關(guān)于惡性腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞的研究進(jìn)展

王 霞，王呂蘭

（1．南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院腫瘤科，江蘇 蘇州 215000；2．南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院婦科，江蘇 南京 210004）

關(guān)于惡性腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞的研究進(jìn)展

王 霞1，王呂蘭2

（1．南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州市立醫(yī)院腫瘤科，江蘇 蘇州 215000；2．南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院婦科，江蘇 南京 210004）

靜脈血栓栓塞（VTE）是指包括深靜脈血栓形成和肺栓塞在內(nèi)的血栓栓塞性疾病。VTE是惡性腫瘤常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,是惡性腫瘤患者的第二大死因（死于惡性腫瘤是第一大原因）。本文主要對(duì)關(guān)于惡性腫瘤相關(guān)性靜脈血栓的臨床研究進(jìn)展做一綜述。

惡性腫瘤；靜脈血栓

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism,VTE）是指包括深靜脈血栓形成和肺栓塞在內(nèi)的血栓栓塞性疾病。近年來，隨著細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展及放化療、靶向治療、免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用，惡性腫瘤患者的預(yù)后得到明顯的改善，但惡性腫瘤相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率反而增高。VTE是惡性腫瘤常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,是惡性腫瘤患者的第二大死因。本文主要對(duì)惡性腫瘤相關(guān)性靜脈血栓的臨床研究進(jìn)展做一綜述。

1 流行病學(xué)現(xiàn)狀

盡管不同種族的人群發(fā)生VTE的主要遺傳學(xué)危險(xiǎn)因素各不相同，但其發(fā)生此病主要的獲得性危險(xiǎn)因素類似。罹患惡性腫瘤是發(fā)生VTE最重要的獲得性危險(xiǎn)因素。約有16%～40%的VTE患者其發(fā)病與罹患惡性腫瘤有關(guān)[1]。惡性腫瘤相關(guān)性VTE患者的病情較重，其血栓易復(fù)發(fā)，易合并出血性疾病，而且死亡率較高。在維也納癌癥與血栓研究（Vienna Cancer and Thrombosis Study ，CATS）中，研究人員對(duì)癌癥患者進(jìn)行19個(gè)月的病情觀察，發(fā)現(xiàn)其VTE的累積發(fā)生率為7.4%[2]。意大利癌癥登記中心報(bào)道，罹患癌癥是對(duì)VTE患者全因死亡率和肺栓塞相關(guān)死亡率影響力最強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。在該研究中，在癌癥患者中有3%的人其死因與發(fā)生肺栓塞有關(guān)。與未合并VTE的癌癥患者相比，合并VTE的癌癥患者1年存活率顯著降低，預(yù)后變差。此外，合并VTE的癌癥患者消耗的醫(yī)療成本可提高約40%至50%[3]。一項(xiàng)基于87,409名韓國(guó)胃癌手術(shù)患者的研究顯示，對(duì)患者施行胃癌根治性手術(shù)后其有癥狀VTE的發(fā)生率為0.47%，轉(zhuǎn)移性胃癌患者VTE的兩年累積發(fā)病率為24.4%[4]。來自臺(tái)灣的一項(xiàng)包含497,180名惡性腫瘤患者的分析數(shù)據(jù)顯示，既往有VTE病史、40至80歲的女性患VTE的風(fēng)險(xiǎn)較高[5]。

2 分子機(jī)制

血流淤滯、血管內(nèi)皮損傷、處于高凝狀態(tài)是導(dǎo)致VTE的三大要素。惡性腫瘤相關(guān)性VTE的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜、由多因素參與的過程。目前，已知的可導(dǎo)致VTE的主要分子機(jī)制如下：1）腫瘤細(xì)胞表達(dá)組織因子(tissue factor, TF)和腫瘤前凝血物質(zhì)(cancer procoagulant, CP)半胱氨酸蛋白酶、含有TF的微顆粒（TF+）等水平異常導(dǎo)致腫瘤患者的血液處于高凝狀態(tài)。TF是一種相對(duì)分子量為47×103的跨膜糖蛋白。它能與VII因子形成大分子復(fù)合體,進(jìn)而激活I(lǐng)X因子和X因子，啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。具有高水平TF+的癌癥患者VTE的累積發(fā)生率為27%，具有低水平TF+的癌癥患者VTE的累積發(fā)病率為7%[6]。2）腫瘤細(xì)胞或宿主細(xì)胞能產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(TNF-α) 、白細(xì)胞介素1β (IL-1β)等多種炎性介質(zhì)，或通過其腫瘤特異性抗原活化單核一巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等細(xì)胞釋放TNF-α、IL-1β。這些細(xì)胞因子能上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞TF和纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的表達(dá),減少血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá), 增強(qiáng)血管壁附著白細(xì)胞和血小板的能力，促進(jìn)局部凝血因子的激活和血栓的形成。3）腫瘤細(xì)胞合成和分泌的炎性介質(zhì)可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增高急性期蛋白（包括纖維蛋白原、凝血因子VIII和血管性血友病因子）的水平，激活血小板的功能，進(jìn)而可促進(jìn)血栓的形成。

3 危險(xiǎn)因素及評(píng)估模型

3.1 腫瘤相關(guān)性危險(xiǎn)因素

導(dǎo)致VTE的腫瘤相關(guān)性危險(xiǎn)因素包括腫瘤的原發(fā)部位、病理類型、分級(jí)和疾病分期及診斷后的時(shí)間。一般來說，最常合并VTE的腫瘤是胃癌和胰腺癌[3]。與局限期腫瘤患者相比，偏晚期腫瘤患者發(fā)生VTE的幾率顯著增高。在CATS的研究中，局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤患者在6個(gè)月內(nèi)VTE的累積發(fā)生率分別為2.1%、6.5%[7]。低分化腫瘤患者VTE的發(fā)生率約是高級(jí)腫瘤患者的兩倍，大多數(shù)患者發(fā)生VTE的時(shí)間在其確診患有腫瘤后的3～6個(gè)月內(nèi)[8]。

3.2 患者相關(guān)性危險(xiǎn)因素

發(fā)生VTE的患者相關(guān)性危險(xiǎn)因素包括患者的年齡、種族、體力狀況、肥胖情況、血栓史和存在其他基礎(chǔ)疾病等?；仡櫺匝芯康慕Y(jié)果顯示，＞65歲是惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在腫瘤患者中，有VTE病史者其VTE的復(fù)發(fā)率會(huì)相應(yīng)增高[9]。體力狀況差的患者可因長(zhǎng)期臥床，活動(dòng)能力下降，血流瘀滯而增加發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)。此外，遺傳性血栓形成傾向也是癌癥相關(guān)性VTE的重要危險(xiǎn)因素[10]。

3.3 治療相關(guān)性危險(xiǎn)因素

對(duì)癌癥進(jìn)行治療可增加患者VTE的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，使用含鉑及阿霉素方案的進(jìn)行化療、進(jìn)行抗血管生成治療（如使用貝伐珠單抗等）、使用沙利度胺、激素、促紅細(xì)胞生成素進(jìn)行治療和進(jìn)行輸血治療等均會(huì)增加癌癥患者VTE的發(fā)生率[11]。此外，進(jìn)行中心靜脈置管、進(jìn)行手術(shù)和放療也與VTE的發(fā)生相關(guān)。

3.4 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

腫瘤、患者和治療三方面的多種因素相互作用，使臨床醫(yī)生難以識(shí)別VTE高風(fēng)險(xiǎn)患者。因此，國(guó)內(nèi)外的專家學(xué)者試圖通過對(duì)臨床病例進(jìn)行回顧性及前瞻性研究，開發(fā)包括風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)分和生物標(biāo)志物檢測(cè)在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，并用此評(píng)估模型預(yù)測(cè)和識(shí)別出最需要預(yù)防VTE的患者，以改善其預(yù)后及減輕其因罹患VTE而承受的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

4 預(yù)防管理策略

有效地預(yù)防和治療VTE可以減少腫瘤患者靜脈疾病的發(fā) 病率及因罹患VTE而導(dǎo) 致死亡的幾率。CLOT試驗(yàn)[12]比較了將LWMH與華法林用于預(yù)防癌癥患者復(fù)發(fā)性VTE的功效。在LMWH組336例患者中，有27例患者發(fā)生復(fù)發(fā)性VTE。在華法林組336例患者中，有53例患者發(fā)生復(fù)發(fā)性VTE。與使用華法林相比，為癌癥患者使用LWMH等低分子量肝素進(jìn)行治療可使其VTE的復(fù)發(fā)率降低52%。這些研究成果使皮下注射LMWH成為治療和預(yù)防惡性腫瘤相關(guān)性VTE的一線用藥方案。2010年，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）制定了《中國(guó)腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療專家共識(shí)》。2015年，在經(jīng)歷了5年多的臨床實(shí)踐后，CSCO對(duì)該指南進(jìn)行了更新，更新內(nèi)容是：1）鼓勵(lì)對(duì)腫瘤住院患者進(jìn)行發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。2）對(duì)高?；颊?、無進(jìn)行抗凝治療禁忌證的患者，應(yīng)將進(jìn)行抗凝治療序貫在其整個(gè)住院期間。3）應(yīng)為高危腫瘤手術(shù)患者延長(zhǎng)進(jìn)行VTE預(yù)防性治療的時(shí)間。4）對(duì)于接受高凝化療的門診腫瘤患者，應(yīng)考慮對(duì)其進(jìn)行VTE的預(yù)防性治療。惡性腫瘤患者一旦并發(fā)血栓,不僅會(huì)在其接受治療的過程中產(chǎn)生較多不良后果（如發(fā)生出血、多種藥物發(fā)生相互作用、治療難度增高、生活質(zhì)量下降及醫(yī)療資源消耗增多等），而且可能導(dǎo)致對(duì)患者進(jìn)行抗腫瘤治療失敗、延誤其進(jìn)行治療的時(shí)機(jī)、縮短其生存時(shí)間。

5 展望

如何確定適合進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療的患者，進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行精準(zhǔn)的治療是目前臨床工作中面臨的一大挑戰(zhàn)。建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型可使低風(fēng)險(xiǎn)VTE腫瘤患者避免使用不必要的藥物預(yù)防血栓或出血性并發(fā)癥，并能更及時(shí)發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)的VTE患者，進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行預(yù)防性治療。從2008年起，國(guó)外已報(bào)道多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估模型。西方人群和我國(guó)人群惡性腫瘤的發(fā)病率、發(fā)病種類的差異及治療模式各不相同。構(gòu)建一個(gè)適合我國(guó)惡性腫瘤患者使用、臨床可操作性強(qiáng)、可方便快捷地從惡性腫瘤患者中篩選出VTE高危型患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，進(jìn)而對(duì)其實(shí)施及時(shí)、精準(zhǔn)的干預(yù)，減少其血栓形成及出血性并發(fā)癥的發(fā)生率，在降低腫瘤合并VTE患者的病死率、改善其預(yù)后方面具有重要的臨床價(jià)值。

[1]Riess H，Habbel P，Juhling A，et al．Primary prevention and treatment of venous thromboembolic events in patients with gastrointestinal cancer． World J Gastrointest Oncol，2016,8(3):258－270．

[2]Riedl J, et al. Association of mean platelet volume with risk of venous thromboembolism and mortality in patients with can cer. Results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study(CATS). Thromb Haemost 2014; 111:670–678.

[3]Gussoni G, et al. Three-month mortality rate and clinical pre dictors in patients with venous thromboembolism and cancer.Findings from the RIETE registry. Thromb Res 2013; 131:24–30.

[4]Lee KW, Bang SM, Kim S, et al. The incidence, risk factors and prognostic implications of venous thromboembolism in patients with gastric cancer. J Thromb Haemost. 2010;8:540–547.

[5]Yu YB, Gau JP, Liu CY, et al. A nationwide analysis of VTE in 497,180 cancer patients with the development and validation of a risk-stratification scoring system. Thromb Haemost. 2012,108:225–235.

[6]Zwicker JI, et al. Prediction and prevention of thromboembolic events with enoxaparin in cancer patients with elevated tiss ue factor-bearing microparticles:a randomized-controlled phase II trial (the Microtec study). Br J Haematol 2013, 160:530–537.

[7]Dickmann B, et al. Regional lymph node metastases are a stro ng risk factor for venous thromboembolism:results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. Haematologica 2013; 98:1309–1314.

[8]Walker AJ, et al. Incidence of venous thromboembolism in pati ents with cancer –a cohort study using linked United Kingdo m databases. Eur J Cancer 2013; 49:1404–1413.

[9]Khorana AA，F(xiàn)rancis CW，Culakova E，et al． Frequency，risk factors，and trends for venous thromboembolism among hospit alized cancer patients．Cancer, 2007, 110(10):2339 － 2346．

[10]Heit JA，Lahr BD，Petterson TM，et al．Heparin and warfarin anticoagulation intensity as predictors of recurrence after deep vein thrombosis or pulmonary embolism:A populationbased cohort study．Blood, 2011, 118(18):4992－4999.

[11]Falz AS，Khan I，Beckman MG，et al．Characteristics and risk factors of cancer associated venous thromboembolism. Thromb Res, 2015, 136(3):535－541.

[12]Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight hepar in versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003,349:146-153.

R73

A

2095-7629-（2017）11-0025-02