延不愈，為進(jìn)一步了解盧立康唑在治療股癬上的療效及安全性，我們采用隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的研究方法對(duì)2015年6～12月期間在我科就診的60例股癬患者進(jìn)行了觀察研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

60例患者均來自于我科門診，符合股癬臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，真菌直接鏡檢陽性 (入組時(shí)同時(shí)完成真菌直接鏡檢和真菌培養(yǎng)檢查，真菌鏡檢陽性即可入組)。60例患者男女不限，年齡18歲以上，受試者知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：股部合并濕疹或細(xì)菌感染；3個(gè)月內(nèi)接受過系統(tǒng)抗真菌藥物治療，或1個(gè)月內(nèi)接受過局部抗真菌藥物治療者；3個(gè)月內(nèi)口服或外用糖皮質(zhì)激素者；對(duì)治療或?qū)φ账幬锍煞诌^敏者；糖尿病患者；妊娠或哺乳期婦女；有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；有嚴(yán)重免疫功能低下者；有嚴(yán)重皮膚病或系統(tǒng)性疾病者；未完成試驗(yàn)者。

1.2 治療方法

將患者隨機(jī)分成2組，即1%盧立康唑組 (試驗(yàn)組)與1%特比萘芬組 (對(duì)照組)。1%盧立康唑乳膏由海南海靈化學(xué)制藥有限公司提供，0.1 g∶10 g/支，室溫保存；1%特比萘芬乳膏 (商品名丁克)，由齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，0.1 g∶10 g/支，由海南海靈化學(xué)制藥有限公司重新分裝，使其與試驗(yàn)藥外包裝及感官性狀完全一致，室溫保存。用藥前局部用清水清潔，擦干后將藥膏均勻涂于患處，適當(dāng)按摩，每日1次，共2周。

1.3 療效觀察

在開始用藥后第1、2、4、8周評(píng)價(jià)臨床和真菌學(xué)療效。臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)包括紅斑、丘疹、鱗屑和瘙癢，按0～3級(jí)評(píng)分，分別為無、輕、中、重，得出病情總積分。臨床積分改善率100%為痊愈，60%～99%為顯效，20%～59%為好轉(zhuǎn)，<20%為無效。每次隨訪均行真菌直接鏡檢和培養(yǎng)。真菌鏡檢及培養(yǎng)均陰性為完全清除，真菌鏡檢或培養(yǎng)陰性為部分清除，真菌鏡檢及培養(yǎng)均陽性為未清除。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般情況分析 (見表1)

表1 盧立康唑與特比萘芬乳膏治療股癬一般情況統(tǒng)計(jì)表

本研究一共入組患者60例，每組30例，無脫落病例。盧立康唑組，男22例，女8例，年齡 (51.4±16.9)歲；特比萘芬組，男21例，女9例，年齡 (50.3±17.1)歲。兩組在年齡、性別上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入組時(shí)真菌鏡檢及培養(yǎng)情況：盧立康唑組真菌鏡檢及培養(yǎng)均100%陽性，其中紅色毛癬菌20例 (66.7%)，須癬毛癬菌5例 (16.7%)，絮狀表皮癬菌1例 (3.3%)，近平滑念珠菌2例 (6.7%)，白念珠菌2例 (6.7%)；特比萘芬組真菌鏡檢及培養(yǎng)均100%陽性，其中紅色毛癬菌21例 (70%)，須癬毛癬菌4例 (13.3%)，絮狀表皮癬菌2例 (6.7%)，克柔念珠菌1例 (3.3%)，近平滑念珠菌1例 (3.3%)，白念珠菌1例 (3.3%)，兩組在菌種分布上無顯著性差異。

2.2 療效分析 (見表2～3)

用藥后1周、2周及停藥后2周及6周，兩組在真菌清除率上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)；用藥后1周盧立康唑組臨床積分改善有效率達(dá)到了40%，特別是瘙癢癥狀改善達(dá)到60%，特比萘芬組臨床積分改善總有效率為23.3%，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，用藥后2周及停藥后2周、6周的臨床改善總有效率兩組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。停藥后6周特比萘芬組有1例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性紅斑及瘙癢癥狀，鏡檢陽性，真菌培養(yǎng)為紅色毛癬菌，提示股癬復(fù)發(fā)。盧立康唑組治療股癬在早期臨床癥狀改善和遠(yuǎn)期臨床療效上優(yōu)于特比萘芬組。

表2 盧立康唑與特比萘芬乳膏治療股癬真菌完全清除率 (n,%)

Tab.2 Mycologic cure effects of luliconale cream compared with terbinafine

組別治療1周治療2周停藥2周停藥6周盧立康唑組(n=30)7(23．3)21(70．0)22(73．3)24(80．0)特比萘芬組(n=30)6(20．0)19(63．3)20(66．7)20(66．7)P值>0．05>0．05>0．05>0．05

表3 盧立康唑與特比萘芬乳膏治療股癬臨床積分改善有效率 (n,%)

Tab.3 Clinical cure effects of luliconale cream compared with terbinafine

組別治療1周治療2周停藥2周停藥6周盧立康唑組(n=30)12(40．0)24(80．0)25(83．3)25(83．3)特比萘芬組(n=30)7(23．3)21(70．0)22(73．3)21(70．0)P值>0．05>0．05>0．05>0．05

2.3 不良反應(yīng)

試驗(yàn)組未出現(xiàn)1例不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)有2例不良反應(yīng)，均為局部輕微燒灼感，自覺局部瘙癢加劇，但可耐受，繼續(xù)用藥后3 d，局部燒灼及瘙癢癥狀消失。

3 討 論

股癬是發(fā)病率僅次于足癬的淺部真菌感染，目前導(dǎo)致股癬的病原菌最常見的為紅色毛癬菌、須癬毛癬菌，與我們此次試驗(yàn)中得出的結(jié)論一致。目前市面上有多種抗真菌藥膏，但該病的發(fā)病率仍居高不下，很大程度與患者的用藥習(xí)慣相關(guān)，對(duì)于淺部真菌感染，大多數(shù)人用藥至臨床癥狀消退后即停止用藥，而此時(shí)的真菌鏡檢或培養(yǎng)并未轉(zhuǎn)陰，導(dǎo)致疾病易潛伏、復(fù)發(fā)。

國外關(guān)于盧立康唑治療股癬的報(bào)道較少。1篇應(yīng)用盧立康唑、舍他康唑及特比萘芬治療體股癬的文章中，舍他康唑的治療周期為4周，特比萘芬及盧立康唑的治療周期為2周，觀察期結(jié)點(diǎn)至停藥后2周，3組最終的臨床有效率為97.1%，91.2%及92.9%，真菌清除率均達(dá)100%[2]。另1篇應(yīng)用包括盧立康唑在內(nèi)的5種藥物治療淺部真菌病的文章中，體股癬的治療周期為1周，4周后盧立康唑組有效率為86.6%，低于舍他康唑 (93.3%)，但優(yōu)于阿莫羅芬、特比萘芬和依柏康唑[3]。但該篇文章未給出真菌培養(yǎng)結(jié)果及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。這兩篇文獻(xiàn)中的樣本量均較少，僅有1篇大樣本臨床觀察，應(yīng)用1%盧立康唑和安慰劑治療483名股癬患者，療程1周，在最終的第28天臨床觀察中，盧立康唑?qū)φ婢那宄蕿?8.2%，臨床治愈率為24.2%，與安慰劑相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。因此盡管有前期實(shí)驗(yàn)表明盧立康唑具有更快速緩解臨床癥狀及清除真菌的能力，我們依然將治療療程定為2周。

我們的結(jié)果與國外的報(bào)道有些差異，首先兩組的真菌清除率均未達(dá)到100%，治療1周時(shí)的真菌清除率更低，2周治療結(jié)束時(shí)兩組真菌培養(yǎng)陰性率為盧立康唑組90%、特比萘芬組73.3%，兩組真菌鏡檢陰性率分別為70%和63.6%，真菌鏡檢陰性率低于真菌培養(yǎng)陰性率，考慮為用藥后真菌的生長力及毒力下降，但不能完全清除真菌，真菌仍在患者體表存在，但已喪失活力及致病力。我們的實(shí)驗(yàn)對(duì)于用藥后的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行了隨訪，停藥6周后僅特比萘芬組出現(xiàn)1例真菌培養(yǎng)由陰轉(zhuǎn)陽現(xiàn)象，盧立康唑組真菌培養(yǎng)陽性率并未增加，且真菌鏡檢的陽性率繼續(xù)降低，體現(xiàn)出盧立康唑較強(qiáng)的清除真菌的后效應(yīng)。

在臨床癥狀改善方面，盧立康唑比特比萘芬表現(xiàn)出更快緩解臨床癥狀的能力，1周時(shí)臨床積分改善率盧立康唑組達(dá)40%，遠(yuǎn)高于特比萘芬組的23.3%，可能與臨床樣本數(shù)量較少有關(guān)，兩組數(shù)據(jù)相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中盧立康唑在瘙癢癥狀的改善方面表現(xiàn)出強(qiáng)大的效應(yīng)，改善率高達(dá)60%，瘙癢癥狀是股癬患者就診的主要原因之一，且瘙癢癥狀與股癬患者的自覺生活質(zhì)量呈正相關(guān)，對(duì)瘙癢癥狀的迅速改善能有效的提高股癬患者的生活質(zhì)量，提高患者用藥的依從性，促使患者堅(jiān)持用藥。治療2周、停藥2周及停藥6周后的臨床積分改善率兩組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但特比萘芬組在停藥6周后有1例患者復(fù)發(fā)，該例患者真菌鏡檢一直陽性，真菌培養(yǎng)由陰轉(zhuǎn)陽，仍為紅色毛癬菌，提示真菌鏡檢陽性患者有一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)適當(dāng)延長療程。

在不良反應(yīng)方面，既往的文獻(xiàn)報(bào)道提示盧立康唑乳膏外用具有導(dǎo)致接觸性皮炎的風(fēng)險(xiǎn)[5]，其他的不良反應(yīng)包括瘙癢、潮紅、疼痛等，但反應(yīng)都較輕微，無需做特殊處理[6]。在我們的實(shí)驗(yàn)中，盧立康唑組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

綜上所述，1%盧立康唑乳膏外用治療股癬能迅速改善癥狀，復(fù)發(fā)率低，每天僅用1次即可達(dá)到較好的療效，能提高患者依從性，是安全有效的外用藥物。

[1] 符美華，李珉，李若瑜,等.不同療程1%盧立康唑乳膏治療足癬的多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究[J].中華皮膚科雜志,2014,47(7):453-456.

[2] Jerajani H,Janaki C,Kumar S,et al.Comparative assessment of the efficacy and safety of sertaconazole (2%) cream versus terbinafine cream (1%) versus luliconazole (1%) cream in patients with dermatophytoses:a pilot study[J].Indian J Dermatol,2013,58(1):34-38.

[3] Selvan AT,Girisha G，Vijaybhaskar,et al.Comparative evaluation of newer topical antifungal agents in the treatment of superficial fungal infections (tinea or dermatophytic)[J].Int Res J Pharm,2013,4(6):224-228.

[4] Draelos ZD,Vlahovic TC,Gold MH,et al.A randomized,double-blind,vehicle-controlled trial of luliconazole cream 1% in the treatment of interdigital tinea pedis[J].J Clin Aesthet Dermatol,2014,7(10):20-27.

[5] Tanaka T,Satoh T,Yokozeki H.Allergic contact dermatitis from luliconazole:implication of the dithioacetal structure[J].Acta Derm Venereol,2007,87(3):271-272.

[6] Watanabe S,Takahashi H,Nishikawa T,et al.Dose-finding comparative study of 2 weeks of luliconazole cream treatment for tinea pedis--comparison between three groups (1%,0.5%,0.1%) by a multi-center randomised double-blind study[J].Mycoses,2007,50(1):35-40.

[本文編輯] 王 飛

A randomized,double-blind,controlled study with luliconazle cream (1%) versus terbinafine cream (1%) in patients with tinea cruris

LEI Wen-zhi,DU Lin,WEI Feng-lian,LIAO Wan-qing,WEN Hai

(Departmentofdermatology，ChangzhengHospitalInstituteofdermatologyandmedicalmycology，ChangzhengHospital,PLAkeylaboratoryofmedicalmycology，Shanghai200003)

Objective To observe and assessment of the efficacy and safety of luliconazole cream (1%) in patients with tinea cruris.Method Sixty patients positive for fungal elements on direct microscopy were equally and randomly divided into 2 groups:experimental group applying luliconazole cream (1%) once daily for 2 weeks,control group applying terbinafine cream (1%) once daily for 2 weeks.Efficacy was assessed on week 1,2,4,8 after initiation of treatment.Result 60 patients were eligible for the efficacy analysis.On week 1 after initiation of treatment,the clinical effective rate in the experimental group and control group was 40% VS 23.3%,the fungal clearance rate was 23.3% VS 20%.On week 2 after initiation of treatment,the clinical effective rate in the experimental group and control group was 80% VS 70%,the fungal clearance rate was 70% VS 63.3%.On week 6 after the end of treatment,the clinical effective rate in the experimental group and control group was 83.3% VS 70%,the fungal clearance rate was 80% VS 66.7%.Conclusion Luliconazole cream (1%) have strong ability in relieving signs and symptoms of patients and low recurrence rate.Luliconazole cream (1%) is effective and well tolerated in the treatment of tinea cruris.

luliconazle;terbinafine;tinea cruris;efficacy;randomized double-blind controlled

38-41]

中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)臨床研究基金 (CAIM-LLKZ-006)

雷文知，女 (漢族)，博士，主治醫(yī)師.E-mail:leiwenzhi08@126.com

溫海，E-mail:wenhaipfk@126.com

R 756.2

A

1673-3827(2017)12-0038-04

2017-01-14