不同藥物行膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)效果的臨床研究

張龍波, 楊自勇, 馮 崗, 沈 林, 胡小龍, 楊 兵

(重慶市萬(wàn)州區(qū)人民醫(yī)院 泌尿外科, 重慶, 404100)

不同藥物行膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)效果的臨床研究

張龍波, 楊自勇, 馮 崗, 沈 林, 胡小龍, 楊 兵

(重慶市萬(wàn)州區(qū)人民醫(yī)院 泌尿外科, 重慶, 404100)

膀胱灌注; 淺表性膀胱腫瘤; 復(fù)發(fā); 效果

淺表性膀胱癌屬于一種膀胱腫瘤，在泌尿外科極為常見(jiàn)，75%～80%的膀胱癌為淺表性膀胱癌。手術(shù)能夠治愈大部分淺表性膀胱癌患者，但是由于沒(méi)有完全切除原發(fā)腫瘤等原因，術(shù)后1年內(nèi)腫瘤有高達(dá)67%的復(fù)發(fā)率，術(shù)后5年內(nèi)有高達(dá)84%的復(fù)發(fā)率。因此，臨床應(yīng)該對(duì)淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)進(jìn)行有效的預(yù)防?，F(xiàn)階段，外科手術(shù)結(jié)合術(shù)后膀胱腔內(nèi)灌注化療是臨床通常采用的方法。很多灌注藥物均能夠?qū)Π螂啄[瘤進(jìn)行預(yù)防，但是由于有較高的毒副反應(yīng)存在，因此通常情況下患者很難耐受[4]。同時(shí)，化療藥物還會(huì)有多藥耐藥性產(chǎn)生，造成腫瘤細(xì)胞不敏感于藥物，從而提升術(shù)后復(fù)發(fā)率?，F(xiàn)階段，大部分相關(guān)醫(yī)學(xué)研究[5]認(rèn)為，絲裂霉素C(MMC)、吡柔比星(THP)作為膀胱灌注化療藥物具有較好的效果。但是國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有統(tǒng)一患者在各種膀胱內(nèi)灌注化療藥物作用下的療效及不良反應(yīng)。因此，積極尋求一種對(duì)腫瘤細(xì)胞敏感性高、全身吸收少、腫瘤復(fù)發(fā)率低、副作用小等的膀胱內(nèi)灌注藥物仍是臨床工作面臨的難題之一[6]。本研究主要對(duì)THP和MMC預(yù)防淺表性膀胱癌經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后復(fù)發(fā)的近期療效和不良反應(yīng)進(jìn)行分析比較，從而對(duì)更適合臨床的膀胱內(nèi)灌注化療藥物進(jìn)行探究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為本院泌尿外科2012年8月—2014年5月行尿道膀胱腫瘤電切術(shù)的85例淺表性膀胱癌患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，其中吡柔比星組43例，絲裂霉素組42例。吡柔比星組43例，男37例，女6例，平均年齡(54.0±4.70)歲；術(shù)后病理分期: Tis 6例、Ta 13例、T1 31例; 絲裂霉素組42例，男34例，女8例，平均年齡(54.9±5.4)歲，術(shù)后病理分期: Tis 7例、Ta 15例、T1 20例。2組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 術(shù)后病理活檢均提示早期淺表性膀胱癌; ② 初發(fā)膀胱癌，同時(shí)影像學(xué)檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)上尿路腫瘤及轉(zhuǎn)移灶; ③ 患者及家屬知情同意并簽署《知情同意書(shū)》。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 沒(méi)有完成膀胱灌注療程及隨訪者。② 沒(méi)有對(duì)膀胱經(jīng)進(jìn)行定期復(fù)查及沒(méi)有按時(shí)進(jìn)行膀胱灌注者。③ 患有嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病者，心律失常者，具有較差的肝功能者(ALT≥60 U/L), 具有較差的腎功能者(BUN≥20 mg/dL或≥7.1 mmol/L)。

1.2 研究方法

1.2.1 灌注方法：灌注前將以上2種藥物的作用特征及可能引發(fā)的不良反應(yīng)告知患者。給予THP組患者膀胱內(nèi)灌注30 mg THP+20 mL無(wú)菌注射液; 給予MMC組患者膀胱內(nèi)注射20 mg MMC+20 mL無(wú)菌注射液。術(shù)后1 d內(nèi)通過(guò)術(shù)后留置導(dǎo)尿管進(jìn)行首次膀胱灌注，術(shù)后1周開(kāi)始進(jìn)行第2次膀胱灌注，灌注前囑咐患者將尿液排空，取平臥位，常規(guī)消毒鋪巾后將導(dǎo)尿管置入膀胱內(nèi)，完善準(zhǔn)備后灌注藥物, THP組進(jìn)行30 min的保留, MMC組進(jìn)行2 h的保留，在此期間定時(shí)囑咐患者將體位改變, 1次/10 min, 分別為仰臥位、兩側(cè)位、俯臥位。灌注后囑咐患者多飲水排尿[7]。此后每周1次, 8次為1個(gè)療程，之后每月1次, 10次為1個(gè)療程，共治療52周。

1.2.2 隨訪方法: 1年后每6個(gè)月1次。每次膀胱灌注后均對(duì)藥物引發(fā)的血尿、膀胱刺激癥狀等副反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行認(rèn)真觀察和記錄。對(duì)患者進(jìn)行病理檢查，將膀胱經(jīng)檢查中發(fā)生的可疑病變性質(zhì)確定下來(lái)，即看其是否為術(shù)后復(fù)發(fā)的膀胱癌組織。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用軟件SPSS 20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析, 2組患者不同藥物灌注治療后的腫瘤復(fù)發(fā)情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況等計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)a=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 腫瘤復(fù)發(fā)情況

對(duì)85例患者進(jìn)行1年隨訪，共16例患者復(fù)發(fā)，其中行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)14例，行膀胱部分切除2例。吡柔比星組6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月藥物灌注治療后的腫瘤復(fù)發(fā)2例(4.65%)、3例(6.98%)、5例(11.62%); 絲裂霉素組分別為4例(9.52%)、7例(16.67%)、13例(30.95%)。 2組患者術(shù)后膀胱灌注期間6個(gè)月和12月內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)情況無(wú)顯著差異(P>0.05); 在24個(gè)月內(nèi)吡柔比星組患者復(fù)發(fā)率明顯低于絲裂霉素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 不良反應(yīng)情況比較

膀胱灌注后，2組患者均有不同程度的血尿、膀胱刺激癥狀等不良反應(yīng)。膀胱灌注后3 d內(nèi)是不良反應(yīng)發(fā)生的高峰時(shí)間，對(duì)癥治療后約1周可消失。吡柔比星組的患者在灌注期間總不良反應(yīng)發(fā)生率為18.60%, 明顯低于絲裂霉素組的38.10%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中吡柔比星組血尿1例(2.32%), 絲裂霉素組為3例(7.14%), 但2組間血尿發(fā)生率無(wú)顯著差異(P>0.05), 而吡柔比星組膀胱刺激癥狀7例(16.28%), 明顯低于絲裂霉素組的13例(30.95%)。

3 討 論

膀胱腫瘤屬于一種泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，位居第2位，僅次于前列腺癌，近年來(lái)，其發(fā)病率日益提升，男性發(fā)病率高于女性，而其中淺表性膀胱癌超出新診斷病例70%[8]。在對(duì)淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)防的過(guò)程中，術(shù)后藥物膀胱灌注是一種有效治療方案。在淺表性膀胱癌的治療中，如果只采用單純手術(shù)方法，那么患者一方面具有較高的復(fù)發(fā)率，另一方面這些復(fù)發(fā)患者中還會(huì)有一些患者具有越來(lái)越嚴(yán)重的腫瘤惡性程度或復(fù)發(fā)腫瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)[9]。所以預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)是提高膀胱癌治療水平的重中之重[10]。大量臨床研究[11]表明，術(shù)后膀胱內(nèi)灌注藥物治療，能夠?qū)⒃话┘皻堄嗖∽兿?，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)的降低并對(duì)其進(jìn)行延緩，對(duì)腫瘤浸潤(rùn)進(jìn)行有效的預(yù)防。因此，對(duì)于將膀胱保留下來(lái)的淺表性膀胱癌患者來(lái)說(shuō)，將有效的化療藥物選取出來(lái)具有極為重要的臨床意義。本研究在對(duì)膀胱癌患者進(jìn)行術(shù)后灌注的過(guò)程中將絲裂霉素、吡柔比星兩種藥物充分利用了起來(lái)，結(jié)果表明，和吡柔比星組相比，絲裂霉素組患者具有顯著較高的復(fù)發(fā)率，說(shuō)明吡柔比星具有較低的術(shù)后灌注復(fù)發(fā)率，并能有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，在降低術(shù)后復(fù)發(fā)率方面，吡柔比星比絲裂霉素有明顯優(yōu)勢(shì)，這種優(yōu)勢(shì)隨著術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)更為顯著。國(guó)內(nèi)研究[12-13]表明，在對(duì)淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)防的過(guò)程中，膀胱灌注吡柔比星只有10.1%～23.7%的復(fù)發(fā)率，與本研究結(jié)果相似。吡柔比星的藥理作用為對(duì)DNA的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄造成阻礙，向DNA雙鏈間DNA聚合酶直接嵌入，向腫瘤細(xì)胞內(nèi)進(jìn)入，對(duì)核酸合成進(jìn)行抑制，在G2期將細(xì)胞分裂、增生終止，直到死亡[14-15]。與絲裂霉素相比較，吡柔比星的抗腫瘤活性較強(qiáng)，在腫瘤組織中具有較快的彌散速度，向腫瘤靶細(xì)胞進(jìn)入時(shí)具有相對(duì)較高的濃度，可以更有效、快速地使腫瘤細(xì)胞較多地?fù)p傷或死亡，藥物半衰期明顯縮短[7]。此外，吡柔比星在進(jìn)行膀胱灌注時(shí)僅少量吸收入血，并避免了全身用藥的毒副作用，具有較低的毒性反應(yīng)，同時(shí)和其他蒽環(huán)類抗腫瘤藥物相比，其具有較輕的胃腸反應(yīng)、心臟毒性及骨髓抑制等不良反應(yīng)[16-17]。

早期研究[18]已經(jīng)證實(shí)，在使用藥物進(jìn)行膀胱灌注化療時(shí)會(huì)有一定的膀胱刺激反應(yīng)，出現(xiàn)尿痛、尿急癥狀，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)血尿。本研究發(fā)現(xiàn)，2組患者均出現(xiàn)以膀胱刺激癥狀和血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的不良反應(yīng)，吡柔比星組患者在灌注期間總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于絲裂霉素組，特別是在減少膀胱刺激癥狀方面吡柔比星組明顯優(yōu)于絲裂霉素組。肖振東等[19]回顧性分析了209例膀胱尿路上皮癌患者的臨床資料，結(jié)果表明，應(yīng)用吡柔比星膀胱灌注治療后有輕度膀胱刺激癥狀發(fā)生或沒(méi)有顯著不良反應(yīng)發(fā)生的患者占總數(shù)的80.2%, 從總體上來(lái)說(shuō)，患者對(duì)該藥物的耐受性較好。發(fā)生這一現(xiàn)象的原因可能是受到藥物配置的直接而深刻的影響，由于吡柔比星具有較大的顆粒、較慢的溶解速度，因此在配置過(guò)程中直接將生理鹽水充分利用了起來(lái)，沒(méi)有充分溶解藥物[15]。而絲裂霉素的作用機(jī)制為結(jié)合DNA并向細(xì)胞內(nèi)的DNA雙螺旋中直接插入，和DNA促進(jìn)交鏈的形成并對(duì)DNA鏈造成破壞，改變DNA模板，對(duì)DNA及其聚合酶進(jìn)行抑制，將遺傳物質(zhì)復(fù)制轉(zhuǎn)錄作用阻止，從而對(duì)蛋白質(zhì)合成造成影響，最終將細(xì)胞毒作用有效發(fā)揮出來(lái)[7]。絲裂霉素可首先對(duì)缺氧腫瘤細(xì)胞將作用發(fā)揮出來(lái)，從而引發(fā)缺氧腫瘤細(xì)胞重度，同時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)，使其凋亡[20]。此外，絲裂霉素的相對(duì)分子量是329, 膀胱很少將其吸收，能夠直接殺傷膀胱內(nèi)術(shù)后殘留癌細(xì)胞，具有較強(qiáng)的毒副作用，會(huì)引發(fā)膀胱顯著不良反應(yīng)。

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2016-11-13

R 694

A

1672-2353(2017)03-168-02

10.7619/jcmp.201703056