雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的療效及對腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-2的影響

岳 順, 馮 永, 張大紅, 周磊磊, 范瑞華

(江蘇省淮安市第一人民醫(yī)院 腫瘤內科, 江蘇 淮安, 223300)

雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌的療效及對腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-2的影響

岳 順, 馮 永, 張大紅, 周磊磊, 范瑞華

(江蘇省淮安市第一人民醫(yī)院 腫瘤內科, 江蘇 淮安, 223300)

目的 探討雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結直腸癌(CRC)的療效及對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-2(IL-2)的影響。方法 選取晚期CRC患者69例為研究對象，隨機分為治療組35例和對照組34例，治療組給予雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療，對照組給予卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療，比較2組近遠期療效及治療前和治療3周期后TNF-α、IL-2水平，并記錄治療期間毒副反應的發(fā)生情況。結果 治療組有效率、疾病控制率均略高于對照組(P>0.05); 2組疾病進展時間(TTP)、中位生存期(OS)比較無顯著差異(P>0.05); 治療3周期后, 2組TNF-α、IL-2水平均較治療前明顯升高(P<0.01), 且治療組升高幅度更為顯著(P<0.01); 治療組腹瀉、惡心嘔吐、中性粒細胞減少發(fā)生率顯著低于對照組，轉氨酶升高顯著高于對照組(P<0.05)。結論 雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期CRC療效相近，但雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑毒副反應輕微。

雷替曲塞; 奧沙利鉑; 結直腸癌; 腫瘤壞死因子-α; 白細胞介素

直腸癌(CRC)是臨床常見的消化道惡性腫瘤，在中國腫瘤譜中居第4位，僅次于肺癌、胃癌和肝癌[1]。外科手術是CRC最主要的治療手段，但因多數(shù)患者就診時已屬晚期，無法采取手術進行治療。目前，臨床上對于晚期CRC的治療主要采用化療手段。作為細胞毒抗癌藥物，雷替曲塞通過抑制胸腺嘧啶合成酶而發(fā)揮作用，對于晚期CRC的治療具有較好療效，目前已有16個國家將其作為晚期CRC一線用藥[2-3]。奧沙利鉑是治療CRC公認的有效藥物，常與其他藥物組成聯(lián)合化療方案治療晚期CRC[4]。近年來，在一線治療晚期CRC試驗中雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑取得了令人滿意的效果。本研究分析了雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期CRC的療效、毒副反應，以及對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-2(IL-2)的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年3月—2014年3月本院腫瘤科收治的晚期CRC患者69例為研究對象，均伴有遠處轉移，但拒絕外科手術治療。納入標準: ① 經病理組織學或細胞學檢查確診，顯示有客觀可測量病灶; ② 預計生存期≥3個月; ③ Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分≥60分; ④ 心電圖、肝腎功能、外周血象等檢查均無化療禁忌; ⑤ 簽署知情同意書。排除標準: ① 合并心肝腎等重要器官功能障礙; ② 有嚴重未控制的內科疾病或急性感染; ③ 有長期慢性腹瀉史或腸梗阻史; ④ 妊娠或哺乳期婦女。將患者隨機分為治療組35例和對照組34例，治療組男19例，女16例; 平均年齡(65.8±7.9)歲; KPS評分(71.2±7.8)分; 結腸癌15例，直腸癌20例。對照組男17例，女17例; 平均年齡(66.4±8.1)歲; KPS評分(70.7±8.3)分; 結腸癌16例，直腸癌18例。2組一般資料比較無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

治療組：第1天，靜脈滴注雷替曲塞3 mg/m2; 第1天，奧沙利鉑靜脈滴注130 mg/m2。對照組：第 1～14天，卡培他濱口服1 000 mg/m2, 2次/d; 第1天，靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2。21 d為1個周期，每3個周期評估療效，直至疾病進展(PD)或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應。治療期間，積極給予護肝和防吐處理。治療后，每2個月隨訪1次，詳細記錄2組疾病進展時間(TTP)及總生存時間(OS)。治療前及治療3周期后，分別采集2組空腹靜脈血5 mL, 離心分離，取上清，置冰箱保存待測。采用化學發(fā)光免疫分析法(CLIA)檢測TNF-α水平，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測IL-2水平，相關操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 觀察指標

比較2組近遠期療效及治療前和治療3周期后TNF-α、IL-2水平，記錄治療期間毒副反應的發(fā)生情況。

1.4 判定標準

根據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST), 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和PD。以(CR+PR)計算有效率(RR), (CR+PR+SD)計算疾病控制率(DCR)。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計學軟件，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗; 計數(shù)資料用率表示，采用卡方檢驗，生存分析用Kaplan-Meier法,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效比較

治療組CR 4例, PR 13例, SD 10例, PD 8例, RR為48.57%(17/35), DCR為77.14%(27/35); 對照組CR 3例, PR 10例, SD 9例, PD 12例, RR為38.24%(13/34), DCR為64.71%(22/34)。治療組RR、DCR均略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 遠期療效比較

治療組TTP為(6.8±2.1)個月，中位OS為13.0個月, 95% CI: 9.14～16.86個月; 對照組TTP為(6.2±2.4)個月，中位OS為12.0個月, 95% CI: 9.38～14.62個月, 2組TTP、OS比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前及治療3周期后TNF-α、IL-2水平比較

治療前, 2組TNF-α、IL-2水平比較無顯著差異(P>0.05)。治療3周期后, 2組TNF-α、IL-2水平均較治療前顯著升高(P<0.01), 且治療組升高幅度更為顯著(P<0.01)。見表1。

組別時間TNF-αIL-2治療組(n=35)治療前88.57±2.645.78±0.51治療3周期后112.71±3.05*#10.39±0.75*#對照組(n=34)治療前88.63±2.595.82±0.49治療3周期后99.46±3.18*7.93±0.52*

與本組治療前比較, *P<0.01;

與治療3周期后對照組比較, #P<0.01。

2.4 2組毒副反應比較

治療組腹瀉、惡心嘔吐、中性粒細胞減少發(fā)生率顯著低于對照組，轉氨酶升高顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組毒副反應比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

3 討 論

近年來, CRC的發(fā)病率及病死率均呈明顯升高趨勢。早期CRC主要采用以手術切除為主的綜合性治療手段，但因臨床癥狀及體征不典型，導致患者就診時多處晚期階段?；煘橥砥贑RC的主要治療手段，與最佳支持治療相比，化療能明顯延長患者生存期，提高生存質量[5]。目前，晚期大腸癌的治療多采用5-Fu或其類似物為基礎化療方案，但因5-Fu常需持續(xù)靜脈滴注，給臨床應用帶來一定不便。

卡培他濱是一種5-Fu前體藥物，可抑制細胞分裂，干擾RNA和蛋白質合成; 通過口服可被腸道黏膜組織吸收，且經相關酶蛋白分子生理代謝后激活活化為5-Fu, 從而發(fā)揮抗腫瘤功效[6]。但此藥治療時間較長，口腔黏膜炎、惡心嘔吐等毒副反應發(fā)生率較高，嚴重影響患者生存質量[7]。作為新型胸苷酸合成酶抑制劑，雷替曲塞可抑制腫瘤細胞DNA合成，具有較強的抗腫瘤活性。藥理研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，雷替曲塞可有效抑制LA1210細胞及HCT28結腸癌細胞的生長速度。在緩解晚期CRC患者病情方面，雷替曲塞與氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸的藥理作用較為相似。奧沙利鉑屬于第3代鉑類化合物，可抑制腫瘤細胞DNA的復制與合成，且腎臟毒性和骨髓毒性均較低，是治療CRC的公認有效藥物[10]。多項Ⅱ期臨床試驗[11-13]顯示，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑化療方案治療晚期CRC的RR為16.0%～54.0%, 中位無進展生存期為4.0～10.3個月，中位OS為9.0～14.8個月。本研究結果顯示，治療組RR為48.57%, 與Gravalos等[13]研究結果相似，略高于對照組的38.24%, 但差異無統(tǒng)計學意義。2組TTP、OS比較無顯著差異，表明雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期CRC療效相近。在毒副反應方面，治療組腹瀉、惡心嘔吐、中性粒細胞減少發(fā)生率顯著低于對照組，轉氨酶升高顯著高于對照組，但經及時護肝降酶治療后，治療組肝功能異?；颊叩霓D氨酶水平可逐漸恢復正常，不影響藥物的繼續(xù)使用。轉氨酶升高通常與疾病無關，多是無癥狀、可逆的。以上結果提示治療組的毒副反應輕微，特別是神經毒性反應，患者均可耐受。

TNF-α是一種內源性細胞因子，可促進細胞的生長與分化，且與機體炎癥免疫反應密切相關，其不僅是機體免疫保護的重要介質，又參與機體的免疫病理損傷過程[14]。作為免疫調節(jié)因子, IL-2可促進T細胞增殖，增強自然殺傷細胞活性及其殺傷作用。研究[15]發(fā)現(xiàn)，晚期CRC患者血清IL-2水平明顯降低，考慮與此類患者細胞免疫功能受抑有關。本研究結果顯示, 2組治療前TNF-α、IL-2水平比較無顯著差異。治療3周期后, 2組TNF-α、IL-2水平均較治療前明顯升高，且治療組升高幅度更為顯著，說明經治療后，2種化療方案均能促進TNF-α、IL-2的合成與分泌，但雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑在促進TNF-α、IL-2合成與分泌方面效果更佳。

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Clinical efficacy of raltitrexed combined with oxaliplatin in treatment of patients with advanced colorectal cancer and its influence on tumor necrosis factor-α and interleukin-2

YUE Shun, FENG Yong, ZHANG Dahong, ZHOU Leilei, FAN Ruihua

(DepartmentofOncology,Huai′anFirstPeople′sHospital,Huai′an,Jiangsu, 223300)

Objective To explore the clinical efficacy of raltitrexed combined with oxaliplatin in the treatment of patients with advanced colorectal cancer (CRC) and its influence on tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-2 (IL-2). Methods A total of 69 patients with advanced CRC were selected and randomly divided into treatment group (n=35) and control group (n=34). Treatment group was treated with raltitrexed combined with oxaliplatin, while control group was treated with capecitabine combined with oxaliplatin. Short- and long-term clinical efficacy as well as the changes of levels of TNF-α and IL-2 before and 3 weeks after treatment were compared, and the occurrence rates of toxic and adverse reactions were recorded during treatment. Results Treatment group was slightly higher than control group in clinical efficacy and disease control rate (P>0.05), and there was also no significant difference between two groups in time to progression (TTP) and median overall survival time (OS) (P>0.05). After treatment for 3 weeks, levels of TNF-α and IL-2 increased in both groups (P<0.01), which increased more significantly in treatment group than control group (P<0.01). Treatment group was significantly lower in the rates of diarrhea, nausea and vomiting, and neutropenia, bur was prominently higher in the increase of transaminase than control group (P<0.05). Conclusion Raltitrexed combined with oxaliplatin has similar clinical efficacy to capecitabine combined with oxaliplatin in the treatment of advanced CRC,but the former is mild in toxic and adverse reactions.

raltitrexed; oxaliplatin; colorectal cancer; tumor necrosis factor-α; interleukin-2

2016-12-02

范瑞華

R 735.3

A

1672-2353(2017)03-045-03

10.7619/jcmp.201703014