2型糖尿病患者的早期胰島素強化治療

王子木，陳曉彤，陳慧梅

(南京大學醫(yī)學院，江蘇 南京 210093)

王子木(1995-)，女，八年制本科生。E-mail：symmal@126.com

陳慧梅，教授。E-mail：chenhuimei@nju.edu.cn

綜述

10.11724/jdmu.2017.05.20

2型糖尿病患者的早期胰島素強化治療

王子木，陳曉彤，陳慧梅

(南京大學醫(yī)學院，江蘇 南京 210093)

2型糖尿病是以逐漸損傷的胰島B細胞功能和胰島素抵抗為主要特征的代謝疾病。早期胰島素強化治療作為一種治療2型糖尿病人的新型療法，能嚴格控制病人血糖，有效改善胰島B細胞功能和胰島素抵抗，使得患者在一定時間內(nèi)僅靠飲食運動就可以保持正常血糖，但也存在著低血糖和體重增加等副作用。本文就早期胰島素強化治療的概念、方案、作用以及可能存在的問題進行綜述。

2型糖尿??；早期胰島素強化治療；胰島B細胞；胰島素抵抗

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)在我國的發(fā)病率日益升高。胰島素是控制血糖、治療T2DM的有力武器，但在傳統(tǒng)療法中，只有當口服降糖藥實在無法達到控制目標時才啟用胰島素治療。從20世紀末開始，不斷有研究表明，對于新診斷的T2DM患者進行短期胰島素強化治療，可以有效改善胰島B細胞功能，使患者在一定時間內(nèi)僅靠飲食運動就可以保持正常血糖?，F(xiàn)對這種療法的內(nèi)容、作用和常見問題作一綜述。

1 早期胰島素強化治療的概念

T2DM的傳統(tǒng)治療采用階梯式療法，即從飲食運動到單藥口服，再到聯(lián)合口服，在聯(lián)合口服也不能有效控制病情的情況下才會啟用胰島素治療。而早期胰島素強化治療是針對符合條件的新診斷T2DM患者即進行短期的胰島素強化治療，使其血糖達到正常或者接近正常水平的治療方法。

1993年，針對1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)的“糖尿病控制與并發(fā)癥試驗”(diabetes control and complications trial，DCCT)最早提出了“胰島素強化治療”的概念，指使用胰島素對患者血糖進行嚴格控制，使其達到正?；蛘呓咏５乃絒1-2]。1997年，基于高血糖對胰島B細胞功能損害早期可逆的理論，Ilkova等[3]借鑒了T1DM的這種療法，針對新診斷的T2DM患者進行短期的胰島素強化治療，證實較短時間的血糖嚴控確實可以逆轉(zhuǎn)B細胞的分泌缺陷，同時12例病人中有9例成功誘導出“蜜月期”，即在一段時間內(nèi)不使用任何降糖藥，僅靠飲食運動就能維持正常血糖，時間最長可達59個月。這種在糖尿病的初診階段就使用胰島素進行短期嚴格血糖控制的療法就是“早期胰島素強化治療”。隨后，國內(nèi)外開展了一系列研究，紛紛證明了早期胰島素強化治療對于T2DM患者的作用[4-11]。2013年《中國2型糖尿病防治指南》已明確將這種療法寫入其中，2016年美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)發(fā)布的指南中也提到“在新診斷的 2 型糖尿病患者，如有明顯高血糖癥狀和/或血糖或 A1C 水平明顯升高，考慮開始胰島素治療(單用或聯(lián)合其他藥物)”。目前早期胰島素強化治療已經(jīng)是臨床上常用的T2DM治療方法。

2 早期胰島素強化治療的方案

由于《中國2型糖尿病防治指南(2013版)》和《2013短期胰島素強化治療專家共識》已經(jīng)對治療方案作了詳細的規(guī)范，故在此僅簡要敘述。

早期胰島素強化治療一般用于HbAlc>9%或空腹血糖>11.1 mmol/L的新診斷2型糖尿病患者，因為這部分病人口服藥很難控制血糖達標，需要胰島素來進行有效控制[12]；控制目標為空腹血糖3.9～7.2 mmol/L(70～130 mg/dL)，非空腹血糖≤10.0 mmol/L(180 mg/dL)，可根據(jù)個體情況適當加強或放寬目標；持續(xù)時間在2周～3個月不等；在方案的選擇上，每日多次胰島素注射(multiple daily injection，MDI)、持續(xù)皮下胰島素注射(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)、預混胰島素每天注射2～3次都可以根據(jù)實際情況進行選擇，不作特殊推薦，但相對MDI而言，CSII更接近人體生理的胰島素分泌情況，血糖波動小、低血糖事件少，并可能在血糖控制達標率、平均達標時間、1年后緩解率上更有優(yōu)勢[11, 13]；必要時可以聯(lián)合胰島素增敏劑等口服藥物一起使用，以達到減少胰島素用量、增強療效等目的。

3 早期胰島素強化治療的作用

B細胞功能障礙和胰島素抵抗是2型糖尿病的兩個重要機制。2型糖尿病病人糖脂代謝異常，處于慢性高血糖、高游離脂肪酸狀態(tài)，而長期高糖高脂會損傷胰島B細胞，誘發(fā)胰島素抵抗，即產(chǎn)生“糖毒性”和“脂毒性”。早期胰島素強化治療可在患病早期緩解糖脂毒性，從而較大程度地逆轉(zhuǎn)胰島B細胞損傷，減輕胰島素抵抗，對于部分患者還可能誘導“蜜月期”產(chǎn)生，使患者在一定時間內(nèi)不使用藥物治療，僅靠飲食運動就將血糖維持在正常水平[14]。

3.1 T2DM中的糖毒性和脂毒性

高血糖和高游離脂肪酸導致B細胞損傷的機制目前尚未被完全闡明，通常認為可能通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、大量活性氧生成、促炎因子大量釋放等途徑干擾B細胞基因表達，損傷胰島素分泌，誘導B細胞凋亡。近年來有學者提出了胰島B細胞去分化的新學說，指在各種代謝刺激(如高血糖和高游離脂肪酸)下，B細胞內(nèi)胰島素內(nèi)容物丟失，特征性基因表達丟失，B細胞去分化甚至轉(zhuǎn)化為非B胰島細胞，從而表現(xiàn)為胰島B細胞損傷和數(shù)量減少[15]。

高血糖和高游離脂肪酸在胰島素抵抗的產(chǎn)生過程中也扮演了重要角色。高血糖可以導致胰島素介導的葡萄糖攝取產(chǎn)生障礙[16]，還可以使得胰島素在骨骼肌細胞間分布異常[17]。高游離脂肪酸則可能通過抑制葡萄糖氧化、促進肝臟糖異生和脂質(zhì)異位沉積等誘發(fā)胰島素抵抗[18]。

3.2 早期胰島素強化治療的特點

(1)早期胰島素強化治療提倡“早期”治療，即對于符合條件的新診斷患者一開始就采用胰島素治療?！霸缙凇钡哪康脑谟诒M早糾正高血糖，減少糖毒性對胰島B細胞的損害，從而促進其功能達到最大程度的恢復，同時誘導“蜜月期”的出現(xiàn)。Stein CM等[19]發(fā)現(xiàn)病程較短、血糖較低的病人更容易從胰島素強化治療中獲益，Xu Wen等[20]的研究也表明從有糖尿病癥狀到確診的時間越短從早期胰島素強化治療獲益更大。

(2)提倡“強化”治療，即較常規(guī)治療更加嚴格地控制血糖，使其盡可能接近正常值。研究表明，只有進行強化治療，使血糖水平“正?；保趴赡苷T導“蜜月期”的出現(xiàn)，僅使血糖水平有一定幅度的下降不能達到這一效果[21]。Wang Z等[22]的B細胞去分化與再分化的試驗中，在使用胰島素治療后，小鼠B細胞內(nèi)胰島素內(nèi)容物恢復，并且重新產(chǎn)生了對磺脲類藥物的反應；同時他們也發(fā)現(xiàn)，血糖控制得越接近正常，胰島素內(nèi)容物恢復得越接近正常。

(3)提倡使用外源性胰島素治療。Weng J等[11]和Chen HS等[5]的研究表明在早期強化治療中，與口服降糖藥相比，胰島素能夠更好地改善B細胞功能，誘導出時間更長的“蜜月期”?？赡茉蚴窍鄬τ诳诜幎裕葝u素能更好地控制血糖并且讓B細胞“休息”。

4 早期胰島素強化治療可能存在的問題

4.1 低血糖

低血糖與心血管事件風險和全因死亡率的上升相關(guān)[23]，是醫(yī)生和患者使用胰島素強化治療最主要的擔憂。雖然相關(guān)臨床試驗表示早期胰島素強化治療很少發(fā)生嚴重低血糖事件[5, 8, 11]，但是一旦發(fā)生就可能導致嚴重后果，尤其是心血管疾病高危的T2DM患者[12]?？梢酝ㄟ^仔細評估治療對象情況，如老年人就不宜使用；選擇合適的治療方式、使用胰島素類似物；制定個體化血糖控制方案；加強健康教育和血糖監(jiān)測等方法來降低低血糖發(fā)生風險。

4.2 體重增加

體重增加是長期胰島素治療的常見副作用，但是早期胰島素強化治療由于時間較短，一般認為對體重影響較小[4-5,7,10-12]。二甲雙胍引起體重增加的風險相對較低，有體重增加風險時，可以采取胰島素聯(lián)用二甲雙胍的形式[24]。

5 結(jié) 語

20世紀90年代以來，早期胰島素強化治療改善B細胞功能、誘導長期緩解的作用已經(jīng)得到證實，這一療法也在臨床廣泛使用。但是，我們應當看到，在新診斷的T2DM患者中只有一半左右可以獲得長期緩解，并且隨著時間延長緩解率不斷下降。怎樣更好地預測哪些病人可以達到臨床緩解、怎樣提高緩解率將有待進一步的研究。值得一提的是，對于T2DM患者光有血糖控制是不夠的，血糖、血壓、血脂多方位綜合干預可能會帶來更多益處[25-26]。

[1] Murphy LO. DCCT Research Group.The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group[J]. N Engl J Med, 1993，329(14): 977-986.

[2] 宋曉曉,周智廣. 1型糖尿病強化治療的利弊[J]. 中國醫(yī)學前沿雜志(電子版), 2012,4(3): 8-10.

[3] Ilkova H, Glaser B, Tun kale A, et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients by transient intensive insulin treatment[J]. Diabetes Care, 1997, 20(9): 1353-1356.

[4] Chen A, Huang Z, Wan X, et al. Attitudes toward diabetes affect maintenance of drug-free remission in patients with newly diagnosed type 2 diabetes after short-term continuous subcutaneous insulin infusion treatment[J]. Diabetes Care, 2012, 35(3): 474-481.

[5] Chen HS, Wu TE, Jap TS, et al. Beneficial effects of insulin on glycemic control and beta-cell function in newly diagnosed type 2 diabetes with severe hyperglycemia after short-term intensive insulin therapy[J].Diabetes Care, 2008, 31(10): 1927-1932.

[6] Chon S, Oh S, Kim SW, et al. The effect of early insulin therapy on pancreatic β-cell function and long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients[J]. Korean J Intern Med, 2010, 25(3):273-281.

[7] Hu Y, Li L, Xu Y, et al. Short-term intensive therapy in newly diagnosed type 2 diabetes partially restores both insulin sensitivity and β-cell function in subjects with long-term remission[J]. Diabetes Care, 2011, 34(8): 1848-1853.

[8] Huang Z, Wan X, Liu J, et al. Short-term continuous subcutaneous insulin infusion combined with insulin sensitizers rosiglitazone, metformin, or antioxidant α-lipoic acid in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Technol Ther, 2013, 15(10): 859-869.

[9] Mu PW, Chen YM, Lu HY, et al. Effects of a combination of oral anti-diabetes drugs with basal insulin therapy on β-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes[J].Diabetes Metab Res Rev, 2012, 28(3): 236-240.

[10] Ryan EA, Imes S, Wallace C. Short-term intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2004, 27(5): 1028-1032.

[11] Weng J, Li Y, Xu W, et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial[J].Lancet, 2008, 371(9626): 1753-1760.

[12] 翁建平. 2型糖尿病胰島素治療的時機[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2008, 24(2): 123-125.

[13] Li FF, Fu LY, Zhang WL, et al. Blood Glucose Fluctuations in Type 2 Diabetes Patients Treated with Multiple Daily Injections[J]. J Diabetes Res, 2016, 2016: 1028945.

[14] Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Short-term intensive insulin therapy in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2013, 1(1): 28-34.

[15] Talchai C, Xuan S, Lin H, et al. Pancreatic β Cell Dedifferentiation as a Mechanism of Diabetic β CellFailure[J]. Cell, 2012, 150(6): 1223-1234.

[16] Ciaraldi TP, Abrams L, Nikoulina S, et al. Glucose transport in cultured human skeletal muscle cells. Regulation by insulin and glucose in nondiabetic and non-insulin-dependent diabetes mellitus subjects[J].J Clin Invest, 1995, 96(6): 2820-2827.

[17] Kolka CM, Castro AV, Kirkman EL, et al. Modest hyperglycemia prevents interstitial dispersion of insulin in skeletal muscle[J]. Metab Clin Exp, 2015, 64(2): 330-337.

[18] Samuel VT, Shulman GI. The pathogenesis of insulin resistance: integrating signaling pathways and substrate flux[J]. J Clin Invest, 2016, 126(1): 12-22.

[19] Stein CM, Kramer CK, Zinman B, et al. Clinical predictors and time course of the improvement in β-cell function with short-term intensive insulin therapy in patients with Type 2 diabetes[J].Diabet Med, 2015, 32(5): 645-652.

[20] Xu W, Li Y B, Deng WP, et al. Remission of hyperglycemia following intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetic patients: a long-term follow-up study[J]. Chin Med J (Engl), 2009, 122(21):2554-2559.

[21] 李光偉. 新診斷2型糖尿病及其‘蜜月期’[J].實用糖尿病雜志, 2007,3(4): 3-4.

[22] Wang Z, York NW, Nichols CG, et al. Pancreatic β cell dedifferentiation in diabetes and redifferentiation following insulin therapy[J].Cell Metab, 2014, 19(5): 872-882.

[23] Minimizing Hypoglycemia in Diabetes[J].Diabetes Care, 2015, 38(8):1583-1591.

[24] 郭立新.2型糖尿病傳統(tǒng)降糖治療的問題與挑戰(zhàn)[J].藥品評價, 2014,11(15): 27-31.

[25] Schroeder SA. Multifactorial intervention and mortality in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008,358(21):2292.

[26] Bassan MM. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in type 2 diabetes[J].N Engl J Med, 2003,348(19):1925-1927.

Earlyintensiveinsulintherapyinpatientswithtype2diabetes

WANG Zimu, CHEN Xiaotong, CHEN Huimei

(NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210093,China)

Type 2 diabetes is a metabolic disease characterized by the progressive deterioration of islet B cell function and insulin resistance. Early intensive insulin therapy, as a novel strategy of type 2 diabetes, can improve islet B cell function and insulin resistance by achieving restrictive glycemic control using insulin. This therapy enables patients to maintain normal blood glucose level after the therapy merely on lifestyle interventions and diet control. However, early intensive insulin therapy may cause some side effects, including increased risk of hypoglycemia and weight gain. This article reviews the definition, the therapeutic schemes, the effects and possible problems of early intensive insulin therapy. We hope that we can help physicians and medical students learn more about this therapy.

type 2 diabetes; early intensive insulin therapy; islet B cell; vascular complication

R587.1

A

1671-7295(2017)05-0503-04

王子木，陳曉彤，陳慧梅.2型糖尿病患者的早期胰島素強化治療[J].大連醫(yī)科大學學報，2017,39(5)：503-506.

2017-04-10；

2017-06-25)