1%盧立康唑乳膏治療體股癬的療效和安全性研究

朱敏 粟慧琳 李莉 程本霖 朱均昊 章強(qiáng)強(qiáng)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海 200040)

·真菌病治療·

1%盧立康唑乳膏治療體股癬的療效和安全性研究

朱敏 粟慧琳 李莉 程本霖 朱均昊 章強(qiáng)強(qiáng)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海 200040)

目的 評價1%盧立康唑乳膏治療體股癬的療效和安全性。方法 采用單中心、隨機(jī)、單盲、平行對照 (1%鹽酸特比萘芬乳膏)試驗。每天外用藥物1次，療程2周。在入組時、治療1周和2周、停藥2周時進(jìn)行觀察和評價。結(jié)果 試驗組30例、對照組28例患者完成隨訪并錄入統(tǒng)計。有效率：試驗組和對照組在治療1周時分別為43.33%和28.57%；治療2周時，分別為96.67%和85.71%；停藥2周時分別為96.67%和100.00%。兩組間均無統(tǒng)計學(xué)差異。真菌清除率：試驗組和對照組在治療1周時均為50.00%；治療2周時分別為96.67%和85.71%；停藥2周時分別為96.67%和100.00%。兩組間均無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究未見不良反應(yīng)。結(jié)論 1%盧立康唑乳膏治療體股癬有效、安全。

盧立康唑；特比萘芬；體癬；股癬

盧立康唑是日本農(nóng)藥株式會社于1995年研制的一種咪唑類抗真菌新藥，2005年在日本上市。2012年6月，1%盧立康唑乳膏在中國上市。盧立康唑通過抑制麥角固醇合成途徑中14-甲基羊毛甾醇的14α-去甲基階段，致羊毛甾醇堆積，進(jìn)而阻斷麥角固醇的生物合成，發(fā)揮強(qiáng)大的抗真菌作用。體內(nèi)外研究顯示，盧立康唑具有廣譜抗真菌活性，在治療淺部真菌感染時具有明顯的優(yōu)勢。目前國內(nèi)對于1%盧立康唑乳膏的臨床應(yīng)用研究還很少，本研究將采用單中心、隨機(jī)、單盲，并以1%鹽酸特比萘芬乳膏為對照，觀察1%盧立康唑乳膏治療體股癬的療效和安全性，對國內(nèi)盧立康唑治療淺部真菌病的資料進(jìn)行補(bǔ)充。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～65歲，男女不限；受試者知情同意并簽字；根據(jù)臨床表現(xiàn)和真菌直接鏡檢確診的體癬和股癬患者，并同時進(jìn)行真菌培養(yǎng)；育齡期婦女妊娠試驗陰性。

排除標(biāo)準(zhǔn) 局部合并嚴(yán)重細(xì)菌感染或可能干擾診治的其他皮膚病者；對研究所用藥物成分有接觸過敏者；有嚴(yán)重的心、肝、腎疾病，糖尿病及精神病患者；3個月內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者；3個月內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用抗真菌藥物；2周內(nèi)局部外用抗真菌藥物者；孕婦及哺乳期婦女。

剔除標(biāo)準(zhǔn) 研究中途發(fā)現(xiàn)不符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)者；受試者自行停用或放棄參加研究者；因不良事件被迫停藥者；未按研究方案用藥者；研究期間合并使用非研究用藥物，并有可能影響療效評價者。

1.2 藥品、用藥方法及療程

試驗藥物為1%盧立康唑乳膏 (商品名“路利特”，由海南海靈化學(xué)制藥有限公司提供)，0.1 g∶10 g/支，批號1507081；對照藥物為1%鹽酸特比萘芬乳膏 (商品名“丁克”，由山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn))，0.1 g∶10 g/支，批號502002PA，原管殼上的字跡被全部清除。每天外用藥物1次，涂抹于患處及皮損周圍3 cm，療程2周。

1.3 療效觀察

在用藥前 (基線)、用藥1周和2周及停藥后2周分別觀察，記錄評分、不良事件和合并用藥。受試者在研究過程中始終由同一位研究者負(fù)責(zé)觀察記錄。

臨床指標(biāo) 包括紅斑、丘疹、水皰、鱗屑和瘙癢，按“0=無，1=輕，2=中，3=重”評分，記錄癥狀和體征總積分 (total symptom score，TSS)。

實驗室指標(biāo) 每次隨訪均進(jìn)行真菌直接鏡檢及培養(yǎng)。育齡期女性患者治療前行妊娠試驗。

1.4 療效評價

總體療效 用藥1周、用藥2周、停藥后2周根據(jù)臨床癥狀和體征的消退程度以及真菌直接鏡檢和培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率來判斷療效。按痊愈、顯效、進(jìn)步、無效四級評定。痊愈：TSS下降率為100%，真菌直接鏡檢及培養(yǎng)陰性；顯效：TSS下降率為60%～99%，真菌直接鏡檢及培養(yǎng)陰性；進(jìn)步：TSS下降率為20%～59%，真菌直接鏡檢和 (或)培養(yǎng)陽性；無效：TSS下降率<20%，真菌直接鏡檢和 (或)培養(yǎng)陽性。當(dāng)臨床療效和真菌學(xué)療效不一致時,臨床療效服從于真菌學(xué)療效。TSS下降率=(治療前TSS-治療后TSS)/治療前TSS。有效例數(shù)為痊愈和顯效之和，并計算有效率。

真菌學(xué)療效 按清除、未清除2級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。清除即真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰性；未清除即真菌鏡檢和 (或)培養(yǎng)陽性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究統(tǒng)計分析采用graphpad prism 6和excel軟件。轉(zhuǎn)陰率采用Fisher精確檢驗；組間治療前后的差異采用t檢驗 (雙樣本等方差假設(shè)下)進(jìn)行分析。P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共入組病例60例，試驗組和對照組各30例。試驗組30例全部完成隨訪，進(jìn)入統(tǒng)計；對照組2例失訪，28例進(jìn)入統(tǒng)計。性別：試驗組男17例，女13例；對照組男18例，女10例。平均年齡：試驗組41.67±11.08歲；對照組38.14±14.17歲。性別和年齡兩組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異。治療前兩組TSS：試驗組10.53±0.31，對照組11.00±0.22 (P=0.23)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

真菌培養(yǎng) 試驗組30例，真菌培養(yǎng)陽性26例，陽性率86.67%，菌株分別為紅色毛癬菌18株、犬小孢子菌6株、須癬毛癬菌1株、絮狀表皮癬菌1株；對照組28例，真菌培養(yǎng)陽性24例，陽性率85.71%，菌株分別為紅色毛癬菌21株、須癬毛癬菌2株、念珠菌屬1株。

2.2 療效評價

總體療效 有效率：試驗組和對照組在治療1周時分別為43.33%和28.57%；治療2周時分別為96.67%和85.71%；停藥2周時分別為96.67%和100.00%。P值均>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組與對照組不同時間總體療效比較見表1。

真菌學(xué)療效 真菌清除率：試驗組和對照組在治療1周時均為50.00%；治療2周時分別為96.67%和85.71%；停藥2周時分別為96.67%和100.00%。兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 安全性評價

整個研究期間，兩組均未見不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

盧立康唑抗菌譜廣，對皮膚癬菌、念珠菌、馬拉色菌、暗色真菌、透明絲狀真菌和其他酵母樣真菌都具有抗真菌活性。體外藥敏試驗顯示，盧立康唑?qū)γ_菌屬 (紅色毛癬菌、須癬毛癬菌和斷發(fā)毛癬菌)具有極佳的抗菌活性，最小抑菌濃度 (MIC)為≤0.000 12～0.002 μg/mL，抑菌作用強(qiáng)于特比萘芬、酮康唑、咪康唑、聯(lián)苯芐唑等常用抗真菌藥物，其中紅色毛癬菌對盧立康唑最為敏感。盧立康唑?qū)Π啄钪榫腗IC值為0.031～0.130 μg/mL，抑菌作用強(qiáng)于特比萘芬、利拉萘酯、布替萘芬、阿莫羅芬和聯(lián)苯芐唑，但弱于酮康唑、克霉唑、奈康唑和咪康唑等。其對限制性馬拉色菌的MIC值為0.004～0.016 μg/mL，抑菌作用不低于酮康唑，甚至更強(qiáng)[1]。

表1 試驗組與對照組不同時間總體療效比較

近期，國內(nèi)陸續(xù)有1%盧立康唑乳膏治療足癬、花斑糠疹、念珠菌性包皮龜頭炎的研究報道[2-4]，結(jié)果顯示，1%盧立康唑乳膏治療皮膚淺部真菌病安全、有效。一項不同療程1%盧立康唑乳膏治療足癬的多中心、隨機(jī)雙盲對照研究，盧立康唑短療程組 (外用1%盧立康唑乳膏，每日1次，共2周，后2周使用安慰劑)、盧立康唑長療程組 (外用1%盧立康唑乳膏，每日1次，共4周)、聯(lián)苯芐唑?qū)φ战M (外用1%聯(lián)苯芐唑乳膏，每日1次，共4周)治療足癬，用藥4周及停藥2周后，3組臨床有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。停藥2周后，真菌清除率分別為90.00%、89.2%和80.71%，具有統(tǒng)計學(xué)差異。并且提示，每日1次治療2周與治療4周的療效相當(dāng)[2]。本研究采用1%鹽酸特比萘芬乳膏為對照治療體股癬，也顯示了1%盧立康唑乳膏具有很好的臨床和真菌學(xué)療效。

盧立康唑乳膏不良反應(yīng)少，以用藥局部刺激癥狀為主，包括濕疹、接觸性皮炎、瘙癢、灼熱潮紅、疼痛等，但大部分較為輕微，一般無需停藥[5-6]。以上針對足癬的研究顯示，短療程組、長療程組、對照組局部不良反應(yīng)發(fā)生率分別為0、2.14%和0.71%[2]。本研究中，兩組病例均未見到不良反應(yīng)。

因此，1%盧立康唑乳膏治療體股癬安全、有效。

[1] Koga H,Nanjoh Y,Makimura K,et al.Invitroantifungal activities of luliconazole,a new topical imidazole[J].Med Mycol,2009,47(6):640-647.

[2] 符美華,李岷,李若瑜,等.不同療程1%盧立康唑乳膏治療足癬的多中心、隨機(jī)雙盲對照研究[J].中華皮膚科雜志,2014,47(7):453-456.

[3] 張思平,胡白,趙政龍,等.1%盧立康唑乳膏對念珠菌性包皮龜頭炎療效觀察[J].中國真菌學(xué)雜志,2016,11(4):226-229.

[4] 陳銳,張金燕,陳柏觳，等.盧立康唑乳膏與酮康唑乳膏外用治療花斑糠疹療效觀察[J].中國真菌學(xué)雜志,2016,11(5):307-309.

[5] Watanabe S，Takahashi H，Nishikawa T，et al.Dose-finding comparative study of 2 weeks of luliconazole cream treatment for tinea pedis-comparison between three groups(1%，0.5%，0.1%) by a multi-center randomised double-blind study[J].Mycoses，2007,50(1):35-40.

[6] Watanabe S，Takahashi H，Nishikawa T，et al.A comparative clinical study between 2 weeks of luliconazole 1% cream treatment and 4 weeks of bifonazole 1% cream treatment for tinea pedis[J].Mycoses,2006,49(3):236-241.

[本文編輯] 衛(wèi)鳳蓮

Evaluation of efficacy and safety of 1% luliconazole cream in the treatment of tinea corporis and tinea cruris

ZHU Min,SU Hui-lin,LI Li,CHENG Ben-lin,ZHU Jun-hao,ZHANG Qiang-qiang

(DepartmentofDermatology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040)

Objective To evaluate the efficacy and safety of 1% luliconazole cream in the treatment of tinea corporis and tinea cruris.Methods A single-center,single-blind,randomized,positive drug (1% terbinafine hydrochloride cream) controlled trial was conducted.Both 1% luliconazole cream and 1% terbinafine hydrochloride cream were applied once daily for 2 weeks to the rashes.Patients were evaluated at 0 (baseline),1,2 and 4 weeks.Results Thirty cases in the trial group and 28 cases in the control group were evaluated.The effective rate at 1 week was 43.33% in the trial group and 28.57% in the control group (P>0.05);96.67% versus 85.71% at 2 weeks and 96.67% versus 100.00% at 4 weeks respectively (P>0.05).Mycological cure rates at 1 week both were 50% in the trial group and control group;96.67% versus 85.71% at 2 weeks and 96.67% versus 100.00% at 4 weeks respectively (P>0.05).Treatment-related adverse events were not seen in this study.Conclusion This study suggests that 1% luliconazole cream was effective and safe in the treatment of tinea corporis and tinea cruris.

luliconazole;terbinafine;tinea corporis;tinea cruris

42-44]

中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會臨床研究基金 (CAIM-LLKZ-007)

朱敏，女 (漢族)，博士，副主任醫(yī)師.E-mail:zhumin3000@hotmail.com

R 756.2

A

1673-3827(2017)12-0042-03

2017-02-10