糖尿病周圍神經病變發(fā)生機制的研究進展

于洪剛

作為糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，糖尿病周圍神經病變（DPN）嚴重影響患者壽命和生活質量。DPN可累及感覺神經、運動神經和自主神經，最常見的是感覺神經異常，可表現為多發(fā)性神經病，其病理改變可見軸索變性和節(jié)段性脫髓鞘，主要的是軸索變性，細神經纖維損害顯著[1]。研究證明，50%以上糖尿病病程超過10年的病人會發(fā)生不同程度的周圍神經病變，其發(fā)生機制已被廣泛研究，多種因素共同作用導致DPN的發(fā)生。

1 傳統(tǒng)DPN發(fā)病機制研究

1.1 代謝紊亂——多元醇通路的亢進

在正常狀態(tài)下，體內葡萄糖大部分的代謝依靠氧化和糖酵解途徑，在較高血糖的情況下，葡萄糖的多元醇通路代謝可被激活，這一途徑的異常亢進使得周圍神經病變的發(fā)生，其損傷發(fā)生機制大致如下[2]：（1）高血糖的內環(huán)境使得AR活性被升高，山梨醇代謝紊亂，過量生成山梨醇和果糖，形成胞內高滲透壓，然后導致細胞功能異常甚至壞死的發(fā)生；（2）與此同時，積聚的山梨醇和果糖會使神經細胞內肌醇含量下降，導致Na+/K+-ATP酶活力明顯降低，導致神經細胞中 Na+依賴性的氨基酸轉運降低，進而損傷神經細胞的生理功能；（3）AR的異常亢進，使得還原型輔酶Ⅱ被大量耗盡，從而造成活性氧自由基清除不足，隨后造成氧化應激反應的發(fā)生，導致神經細胞的直接損傷；（4）研究發(fā)現作為激活蛋白激酶C途徑的原料，AR途徑的紊亂導致大量二酰甘油的產生，隨后產生大量血管內皮細胞生長因子，但其作用機制尚未明確。

1.2 微血管病變機制

很多學者認為，微血管病變導致的神經細胞及組織的缺血、缺氧的是重要發(fā)生機制之一。糖尿病早期患者，神經纖維束膜中的毛細血管已經存在部分損傷。在糖尿病周圍神經病患者中，可以觀察到透明變性、毛細血管內皮增生以及和去神經支配的發(fā)生，其損傷機制如下[3]：（1）血糖較高的狀態(tài)可能誘導多元醇通路被異常激活亢進，隨后會導致血管內皮細胞損傷；（2）另外，膠原蛋白會發(fā)生張力的變化，作為葡萄糖以及膠原蛋白發(fā)生糖基化反應的結果；（3）血管硬化的形成也是重要一個原因，由糖尿病患者內皮素-1的大量分泌所導致；（4）毛細血管的病變使得神經組織缺血、缺氧，損傷神經組織及細胞的功能，糖尿病周圍神經病在此基礎上隨之發(fā)生。

1.3 糖基化血紅蛋白的產生

糖尿病患者體內的高血糖狀態(tài)，使得葡萄糖與蛋白質分子發(fā)生聚合，生成糖基化終末產物（AGEs）[4]。AGEs對神經細胞的毒性作用表現為以下幾點：糖尿病神經病變發(fā)生可能由于AGEs和前炎癥配體——羥甲賴氨酸，高遷移率族蛋白B1表達上調，導致神經元和施旺細胞的蛋白激酶C活性增強，周圍神經細胞和組織發(fā)生炎性損害。高血糖內環(huán)境可明顯增加神經髓鞘蛋白和微管蛋白的糖基化，導致髓鞘的完整性及微管系統(tǒng)的結構和功能變化遭到破壞[5]。Tanj等人研究發(fā)現，在糖尿病患者的組織細胞中，AGEs及AGEs受體表達量明顯增加，而由AGEs介導的一系列生化反應會直接影響到神經細胞及組織的血液供應，同時降低對于神經細胞組織的營養(yǎng)供應。

1.4 氧化應激損傷

作為可能的糖尿病發(fā)病機制，氧化應激造成的組織損傷也越來越受到關注。長期高血糖狀態(tài)下的產物糖胺可發(fā)生自身氧化并產生大量自由基，過量的自由基堆積，導致機體抗氧化能力被削弱，使神經細胞代謝異常，甚至死亡[6]。過多的自由基的產生，主要損害的是蛋白、核糖核苷酸、脂肪等生物分子。Hinder發(fā)現，三羧酸循環(huán)途徑的代謝在2型糖尿病患者中被氧化應激反應異常阻斷，隨后導致外周神經功能損傷。Shi通過使用輔酶Q，發(fā)現活性氧有助于減輕糖尿病中晚期的存在的感覺異常癥狀。另有研究表明，抗氧化劑治療能夠有效緩解糖尿病周圍神經病變的相關癥狀。

1.5 神經營養(yǎng)缺乏

神經生長因子和神經營養(yǎng)因子-3也被廣泛認為在神經退行性病變中起著重要作用。神經組織的營養(yǎng)供給來自于支配靶器官產生的神經生長和營養(yǎng)因子，其缺乏則會影響到影響神經組織的正常生理功能和修復能力，神經病變不同程度的發(fā)生。神經營養(yǎng)因子-3調節(jié)著感覺神經元基因的表達大纖維感覺神經元和營養(yǎng)交感神經元，神經營養(yǎng)因子-3的生成減少及受體表達減少都可能導致糖尿病周圍神經病變的發(fā)病[7]。另外，研究表明，通過增加神經生長因子的生成量，可以不同程度上的緩解神經病變的癥狀。所以，神經生長因子能夠保護和維護神經細胞及組織的功能和結構形態(tài)，而且對神經組織損害的再修復起著至關重要的作用。

1.6 免疫損傷

糖尿病患者發(fā)生的周圍神經病變還可與與患者自身免疫因素有關。遺傳背景的不同，部分糖尿病周圍神經病變的患者發(fā)生自身免疫功能紊亂的可能性會更大。在部分糖尿病患者血清里，一些抗神經抗原的抗體可被檢測到，例如單唾液酸神經節(jié)苷脂抗體、β-微球蛋白抗體、抗微球相關蛋白抗體等，可以選擇性的損害神經細胞及組織[8]。有學者表明，免疫球蛋白可緩解單唾液酸神經節(jié)苷脂抗體抗體有關的周圍神經性病變的相關癥狀。

2 糖尿病周圍神經病變發(fā)病機制的較新研究

2.1 補體異常激活路徑

經過一段時間的血糖較高以及胰島素信號的遺失，免疫球蛋白等及補體C3在神經系統(tǒng)中積累，它們在神經組織和細胞的積累一定程度上可激活體液和神經組織中補體的級聯反應，所以導致糖尿病周圍神經病變的發(fā)病機制中神經系統(tǒng)中補體的異常激活也是不可或缺的一部分[9]。

2.2 相關神經肽及受體等缺乏導致神經病變

作為神經營養(yǎng)因子的原型蛋白，神經生長因子的高親和力的trkA型受體被轉運到軸突末端與NGF結合，其產生量的下降可造成軸突不能夠有效重新生成，糖尿病患者高糖內環(huán)境下神經生長因子的合成不足可能會致使神經肽的轉錄水平降低，從而損傷神經系統(tǒng)。研究表明糖尿病鼠的海馬神經元存在多種蛋白的表達有異常，APP17肽可明顯改善這種退行性變[10]。另外，嘌呤代謝參與外周神經病理性損傷與否也需要進一步的確認。

3 討論與結論

目前糖尿病周圍神經病變的發(fā)生機制已被廣泛研究，其發(fā)生可認為是在遺傳因素的基礎上，多種因素共同作用所導致，高血糖引起的代謝紊亂是其發(fā)病核心，其他機制包括氧化應激、血管損傷、免疫因素也參與其中。通過不斷對代謝以及相關細胞和因子的研究，其機制正在逐步被闡明，同時也為臨床治療提供一定程度的指導作用。

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