炎癥因子與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

孫宇飛　郭大璘

[摘要]冠心病的主要病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（AS）。局部或全身的炎癥反應(yīng)在AS及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。探討作為炎癥反應(yīng)指標(biāo)的炎癥因子與冠心病的關(guān)系對(duì)冠心病的早期診斷、治療及預(yù)后判斷具有重要意義。

[關(guān)鍵詞]冠心?。谎装Y因子；高敏C反應(yīng)蛋白；白介素；腫瘤壞死因子

[中圖分類號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）01（a）-0012-04

冠狀動(dòng)脈性心臟病是指因冠狀動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能性改變導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，簡(jiǎn)稱冠心?。–HD），是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，其主要的病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（AS）。近年來研究發(fā)現(xiàn)，AS不只是簡(jiǎn)單的脂質(zhì)沉積，也是一種炎癥性疾病。局部或全身的炎癥反應(yīng)在AS及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[1-2]。炎癥因子作為炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，是一類主要由免疫細(xì)胞生成、具有強(qiáng)大生物學(xué)效應(yīng)的內(nèi)源性多肽，可介導(dǎo)多種免疫反應(yīng)，其與冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。探討各炎癥因子與冠心病的關(guān)系對(duì)冠心病的早期診斷、治療及預(yù)后判斷具有重要意義。本文對(duì)炎癥因子與冠心病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C -reactive protein，hs-CRP）

C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是由肝細(xì)胞合成的一種相對(duì)分子量約115 000的血清β球蛋白，其三維結(jié)構(gòu)是由5個(gè)等同亞基以非共價(jià)結(jié)合而成的對(duì)稱的環(huán)狀五聚體，在人的血清、胸水、腹水等多種體液中均可檢測(cè)到。正常人的血清中，CRP濃度很低，當(dāng)發(fā)生感染和組織損傷時(shí)，其濃度迅速上升。

傳統(tǒng)CRP檢測(cè)系統(tǒng)的敏感性相對(duì)較低，只能用以評(píng)估活動(dòng)性炎癥疾病，不能滿足對(duì)心血管疾病診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)的要求。臨床上常通過一些高靈敏度的方法，檢測(cè)機(jī)體內(nèi)極其微量的CRP，稱為hs-CRP。

CRP與高血壓、高脂血癥等傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，在AS的形成中發(fā)揮重要作用[3]。CRP可能通過如下機(jī)制在AS的形成、發(fā)展中發(fā)揮作用[4]：①CRP可以在動(dòng)脈粥樣病變局部沉積，繼而誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)并分泌黏附分子和化學(xué)趨化因子，參與炎癥反應(yīng)；②CRP可上調(diào)黏附因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)動(dòng)脈壁內(nèi)多種細(xì)胞和循環(huán)中單核細(xì)胞的促進(jìn)炎癥因子分泌作用，參與炎癥反應(yīng)；③CRP可增加低密度脂蛋白（LDL）的調(diào)理素作用，并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞對(duì)LDL的攝取，然后變?yōu)榕菽?xì)胞，參與斑塊的形成；④CRP可促進(jìn)促進(jìn)主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1），促進(jìn)血栓的形成；⑤CRP可促進(jìn)IL-6和內(nèi)皮素-1的分泌，亦可調(diào)節(jié)其他炎性介質(zhì)的促炎效應(yīng)，共同參與斑塊的形成與發(fā)展。

多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，CHD患者組的hs-CRP高于健康組[5-6]，其中Yip等[6]的研究結(jié)果顯示，不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）組的hs-CRP高于穩(wěn)定心絞痛（stable angina pectoris，SAP）組，這說明hs-CRP水平可能與冠心病的危險(xiǎn)程度相關(guān)。Roy等[7]的研究認(rèn)為hs-CRP可作為急性冠脈綜合征患者短期內(nèi)心血管事件再次發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，因而hs-CRP可作為CHD患者的早期診斷、危險(xiǎn)分層、預(yù)后判斷的一個(gè)血清學(xué)指標(biāo)。

2 白介素

白介素（interleukin，IL）是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的一類細(xì)胞因子，在傳遞信息、激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

2.1 IL-6

IL-6是由活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等分泌的一種炎性因子，具有多種效能[8]：①IL-6對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及某些特殊基因的表達(dá)具有調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)作用；②IL-6可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能和代謝過程；③IL-6是機(jī)體炎癥反應(yīng)和一系列病理生理過程的重要媒介；④IL-6可參與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、單核細(xì)胞內(nèi)膜下遷移和促凝血性質(zhì)的改變，并可與其他炎癥因子起協(xié)調(diào)作用。

臨床研究證實(shí)，CHD患者血清IL-6水平升高[9-10]，其中李東霞等[10]的研究還發(fā)現(xiàn)，ACS患者IL-6水平高于SAP患者。有研究認(rèn)為，IL-6可通過刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，使斑塊增長(zhǎng)并向不穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)化[11]。IL-6可能通過如下機(jī)制參與AS的形成與發(fā)展[12-13]：①IL-6可加速脂質(zhì)的沉積，促進(jìn)粥樣斑塊的形成；②IL-6可誘導(dǎo)單核細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)皮下黏附、聚集、停留，加重炎性反應(yīng)；③IL-6可刺激血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生，產(chǎn)生血小板源性生長(zhǎng)因子，使血小板數(shù)量增加，促進(jìn)血栓的形成；④IL-6可誘導(dǎo)PAI的產(chǎn)生，促進(jìn)血管內(nèi)血栓的形成；⑤IL-6可與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）產(chǎn)生協(xié)同作用，使相關(guān)抗體大量產(chǎn)生，形成的免疫復(fù)合物沉積于血管內(nèi)皮，促進(jìn)血栓的形成；⑥IL-6可誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生CRP，促進(jìn)斑塊的形成；⑦IL-6可調(diào)節(jié)黏附分子及其他細(xì)胞因子的表達(dá)；⑧IL-6可刺激基質(zhì)降解蛋白酶的合成，進(jìn)而促使斑塊的破裂。

目前認(rèn)為，IL-6與CHD的預(yù)后關(guān)系密切，IL-6濃度升高者的冠心病危險(xiǎn)程度、發(fā)病后的死亡率均高于正常者[14]。有研究顯示[15]，IL-6濃度升高的CHD患者行介入治療后病死率明顯降低，而IL-6正常的患者進(jìn)行介入治療前后其病死率并無明顯差異。

2.2 IL-8

IL-8是由單核細(xì)胞、組織巨噬細(xì)胞等分泌的一種細(xì)胞因子。IL-8具有廣泛的生物學(xué)活性，因其不能被血清滅活，故而能在局部發(fā)揮持續(xù)作用[16]。

臨床研究證實(shí)，CHD患者體內(nèi)IL-8水平升高[17]。Kukielka等[18]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞缺血3-4 h后，可在心肌組織中檢測(cè)到IL-8 mRNA，且IL-8 mRNA的表達(dá)水平與心肌組織的損傷程度成正相關(guān)。IL-8參與心肌細(xì)胞損失的機(jī)制可能為[19]：①IL-8可活化中性粒細(xì)胞，并誘導(dǎo)其進(jìn)入血管內(nèi)皮下，引起細(xì)胞損傷；②IL-8可使細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度增加，誘導(dǎo)細(xì)胞變形反應(yīng)、脫顆粒反應(yīng)，引起細(xì)胞呼吸爆發(fā)，使活性氧的產(chǎn)生速度及總量增加，進(jìn)而引起心肌細(xì)胞的損傷；③IL-8可促進(jìn)其他炎癥因子的分泌，如白三烯，使血管通透性增加，血漿蛋白滲出。

有研究提示，UAP、急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）早期患者均有IL-8水平明顯升高[20-21]。IL-8水平可作為UAP和早期AMI診斷的一個(gè)參考指標(biāo)，且不同水平的IL-8有助于UAP與 AMI的區(qū)分[22]，因此IL-8可用于急性冠脈綜合征的診斷及危險(xiǎn)分層。

2.3 IL-18

IL-18是由巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞等產(chǎn)生的一種干細(xì)胞因子，可參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)。IL-18在慢性炎癥、自身免疫性疾病和各類癌癥及傳染病中都會(huì)表達(dá)[23]。

作為炎性因子的一種，IL-18參與AS 的發(fā)生、發(fā)展。臨床研究證實(shí)，CHD患者體內(nèi)IL-18水平升高[24]。目前認(rèn)為，IL-18可加速動(dòng)脈斑塊的形成，其機(jī)制可能為[12]：①IL-18可通過誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生而促進(jìn)AS的發(fā)展。干擾素可阻止膠原蛋白合成，從而促使易損斑塊趨于不穩(wěn)定；②IL-18可增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，使膠原蛋白降解增多；③IL-18可誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-8等炎癥因子，協(xié)同參與冠心病的發(fā)生與發(fā)展；④IL-18可使粥樣斑塊增大及炎性細(xì)胞數(shù)量增多，加重血管的狹窄。

目前認(rèn)為，IL-18可作為粥樣斑塊穩(wěn)定性的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。李巧汶等[25]發(fā)現(xiàn)，CHD患者體內(nèi)患者機(jī)體內(nèi)IL-18水平明顯高于非CHD患者，而CHD患者中AMI患者又顯著高于UAP與SAP患者，UAP患者高于SAP患者。上述結(jié)果提示，IL-18水平可能與冠脈病變的程度成正相關(guān)。有觀點(diǎn)認(rèn)為，抑制血清中 IL-18水平有可能成為穩(wěn)定粥樣斑塊的治療靶點(diǎn)[12]。

3 TNF

TNF是一種多功能細(xì)胞因子，可分為TNF-α和TNF-β兩種。TNF-α由中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生。TNF-β主要有活化的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。兩者均具有誘導(dǎo)炎性反應(yīng)、抗腫瘤、抗感染、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等功能。

臨床研究證實(shí)，TNF-α參與了CHD的發(fā)生，發(fā)展[26]。TNF-α是參與CHD形成過程中斑塊形成、血管內(nèi)膜增厚、內(nèi)皮功能紊亂的重要因素之一[27]。TNF-α參與CHD的機(jī)制為[8，27-29]：①TNF-α可誘導(dǎo)血小板黏附、增強(qiáng)白細(xì)胞的趨化作用和血管細(xì)胞增殖遷移，參與斑塊形成；②TNF-α可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高，脂質(zhì)穿透內(nèi)膜在管壁沉積，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；③TNF-α可介導(dǎo)MHC抗原的表達(dá)和基質(zhì)沉積等血管炎癥反應(yīng)；④TNF-α通過誘導(dǎo)CRP合成，參與AS；⑤TNF-α可促進(jìn)原癌基因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生血小板源性生長(zhǎng)因子，破壞血凝-抗血凝平衡，促進(jìn)血栓形成；⑥TNF-α可抑制脂蛋白酶活性，使脂質(zhì)降解受阻，促進(jìn)斑塊的形成。

關(guān)瑜等[28]的研究證實(shí)，CHD患者血清中TNF-α濃度升高，且以AMI患者最明顯。黃煒等[30]關(guān)于炎癥因子與冠心病的研究結(jié)果顯示，CHD患者血清TNF-α濃度顯著高于正常人，而CHD患者中AMI患者又顯著高于UAP和SAP患者，UAP患者又高于SAP患者。研究結(jié)果提示TNF-α水平可能與CHD的嚴(yán)重程度有關(guān)。

綜上所述，炎癥因子參與了CHD的發(fā)生、發(fā)展。通過研究各炎癥因子與CHD的關(guān)系，可以對(duì)CHD的發(fā)病機(jī)制有更深入的了解。各炎癥因子的定量測(cè)量有助于對(duì)患者的病情進(jìn)行更好地了解和評(píng)估，繼而指導(dǎo)下一步的治療。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗血小板制劑、鈣離子通道阻滯劑等藥物及含有n-3脂肪酸的飲食補(bǔ)充劑有一定的抗炎作用，有助于改善CHD患者的預(yù)后，但如何研發(fā)出特效的抗炎藥物作用于CHD的治療及如何找到合適的靶點(diǎn)干預(yù)炎癥因子的致炎以及促進(jìn)斑塊過程等有關(guān)問題還值得進(jìn)一步探討。

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（收稿日期：2016-11-03 本文編輯：許俊琴）