阿托伐他汀鈣固體分散體的制備及其溶出度測(cè)定*

馮鎖民，馮家星，程 芳，李惠民，楊力夫

(1.西安醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，陜西 西安 710021；2.商洛職業(yè)技術(shù)學(xué)院，陜西 商州 726000)

阿托伐他汀鈣通過抑制膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶而降低膽固醇和低密度脂蛋白，是他汀類藥物中最常用的降脂藥物[1]。除調(diào)脂外，還有改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、穩(wěn)定斑塊、抗凝、改善微循環(huán)的作用，廣泛用于心腦血管疾病的預(yù)防和治療[2-5]。但由于阿托伐他汀鈣難溶于水，限制了其口服制劑生物利用度的發(fā)揮[6-7]。作者通過選擇不同種類的親水性載體材料聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙烯吡咯烷酮K30，泊洛沙姆188，分別與阿托伐他汀鈣按不同的比例制備固體分散體，采用高效液相色譜法測(cè)定不同固體分散體的溶出度并進(jìn)行比較，篩選出溶出效果最好的載體材料及最佳比例。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

阿托伐他汀鈣原料藥：批號(hào)130801,質(zhì)量分?jǐn)?shù)101%(標(biāo)示量)，湖南迪諾制藥有限公司；阿托伐他汀鈣對(duì)照品：批號(hào)100808-201203，質(zhì)量分?jǐn)?shù)95.3%，中國(guó)食品藥品鑒定研究院；泊洛沙姆188 (F68)：沈陽藥科大學(xué)制藥廠；以上均為藥用級(jí)；聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)：CR，聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-K30):CR，上?；瘜W(xué)試劑公司；甲醇、乙腈：色譜純，磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、醋酸銨：AR，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司。

高效液相色譜系統(tǒng)：1260，Agilent HC-C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，美國(guó)安捷倫Agilent科技有限公司；電子天平：FA1004B，上海越平科學(xué)儀器有限公司；賽多利斯酸度計(jì)：PB-10，上海皖寧精密科學(xué)儀器有限公司；智能藥物溶出儀：D-800LS，天津市天大天發(fā)科技有限公司。

1.2 固體分散體的制備

1.2.1 溶劑法制備阿托伐他汀鈣-聚乙烯吡咯烷酮固體分散體

分別稱取阿托伐他汀鈣原料藥100 mg,與載體材料PVP-K30(A)，按m(阿托伐他汀鈣)∶m(PVP-K30)為1∶1(A1)，1∶3(A2)，1∶5(A3)，1∶7(A4)的比例制備固體分散體。方法是先將載體材料PVP-K30加入到20 mL甲醇中，攪拌至完全溶解后，加入阿托伐他汀鈣原料藥持續(xù)攪拌至充分溶解混勻，在65 ℃下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇,產(chǎn)品于室溫下置真空干燥器中48 h，研細(xì)，過篩，即得阿托伐他汀鈣-聚乙烯吡咯烷酮固體分散體。

1.2.2 熔融法制備阿托伐他汀鈣固體分散體

分別取載體材料F68(B)、PEG6000(C)、PEG4000(D)，于70 ℃水浴上加熱待完全熔融后，按表1比例加入阿托伐他汀鈣原料藥攪拌至充分混勻后，迅速轉(zhuǎn)移至冰箱中冷凍固化12 h，取出，室溫下置真空干燥器中48 h，研細(xì)，過篩，即得阿托伐他汀鈣固體分散體。

表1 熔融法制備阿托伐他汀鈣固體分散體的比例

1.3 HPLC法測(cè)定阿托伐他汀鈣的含量

按文獻(xiàn)[8-10]建立的條件和方法進(jìn)行阿托伐他汀鈣含量的測(cè)定。HPLC色譜條件為Kromasil C18色譜柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流動(dòng)相：V(醋酸銨緩沖溶液)∶V(乙腈)=55∶45，(醋酸銨緩沖溶液制備方法為稱取醋酸銨0.77 g，置500 mL水中，超聲使其溶解，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至4.5±0.05)，流速1.0 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)244 nm，進(jìn)樣量20 μL，柱溫35 ℃。

1.4 阿托伐他汀鈣固體分散體體外溶出度的測(cè)定

1.4.1 阿托伐他汀鈣固體分散體溶出度測(cè)定方法[11]

阿托伐他汀鈣固體分散體溶出度的測(cè)定方法按《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版四部附錄[12]中第二法(槳法)進(jìn)行操作。稱取固體分散體適量(約相當(dāng)于阿托伐他汀鈣20 mg)，均勻撒于事先預(yù)熱的溶出介質(zhì)表面，以pH=7.0的0.01 mol/L磷酸鹽緩沖液900 mL為溶出介質(zhì)(稱取干燥的磷酸氫二鈉1.42 g和磷酸二氫鉀1.36 g，加水使其溶解并稀釋至1 000 mL)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，溫度為37 ℃，分別于5、10、20、30、45、60、90 min時(shí)取樣5 mL，同時(shí)補(bǔ)充空白介質(zhì)5 mL，過0.45 μm濾膜，取續(xù)濾液20 μL按“1.3”HPLC法測(cè)定阿托伐他汀鈣含量。

1.4.2 溶出曲線的繪制

將所制備的阿托伐他汀鈣固體分散體和阿托伐他汀鈣原料藥按照方法“1.4.1”固體分散體溶出度的測(cè)定方法測(cè)定溶出度，計(jì)算累積溶出度，以其為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)，繪制溶出曲線。

2 結(jié)果與討論

2.1 阿托伐他汀鈣-PVP-K30固體分散體溶出度測(cè)定結(jié)果

不同比例PVP-K30與阿托伐他汀鈣固體分散體溶出度測(cè)定結(jié)果的溶出曲線見圖1。

t/min圖1 不同比例PVP-K30與阿托伐他汀鈣固體分散體的溶出曲線

由圖1可見，所有PVP-K30與阿托伐他汀鈣制備的固體分散體溶出度都要比單純的阿托伐他汀鈣原料高，但以A3最高，即m(阿托伐他汀鈣)：m(PVP-K30)=1∶5制備的固體分散體溶出度最高。

2.2 阿托伐他汀鈣-F68固體分散體溶出度測(cè)定結(jié)果

不同比例F68與阿托伐他汀鈣固體分散體溶出度測(cè)定結(jié)果繪制的溶出曲線見圖2。

t/min圖2 不同比例F68與阿托伐他汀鈣固體分散體的溶出曲線

由圖2可見，所有F68與阿托伐他汀鈣制備的固體分散體溶出度都要比單純的阿托伐他汀鈣原料高，但以B3最高，即m(阿托伐他汀鈣)∶m(F68)=1∶5時(shí)制備的固體分散體溶出度最高。

2.3 阿托伐他汀鈣-PEG6000固體分散體溶出度測(cè)定結(jié)果

不同比例PEG6000與阿托伐他汀鈣固體分散體溶出度測(cè)定結(jié)果的溶出曲線見圖3。

t/min圖3 不同比例PEG6000與阿托伐他汀鈣固體分散體的溶出曲線

由圖3可見，所有PEG6000與阿托伐他汀鈣制備的固體分散體溶出度都要比單純的阿托伐他汀鈣原料高，但以C3最高，即m(阿托伐他汀鈣)∶m(PEG6000)=1∶5時(shí)制備的固體分散體溶出度最高。

2.4 阿托伐他汀鈣-PEG4000 固體分散體溶出度測(cè)定結(jié)果

不同比例PEG4000與阿托伐他汀鈣固體分散體溶出度測(cè)定結(jié)果的溶出曲線見圖4。

t/min圖4 不同比例PEG4000與阿托伐他汀鈣固體分散體的溶出曲線

由圖4可見，只有D3的溶出度比單純的阿托伐他汀鈣原料高，其余比例的固體分散體溶出度都比原料低，即只有m(阿托伐他汀鈣)∶m(PEG4000)=1∶5時(shí)制備的固體分散體的溶出度略高于原料。

2.5 四種載體材料最佳比例的固體分散體的溶出度測(cè)定結(jié)果比較

以上實(shí)驗(yàn)篩選出的每種載體材料中，溶出度最高的最佳比例固體分散體在不同時(shí)間溶出度測(cè)定結(jié)果的溶出曲線見圖5。

t/min圖5 四種載體材料最佳比例的固體分散體溶出度曲線

由圖5可見，這些最佳比例的固體分散體溶出度都要比阿托伐他汀鈣原料高，但以A3溶出度為最高，即在所有載體材料中，以m(PVP-K30)∶m(阿托伐他汀鈣)=5∶1制備的固體分散體溶出度最高。

固體分散體技術(shù)[13-15]因載藥量大，在增加難溶藥物溶出度方面要比包合技術(shù)[16]應(yīng)用相對(duì)廣泛。作者采用溶劑法制備的阿托伐他汀鈣-PVP-K30固體分散體，由于阿托伐他汀鈣是以分子狀態(tài)分散在載體材料PVP-K30中，即形成固態(tài)溶液[17]，因此阿托伐他汀鈣的溶出度要比其它材料制備的要高。

3 結(jié) 論

利用親水性載體材料PEG4000、PEG6000、PVP-K30、泊洛沙姆188，分別與阿托伐他汀鈣按不同的比例制成固體分散體，用建立的HPLC方法測(cè)定制備的阿托伐他汀鈣固體分散體的溶出度，結(jié)果表明以聚乙烯吡咯烷酮K30為載體材料，采用溶劑法，m(PVP-K30)∶m(阿托伐他汀鈣)=5∶1制備的固體分散體溶出度最高。

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