IgA腎病治療進(jìn)展

丁亞紅 綜述，汪裕偉 審校

(1.皖南醫(yī)學(xué)院 研究生院，安徽 蕪湖 241001；2.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院 腎臟內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

丁亞紅(1990-)，女，碩士研究生。E-mail：457299331@qq.com

綜述

10.11724/jdmu.2017.05.17

IgA腎病治療進(jìn)展

丁亞紅1綜述，汪裕偉2審校

(1.皖南醫(yī)學(xué)院 研究生院，安徽 蕪湖 241001；2.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院 腎臟內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的一種原發(fā)性腎小球腎炎。糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid，GC)被廣泛用于治療IgAN，糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)是人體內(nèi)廣泛存在的細(xì)胞內(nèi)受體，是GC在體內(nèi)發(fā)揮作用的靶點(diǎn)。GC通過(guò)與GR結(jié)合發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、直接保護(hù)足細(xì)胞的作用。改善全球腎臟病預(yù)后組織指南中也指出GC治療IgAN的必要性及如何、何時(shí)使用。IgAN推薦使用具有腎臟保護(hù)作用和減少蛋白尿作用的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)和/或血管緊張素II受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers，ARB)阻斷腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，近年來(lái)一些新型的制劑如阿利吉侖、過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ等已被使用。多靶點(diǎn)治療也越來(lái)越被重視，本文對(duì)目前IgAN治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

IgA腎病；糖皮質(zhì)激素；藥物治療

1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid，GC)是治療腎病的主要方法，主要抑制核因子(nuclear factor-κB，NF-κB)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[1]。對(duì)于IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)的治療，GC具有良好的臨床效果，它通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，抑制免疫反應(yīng)，影響腎小球基底膜通透性等發(fā)揮利尿、消除蛋白尿的作用。

1.1 糖皮質(zhì)激素經(jīng)典通路

GC通過(guò)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體((glucocorticoid receptor，GR)發(fā)揮作用，GR是核受體超家族的成員。另外，GC還可以與另一種核受體(鹽皮質(zhì)激素受體)結(jié)合，其親和力比GR高十倍，但由于鹽皮質(zhì)激素受體表達(dá)的局限性，GC對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體信號(hào)受到限制。GR廣泛表達(dá)，而鹽皮質(zhì)激素受體僅在某些類(lèi)型的細(xì)胞中表達(dá)(調(diào)節(jié)鹽和水的穩(wěn)態(tài))。在無(wú)活性狀態(tài)下，GR主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，與熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)(例如hsp90，hsp70)、免疫親和素(例如FKBP51，F(xiàn)KBP52，Cyp44和 PP5)結(jié)合。與GC結(jié)合后，GR發(fā)生構(gòu)象改變，從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，與特定的DNA基序糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(glucocorticoid response elements，GRE)結(jié)合，GRE的序列在不同的啟動(dòng)子之間變化，GR與DNA結(jié)合后募集不同的輔因子，導(dǎo)致染色質(zhì)重塑、RNA聚合酶II結(jié)合和隨后的基因誘導(dǎo)[2]。同時(shí)，GR也可以與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，例如促炎轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1(activator protein1，AP-1)和核因子(NF-κB)。GR的主要作用是在轉(zhuǎn)錄水平對(duì)靶基因進(jìn)行調(diào)控，但也能通過(guò)非基因機(jī)制(通過(guò)膜相關(guān)受體和第二信使的糖皮質(zhì)激素信號(hào)傳導(dǎo))發(fā)生快速的細(xì)胞反應(yīng)，而不發(fā)生基因表達(dá)的變化[3]。

1.2 糖皮質(zhì)激素抗炎

GC和GR位于阻斷多種炎癥途徑的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的頂點(diǎn)[4]。例如，GC可以通過(guò)3種獨(dú)立的機(jī)制來(lái)抑制前列腺素的產(chǎn)生：膜聯(lián)蛋白I的誘導(dǎo)和激活、絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MAPK phosphatase-1，MKP-1)的誘導(dǎo)以及環(huán)加氧酶2轉(zhuǎn)錄的抑制。(1)膜聯(lián)蛋白I是與蛋白質(zhì)磷脂酶A2a(Protein phospholipase A2a，cPLA2a)結(jié)合發(fā)揮作用的一種抗炎蛋白[5-8]。炎性刺激引起cPLA2a的激活，進(jìn)而水解含有花生四烯酸的磷脂，GC誘導(dǎo)膜聯(lián)蛋白I抑制cPLA2a，阻斷花生四烯酸的釋放，從而發(fā)揮抗炎作用。(2)GC誘導(dǎo)的第二種抗炎蛋白是MKP-1。細(xì)胞因子、細(xì)菌、病毒以及紫外線(xiàn)等是激活MAPK級(jí)聯(lián)的炎性信號(hào)。AP-1在人體內(nèi)以二聚體形式存在，最常見(jiàn)的為 cJun-cFos 異二聚體。炎性信號(hào)觸發(fā)激酶級(jí)聯(lián)，磷酸化并激活JunN-末端激酶，磷酸化的c-Jun同型二聚體和c-Jun-Fos異源二聚體結(jié)合DNA序列(激活蛋白1反應(yīng)元件)，誘導(dǎo)炎癥和免疫基因的轉(zhuǎn)錄。GC誘導(dǎo)的MKP-1去磷酸化并使JunN-末端激酶失活，從而抑制c-Jun介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。MKP-1還使MAPK蛋白家族的所有成員去磷酸化和滅活，包括JunN-末端激酶，細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶1和2以及p38激酶。因此，MKP-1也可以通過(guò)阻斷MAPK和MAPK相互作用激酶的磷酸化來(lái)抑制cPLA2a活性。 除了阻斷c-Jun途徑的上游成分外，GC和GR也可直接干擾c-Jun介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抗炎機(jī)制。(3)生理狀態(tài)下，NF-κB與抑制蛋白(inhibitor of κB，IκB)結(jié)合存在于細(xì)胞質(zhì)中。炎癥信號(hào)使得IκB激酶復(fù)合體活化，IκB被降解，NF-κB游離并迅速移位到細(xì)胞核，誘導(dǎo)環(huán)氧合酶2的轉(zhuǎn)錄。 GC誘導(dǎo)的NF-κB和環(huán)加氧酶2是抑制前列腺素合成的第三種機(jī)制。

1.3 糖皮質(zhì)激素免疫抑制

GC廣泛用于免疫抑制治療，主要是通過(guò)T細(xì)胞內(nèi)的GR介導(dǎo)。T細(xì)胞受體刺激后導(dǎo)致Src家族激酶Lck和Fyn的激活，進(jìn)而促進(jìn)下游信號(hào)通路的激活，包括蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)，蛋白激酶B(Protein kinase B，PKB)和絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPKs)[即p38 MAPK，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal- regulated kinase，ERK)和c-Jun N-末端激酶(C-Jun N-terminal kinase，JNK)]，導(dǎo)致T細(xì)胞活化[9]。通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，GC可以減少I(mǎi)L-1、IL-2、TNF-α、IFN-α、前列腺素和一氧化氮的產(chǎn)生。 此外，GC抑制粘附分子的表達(dá)，并可能誘導(dǎo)T細(xì)胞的死亡[10-12]。

1.4 糖皮質(zhì)激素保護(hù)足細(xì)胞

腎小球足細(xì)胞損傷表現(xiàn)為嚴(yán)重的蛋白尿，持續(xù)的足細(xì)胞損傷可導(dǎo)致腎小球和腎功能的不可逆轉(zhuǎn)性損害，最終導(dǎo)致腎衰竭。GC是治療以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的腎小球疾病的主要方法，通過(guò)與特異性GR結(jié)合發(fā)揮深遠(yuǎn)的作用[13]。以往認(rèn)為GC是通過(guò)免疫抑制和抗炎來(lái)發(fā)揮作用，近年來(lái)，隨著對(duì)腎小球足細(xì)胞認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深，發(fā)現(xiàn)GC還具有直接保護(hù)足細(xì)胞的作用。GR在人和小鼠足細(xì)胞中大量表達(dá)，并且由于選擇性剪接而存在不同的亞型(GRα、GRβ)。GC主要通過(guò)兩種機(jī)制誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷的恢復(fù)：(1)GC與GR結(jié)合后導(dǎo)致GRα的活化和易位。隨后，活化的GRα與基因組內(nèi)的GC反應(yīng)元件結(jié)合，以介導(dǎo)靶基因的直接調(diào)節(jié)，抑制細(xì)胞產(chǎn)生促炎介質(zhì)的能力，減少對(duì)腎小球的損傷；(2)GC對(duì)足細(xì)胞表達(dá)的GRα直接作用，減少足細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的穩(wěn)定及其與腎小球基底膜(Glomerular basement membrane，GBM)的結(jié)合。

微小RNA(miRNA)對(duì)于足細(xì)胞穩(wěn)態(tài)是必不可少的(miR-30家族可能發(fā)揮主要作用，miR-30s的確切作用和臨床相關(guān)性仍然是未知的)。miR-30s通過(guò)靶向抑制Notch1和p53(介導(dǎo)足細(xì)胞損傷)來(lái)保護(hù)足細(xì)胞，miR-30s的下調(diào)導(dǎo)致Notch1和p53信號(hào)增強(qiáng)，導(dǎo)致足細(xì)胞損傷。重要的是，GC可以預(yù)防m(xù)iR-30的下調(diào)。而持續(xù)的miR-30表達(dá)可能是GC治療足細(xì)胞病變有效的新機(jī)制[14]。

2 IgAN的治療

2.1 糖皮質(zhì)激素治療IgAN

GC可減少蛋白尿，并且在降低終末期腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。 長(zhǎng)期激素治療的效率高于標(biāo)準(zhǔn)治療和短期治療。有meta分析表明，激素的高劑量和短期治療可產(chǎn)生顯著的腎臟保護(hù)作用，而低劑量、長(zhǎng)期使用激素則沒(méi)有腎臟保護(hù)作用[16]。根據(jù)治療方法不同，IgAN患者分為3組[17]：(1)低危患者：腎小球?yàn)V過(guò)率(Glomerular filtration rate，GFR)正常，無(wú)高血壓，輕微尿檢異常(蛋白尿<0.5 g/d 或孤立鏡下血尿)。 這些患者不需要治療，但應(yīng)每半年或每年復(fù)查，至少10年；(2)中度風(fēng)險(xiǎn)患者：蛋白尿>0.5～1 g/d，或伴高血壓、GFR降低。這些患者應(yīng)接受優(yōu)化的支持治療(包括使用ACEI、ARB、控制血壓的治療)，如果蛋白尿增加或GFR下降，可以使用GC和/或免疫抑制；(3)高風(fēng)險(xiǎn)患者：GFR快速下降，可能與腎病綜合征或新月體性腎小球腎炎相關(guān)。除了支持治療，這些高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)考慮使用GC和免疫抑制。在改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)指南[18]中也指出，GC的應(yīng)用只有在下面情況下考慮使用: (1)對(duì)于經(jīng)過(guò)3～6個(gè)月最佳支持治療后，24小時(shí)尿蛋白仍然持續(xù)≥1 g，而且 GFR>50 mL/min 的患者，建議可以接受6個(gè)月的GC治療。(2)對(duì)于臨床上表現(xiàn)為腎病綜合征而病理表現(xiàn)為微小病變腎病和 IgA 腎病并存的患者，可以按照微小病變腎病的治療原則應(yīng)用GC。(3)新月體性IgA腎病或伴有腎功能急速下降的患者，可以考慮GC聯(lián)合免疫抑制劑治療。

根據(jù)KDIGO 指南，GC的用法[18]：(1)第1、3、5個(gè)月連續(xù)3天使用甲強(qiáng)龍1 g靜脈沖擊治療，之后隔日口服強(qiáng)的松0.5 mg/(kg·d)，療程6個(gè)月。(2)起始量為強(qiáng)的松0.8～1 mg/(kg·d)，2個(gè)月后逐漸減量，在之后的4個(gè)月內(nèi)每月減量0.2 mg/(kg·d)，療程6個(gè)月。

2.2 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合不同免疫抑制劑治療IgAN

GC聯(lián)合不同免疫抑制劑對(duì)原發(fā)性IgAN的治療效果優(yōu)于單純使用[19]。腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，單純使用激素治療無(wú)效時(shí)，可考慮聯(lián)合免疫抑制劑治療。有證據(jù)表明，聯(lián)合GC和環(huán)磷酰胺治療可能會(huì)使腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)非常高的患者(即GFR和/或新月體病變逐漸下降的患者)受益[20]。也有證據(jù)表明，激素聯(lián)合來(lái)氟米特、他克莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等在治療IgAN時(shí)可提高臨床效果。

2.3 布地奈德治療IgAN

越來(lái)越多的證據(jù)表明IgAN涉及粘膜免疫系統(tǒng)。IgAN患者的腎小球系膜區(qū)沉積物主要是聚合物IgA1，其主要來(lái)源于粘膜免疫系統(tǒng)。IgAN通常繼發(fā)于呼吸道、胃腸道感染，有研究已經(jīng)證明了腎小球中食物抗原的沉積[21-22]，循環(huán)免疫復(fù)合物中的食物抗原抗體。此外，在IgAN中已經(jīng)證明血清IgA水平與腸通透性程度有顯著相關(guān)性[23-24]，這種腸屏障功能障礙可導(dǎo)致粘膜抗原排除和抗原-抗體免疫復(fù)合物的喪失，隨后在腎小球中沉積?？紤]到這些結(jié)果，胃腸道免疫系統(tǒng)可能在IgAN的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。由于全身可用性低，布地奈德可能通過(guò)結(jié)合胃腸粘膜或粘膜下層的GR進(jìn)而抑制胃腸道免疫應(yīng)答。有研究顯示，布地奈德的靶向釋放對(duì)IgAN患者的尿白蛋白排泄有顯著影響[25]。布地奈德靶向釋放代表了治療IgAN的新治療概念。然而，GR也存在于足細(xì)胞上，并且不能排除在該水平布地奈德或其代謝物與足細(xì)胞的相互作用，因?yàn)橛醒芯匡@示全身性GC使用導(dǎo)致的蛋白尿減少可能是由于對(duì)足細(xì)胞的直接作用[26]。

2.4 糖皮質(zhì)激素爭(zhēng)議

近年來(lái)GC的使用一直備受爭(zhēng)議，STOP研究[27](Intensive Supportive Care plus Immunosuppression in IgA Nephropathy)是德國(guó)的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，從2008年2月至2011年10月，德國(guó)32個(gè)腎臟中心篩查了379例IgAN患者。主要入選標(biāo)準(zhǔn)是活檢證實(shí)的原發(fā)性IgAN; 18歲至70歲; 蛋白尿水平高于0.75 g/d；腎功能受損[定義為eGFR <90 mL/(min·1.73 m2)]。在3年研究階段顯示在高危IgAN患者中加入免疫抑制治療不能顯著改善結(jié)局，在接受免疫抑制治療的患者中觀(guān)察到更多的不良反應(yīng)(感染、糖耐量受損、體重增加等)，eGFR無(wú)明顯減少。評(píng)價(jià)GC治療 IgAN全球研究 (Therapeutic Evaluation of Steroids in IgA Nephropathy Global study，TESTING 研究)是由北京大學(xué)腎臟病研究所聯(lián)合澳大利亞喬治研究所共同發(fā)起的一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)GC對(duì)于 IgAN治療的長(zhǎng)期療效及其安全性。TESTING的階段性研究結(jié)果顯示:對(duì)于IgAN，GC治療雖然可以減少三分之二以上的腎衰竭事件，但是也明顯增加患者(包括致死性感染)的嚴(yán)重不良事件。Kim等[28]研究發(fā)現(xiàn)GC和RAS阻滯劑均能有效降低尿蛋白，且GC聯(lián)合RAS阻滯劑不僅有保護(hù)腎功能作用，還能有效降低血壓。Tesar V等[29]研究發(fā)現(xiàn)GC聯(lián)合RAS阻滯劑能明顯降低患者的尿蛋白，延緩腎功能惡化，提高腎臟存活率。因此，GC治療IgAN仍需學(xué)者繼續(xù)追蹤研究。

3 其 他

IgAN治療方法除GC和免疫抑制劑，還包括ACEI或ARB、魚(yú)油、抗血小板、扁桃體切除、中藥、尿激酶、他汀類(lèi)、促腎上腺皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、英夫利昔單抗等。ACEI或ARB對(duì)保護(hù)腎臟和減少蛋白尿具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿利吉侖是一種相對(duì)較新的口服直接腎素抑制劑，已被用于治療高血壓和糖尿病腎病[20]。體外研究表明，過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ(Peroxisome proliferator - activated receptor ，PPAR-γ)激動(dòng)劑通過(guò)下調(diào)血管緊張素受體亞型-1的表達(dá)來(lái)減輕IgAN中活化的腎小管上皮細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)[30]。 PPAR-γ和ARB的雙重治療減輕腎小管上皮細(xì)胞炎癥和血管緊張素II信號(hào)傳導(dǎo)的協(xié)同作用，并且在IgAN的動(dòng)物模型中證實(shí)了治療的益處[31]。補(bǔ)體激活在涉及替代和凝集素途徑的IgAN的發(fā)病機(jī)理中起作用[32]。 Rosenblad等[33]給予快速進(jìn)展性難治性腎衰的IgAN患者厄伐珠單抗(抗C5), 結(jié)果顯示腎功能穩(wěn)定、蛋白尿減少，腎功能在停止治療后又迅速惡化，并在單劑量使用抗C5后暫時(shí)恢復(fù)。

4 多靶點(diǎn)治療

單一療法的局限性可以通過(guò)多方面攻擊疾病系統(tǒng)來(lái)克服，多靶點(diǎn)藥物聯(lián)合治療更有效。應(yīng)用不同機(jī)制的藥物作用于疾病不同環(huán)節(jié)以達(dá)到協(xié)同作用和最佳治療效果稱(chēng)之為多靶點(diǎn)藥物治療[34]。 王海濤等[35]研究發(fā)現(xiàn)，尿激酶、霉酚酸酯、潑尼松、貝那普利及代文等多藥聯(lián)合治療慢性進(jìn)展性中重型IgAN安全有效。近年來(lái)，越來(lái)越多的人注意到多點(diǎn)靶向治療的必要性，今后仍需要大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的研究驗(yàn)證其遠(yuǎn)期療效。

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ProgressinthetreatmentofIgAnephropathy

(1.PostgraduateSchool,WannanMedicalCollege,Wuhu241001,China; 2.DepartmentofNephrology,YijishanHospital,WannanMedicalColledge,Wuhu241001,China)

IgA nephropathy (IgAN) is the most common Primary glomerulonephritis in the world. Glucocorticoid (GC) is widely used in the treatment of IgAN. Glucocorticoid receptor (GR) is a widely distributed intracellular receptor in the human body and is the target of GC．GC can inhibit inflammatory and immune response and protect podocytes by combining with GR. The Kidney Disease Improving Global Outcomes also points out the need for GC to treat IgAN and when to use it. Blockade of the reninangiotensin-aldosterone system (RAAS) with angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) and/or angiotensin receptor blockers (ARB) is recommended as they have renoprotective and antiproteinuric effects. In recent years, some new Pharmaceutical preparations such as aliskiren, peroxisome proliferator-activated receptor have been used. Multi-target treatment also attracts more and more attention. This article will summarize from the above points.

IgA nephropathy; Glucocorticoid; drug treatment

R692.3+1

A

1671-7295(2017)05-0490-05

丁亞紅，汪裕偉.IgA腎病治療進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,39(5)：490-494.

2017-04-25；

2017-09-06)

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《大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》編輯部