4代甘草酸制劑對(duì)大鼠肝微粒體CYP3A酶活性影響的比較

(1.河北大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，河北 保定 071002；2.河北大學(xué) 藥學(xué)院 河北省藥物質(zhì)量分析控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，

河北 保定 071002；3.河北大學(xué) 醫(yī)學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)中心，河北 保定 071000)

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4代甘草酸制劑對(duì)大鼠肝微粒體CYP3A酶活性影響的比較

趙燕燕1,2,王靜1,劉麗艷3,谷聰玲2

(1.河北大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，河北 保定 071002；2.河北大學(xué) 藥學(xué)院 河北省藥物質(zhì)量分析控制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，

河北 保定 071002；3.河北大學(xué) 醫(yī)學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)中心，河北 保定 071000)

對(duì)國(guó)內(nèi)外上市的4代甘草酸制劑對(duì)肝微粒體CYP3A酶活性的影響進(jìn)行分析與比較.將CYP3A酶的特異性探針睪酮和不同濃度的甘草酸制劑加入體外大鼠肝微粒體孵育體系，用高效液相色譜法測(cè)定睪酮的羥基化代謝產(chǎn)物6β-羥基睪酮的含量，評(píng)價(jià)甘草酸制劑對(duì)大鼠肝微粒體CYP3A酶活性的影響.結(jié)果顯示，所采用的方法符合生物樣品檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)；上市4代甘草酸制劑對(duì)CYP3A酶表現(xiàn)出誘導(dǎo)或抑制作用，第1、2代甘草酸制劑對(duì)CYP3A酶活性的影響以誘導(dǎo)作用為主，第3、4代甘草酸制劑對(duì)CYP3A酶活性的影響以抑制作用為主.每種甘草酸制劑對(duì)CYP3A酶活性強(qiáng)度的影響與給藥濃度有關(guān)，結(jié)果有顯著性差異.聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)考慮不同甘草酸制劑對(duì)CYP3A酶活性的影響，研究結(jié)果為臨床合用藥物相互作用的研究以及劑量的調(diào)整提供依據(jù).

4代甘草酸制劑；高效液相色譜法；CYP3A酶；相對(duì)活性；比較分析

臨床中藥物間的相互作用常是由于多種藥物同時(shí)給藥而導(dǎo)致的[1]，而影響藥物間相互作用的主要因素是合用藥物對(duì)肝微粒體CYP3A[2]酶活性的影響不同.藥物在肝臟中進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化依賴于肝微粒體中的多種酶系，其中CYP3A酶是肝微粒體中最重要的成分.某些藥物可以誘導(dǎo)或者抑制CYP3A酶的活性[3-4]，CYP3A酶活性的變化會(huì)影響藥物對(duì)人體的作用強(qiáng)度、毒性、藥物的代謝速度以及耐藥性[5]的產(chǎn)生.臨床中多種藥物合用時(shí)，其中誘導(dǎo)或者抑制[6-7]CYP3A酶活性的藥物可以影響藥物自身以及其他合并使用的藥物在體內(nèi)的代謝，進(jìn)而影響藥物療效[8-9].因此，考察藥物對(duì)CYP3A酶活性的影響對(duì)預(yù)測(cè)藥物與藥物間相互作用有著非常重要的意義[10-11].

在臨床用藥中，甘草酸制劑常與抗癌藥、抗結(jié)核藥、抗甲狀腺藥物等合用，減少后者對(duì)肝臟的損傷，起到保肝作用.目前，對(duì)甘草酸制劑的研究多集中于臨床療效的觀察與統(tǒng)計(jì)，其對(duì)CYP3A酶活性影響的研究尚未見到.上市甘草酸制劑種類繁多，主要成分為18α-GL[12]和18β-GL[13-14]的混合物，課題組前期考察了國(guó)內(nèi)外上市的4代甘草酸制劑的主成分異構(gòu)體及其有關(guān)物質(zhì)的含量差異與變化趨勢(shì)[15]，對(duì)18α-GL、18β-GL單體和不同配比對(duì)CYP3A酶活性影響進(jìn)行了研究[16].本文將大鼠肝微粒體作為研究對(duì)象[17]，以CYP3A酶為切入點(diǎn)，采用HPLC技術(shù)，對(duì)大鼠肝微粒體中的探針?biāo)幬锊G酮及其代謝產(chǎn)物6β-羥基睪酮進(jìn)行準(zhǔn)確定量分析，通過二者量的變化，考察甘草制劑對(duì)大鼠肝微粒體CYP3A酶活性的影響.通過對(duì)國(guó)內(nèi)外上市的4代甘草酸制劑對(duì)肝微粒體CYP3A酶活性的影響進(jìn)行比較與分析，為臨床合用藥物相互作用的研究以及劑量的調(diào)整提供依據(jù).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 動(dòng)物、試劑與儀器

雄性Wistar大鼠，體重約為200 g，由河北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)SCXK(冀)2013-1-003.

睪酮(德國(guó)Dr.Ehrenstorfer公司，生產(chǎn)批號(hào)：10519)，6β-羥基睪酮(Cerilliant公司，生產(chǎn)批號(hào)：FN04141413，質(zhì)量濃度100 μg/mL).還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、BCA蛋白試劑盒(索萊寶科技有限公司).色譜純甲醇、乙腈(科密歐化學(xué)試劑有限公司).磷酸氫二鈉為分析純.

第1代：甘草甜素片(75 mg/片)；第2代：國(guó)產(chǎn)復(fù)方甘草酸苷片(35 mg/片)，進(jìn)口復(fù)方甘草酸苷片(35 mg/片)，國(guó)產(chǎn)復(fù)方甘草酸苷注射液(53 mg/支)，進(jìn)口復(fù)方甘草酸苷注射液(53 mg/支)，國(guó)產(chǎn)注射用復(fù)方甘草單銨S(40 mg/支)，國(guó)產(chǎn)復(fù)方甘草酸苷膠囊(35 mg/粒)；第3代：國(guó)產(chǎn)甘草酸二胺注射液(50 mg/支)，國(guó)產(chǎn)甘草酸二胺腸溶膠囊(50 mg/粒)；第4代：國(guó)產(chǎn)異甘草酸鎂注射液(50 mg/支).

液相色譜系統(tǒng)(包括LC-20ATVP輸液泵、LabSolutions工作站、SPD-20Avp紫外-可見檢測(cè)器，日本島津公司)；臺(tái)式勻漿機(jī)(瑞士Kinematica公司，型號(hào)：PT2100)；酸度計(jì)(梅特勒-托利多公司，型號(hào)：DELTA-320)；全自動(dòng)酶標(biāo)儀(美國(guó)BIO-TEK公司，型號(hào)：ELx800)；高速離心機(jī)(上海知信實(shí)驗(yàn)儀器技術(shù)有限公司，型號(hào)：H2518D)；超純水機(jī)(成都浩康科技有限公司)；十萬分之一電子分析天平(日本島津公司，型號(hào)：AUW120D)；固相萃取儀(天津奧特賽恩斯儀器有限公司，型號(hào)：ASE-16)；固相萃取小柱(天津博納艾杰爾科技有限公司，型號(hào)：Cleanert ODS C18)；水浴恒溫振蕩器(蘇州培英實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司，型號(hào)：SHZ-88A).

1.2 色譜條件

色譜柱：Durashell C18(250 mm×4.6 mm,5 μm)；流動(dòng)相：10 mmol/L Na2HPO4水溶液-乙腈-甲醇(體積比為58∶32∶10)；流速1 mL/min；柱溫30 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)245 nm；進(jìn)樣量10 μL.

1.3 溶液配制

精密稱取一定量的睪酮標(biāo)準(zhǔn)品，放入容量瓶中，用甲醇超聲溶解后加入適量甲醇定容，使其成為質(zhì)量濃度為1 mg/mL的標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液，于4 ℃保存?zhèn)溆?精密量取一定量睪酮標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液，放入容量瓶中，加入適量甲醇定容，配制成200 μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)品溶液，于4 ℃保存?zhèn)溆?6β-羥基睪酮標(biāo)準(zhǔn)品質(zhì)量濃度為100 μg/mL，于-20 ℃保存?zhèn)溆?

1.4 樣品處理

將片劑去糖衣研細(xì)，將膠囊中的內(nèi)容物取出.準(zhǔn)確秤取一定量的粉針劑、膠囊劑、片劑，分別放入容量瓶中，加入甲醇超聲15 min，使藥物溶解，冷卻后加入甲醇定容，使其成為質(zhì)量濃度為1 mg/mL的供試品儲(chǔ)備液，于4 ℃保存?zhèn)溆?準(zhǔn)確量取一定量的注射液、供試品儲(chǔ)備液，分別于容量瓶中，加入適量甲醇定容，使其成為500 μg/mL供試品溶液，將供試品溶液放入4 ℃冰箱中儲(chǔ)存?zhèn)溆?

大鼠肝微粒體制備：取大鼠肝臟，用生理鹽水洗去血水，濾紙吸干水分.稱重后迅速在冰上剪碎，按照質(zhì)量比1∶4加入濃度為0.25 mol/L的蔗糖溶液，冰浴勻漿，于10 240 r/min離心15 min.取上清液，按照體積比1∶10加入濃度為88 mmol/L CaCl2溶液,置冰浴中輕攪混勻，于15 110 r/min離心15 min.取沉淀，按照體積比1∶2加入Tris-HCL重懸，定量分裝到凍存管中，于-70 ℃保存，備用.制得的肝微粒體按照BCA蛋白試劑盒使用說明書測(cè)定蛋白濃度.

樣品預(yù)處理：精密量取大鼠肝微粒體蛋白(1 mg/mL)，加入睪酮標(biāo)準(zhǔn)品、不同質(zhì)量濃度的藥物、pH=7.4的磷酸緩沖溶液，放入水浴恒溫振蕩器中預(yù)溫孵5 min后，加入還原型輔酶Ⅱ啟動(dòng)反應(yīng)，繼續(xù)溫孵30 min，于-20 ℃冷凍2 h終止反應(yīng).將已終止反應(yīng)的溫孵樣品37 ℃解凍，于15 110 r/min離心10 min，取上清液過已活化好的固相萃取小柱，甲醇洗脫，將洗脫液用N2吹干后加入流動(dòng)相復(fù)溶，渦旋混勻，0.45 μm濾膜過濾，按照“1.2”項(xiàng)下色譜條件上機(jī)分析.

1.5 睪酮米氏常數(shù)Km的測(cè)定

將質(zhì)量濃度為10、20、40、80、160、200 μg/mL的睪酮分別加入溫孵體系中，按照“1.4”項(xiàng)下進(jìn)行樣品處理，按照“1.2”項(xiàng)下色譜條件上機(jī)檢測(cè)，測(cè)定睪酮的剩余量.Lineweaver-Burk方程為1/V=(Km/Vmax) ×1/[S]+1/Vmax.[S]為睪酮濃度，V為反應(yīng)速率.以1/[S](X,mL/μg)為橫坐標(biāo)，以1/V(Y,(min·mg)/μg)為縱坐標(biāo)作圖，得到線性回歸方程Y=53.71X+0.297(R=0.995 4)，酶催化最大反應(yīng)速率Vmax=3.367 μg/(min·mg)，米氏常數(shù)Km=180.84 μg/mL.代謝清除率為0.019 mL/(min·mg).

2 方法與結(jié)果

2.1 專屬性實(shí)驗(yàn)

精密量取一定量的6β-羥基睪酮和睪酮混合標(biāo)準(zhǔn)品溶液，空白肝微粒體樣品、肝微粒體溫孵睪酮樣品、肝微粒體溫孵睪酮加入混合標(biāo)準(zhǔn)品溶液樣品、肝微粒體溫孵睪酮加輔料樣品和肝微粒體溫孵睪酮加供試品樣品溶液.按照“1.2”項(xiàng)下色譜條件上機(jī)檢測(cè)，見圖1.結(jié)果表明，在“1.2”項(xiàng)色譜條件下，6β-羥基睪酮和睪酮峰形及與其他代謝產(chǎn)物峰的色譜峰分離情況良好，說明本文采用的HPLC法專屬性良好.

2.2 方法學(xué)考察

精密量取一定量6β-羥基睪酮和睪酮標(biāo)準(zhǔn)品，分別加入適量甲醇逐級(jí)稀釋，使其成為一系列質(zhì)量濃度不同的溶液，分別量取上述溶液50 μL加入到10 mL離心管中，按照“1.4”項(xiàng)下方法進(jìn)行樣品處理，按照“1.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行上機(jī)檢測(cè).以睪酮、6β-羥基睪酮溶液質(zhì)量濃度為X軸，以峰面積為Y軸，進(jìn)行線性回歸，得到睪酮標(biāo)準(zhǔn)曲線為Y=38 433X-6 417.6，R2=0.999 4；6β-羥基睪酮標(biāo)準(zhǔn)曲線為Y=28 782X+1 629，R2=0.999 2.以信噪比為3∶1的質(zhì)量濃度確定睪酮與6β-羥基睪酮的檢出限分別為0.036 、0.004 5 mg/L.以信噪比為10∶1的質(zhì)量濃度確定睪酮與6β-羥基睪酮的定量限分別為0.121、0.015 mg/L.

a.混合標(biāo)準(zhǔn)品;b.肝微粒體;c.肝微粒體溫孵睪酮;d.肝微粒體溫孵睪酮加混合標(biāo)準(zhǔn)品;e.肝微粒體溫孵睪酮加輔料; f.肝微粒體溫孵睪酮加供試品.1. 6β-羥基睪酮;2.睪酮.

精密量取低、中、高質(zhì)量濃度的睪酮、6β-羥基睪酮加入溫孵體系中，按照“1.4”項(xiàng)下方法進(jìn)行樣品處理，按照“1.2”項(xiàng)下色譜條件上機(jī)檢測(cè)，每個(gè)待測(cè)樣品測(cè)定6次，以峰面積計(jì)算睪酮、6β-羥基睪酮的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)值，考察方法的日內(nèi)精密度.上述樣品，按照“1.2”項(xiàng)色譜條件，連續(xù)測(cè)定3 d，以峰面積為指標(biāo)計(jì)算睪酮、6β-羥基睪酮的RSD值，考察方法的日間精密度.將上述樣品放在4 ℃，分別在0、4、8、12、24 h按照“1.2”項(xiàng)下色譜條件上機(jī)檢測(cè)，以峰面積計(jì)算6β-羥基睪酮和睪酮RSD值，考察樣品穩(wěn)定性.精密量取質(zhì)量濃度為0.5、5、50 μg/mL睪酮和0.2 、2 、20 μg/mL 6β-羥基睪酮適量，加入滅活肝微粒體中，按照“1.4”項(xiàng)下方法進(jìn)行樣品處理，按照“1.2”項(xiàng)下色譜條件上機(jī)檢測(cè)，每個(gè)待測(cè)樣品測(cè)定6次，根據(jù)色譜峰面積計(jì)算樣品中6β-羥基睪酮和睪酮含量，考察加標(biāo)回收率及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD).日內(nèi)精密度、日間精密度、穩(wěn)定性、加標(biāo)回收率見表1.

表1 肝微粒體樣品中6β-羥基睪酮和睪酮精密度、穩(wěn)定性和加標(biāo)回收率

2.3 不同濃度甘草酸制劑作用下CYP3A酶活性測(cè)定

將10種甘草酸制劑分別逐級(jí)稀釋成質(zhì)量濃度為400、300、200、100、75、50、10、1 μg/mL的溶液，分別加入到溫孵體系中，并設(shè)置空白對(duì)照，按照“1.4”項(xiàng)下方法進(jìn)行樣品處理，按照“1.2”項(xiàng)下色譜條件上機(jī)檢測(cè)，計(jì)算6β-羥基睪酮的生成量，每個(gè)樣品平行操作3管，重復(fù)實(shí)驗(yàn)3次.藥物組6β-羥基睪酮生成量/空白對(duì)照組6β-羥基睪酮生成量即為相對(duì)酶活性.結(jié)果見表2.

表2 不同質(zhì)量濃度甘草酸制劑作用下CYP3A相對(duì)酶活性

2.4 甘草酸制劑對(duì)CYP3A酶活性的影響

2.4.1 同一制劑不同質(zhì)量濃度對(duì)CYP3A酶活性的影響

在溫孵體系中分別加入不同質(zhì)量濃度的甘草酸制劑，CYP3A相對(duì)酶活性變化趨勢(shì)見圖2.結(jié)果表明：第1代、

1—10.甘草酸制劑，見“表2”注釋. a.0 μg/mL; b.1 μg/mL; c.10 μg/mL; d.50 μg/mL; e.75 μg/mL; f.100 μg/mL; g.200 μg/mL; h.300 μg/mL; i.400 μg/mL.

第2代甘草酸制劑以18β-GL為主，當(dāng)給藥質(zhì)量濃度為1 μg/mL時(shí)，呈現(xiàn)對(duì)CYP3A酶的抑制作用，大鼠肝微粒體代謝睪酮的能力最低，CYP3A相對(duì)酶活性在65.15%～82.87%.隨著給藥質(zhì)量濃度增大，制劑對(duì)CYP3A酶抑制作用減弱，誘導(dǎo)作用增強(qiáng)，給藥濃度為10 μg/mL時(shí)，制劑對(duì)CYP3A酶活性的誘導(dǎo)作用最強(qiáng)，6β-羥基睪酮生成量最多，CYP3A酶相對(duì)活性在119.7%～170.1%.當(dāng)給藥質(zhì)量濃度繼續(xù)增大(10～100 μg/mL)，制劑對(duì)CYP3A酶的誘導(dǎo)作用整體呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，呈現(xiàn)弱的抑制作用.第3代和第4代甘草酸制劑主要成分以18α-GL為主，隨著給藥質(zhì)量濃度增大，6β-羥基睪酮生成量逐漸減少，對(duì)肝微粒體CYP3A酶的抑制作用呈現(xiàn)質(zhì)量濃度依賴性.

2.4.2 不同制劑同一質(zhì)量濃度對(duì)CYP3A酶活性的影響

不同制劑同一質(zhì)量濃度對(duì)CYP3A酶活性的影響見圖3.從第1代到第4代甘草酸制劑中，18α-GL和18β-GL比例不同，對(duì)CYP3A酶活性的影響各不相同.當(dāng)給藥質(zhì)量濃度為1 μg/mL時(shí)，甘草酸制劑對(duì)CYP3A酶均呈現(xiàn)抑制作用，異甘草酸鎂注射液對(duì)CYP3A酶活性的抑制作用最弱，CYP3A相對(duì)酶活性最高為92.37%，國(guó)產(chǎn)復(fù)方甘草酸苷注射液對(duì)CYP3A酶活性抑制作用最強(qiáng)，CYP3A相對(duì)酶活性最低為65.15%.當(dāng)給藥質(zhì)量濃度在10～50 μg/mL時(shí)，注射用復(fù)方甘草酸單銨S誘導(dǎo)作用最強(qiáng)，CYP3A相對(duì)酶活性最高為170.1%，甘草酸二胺注射液對(duì)CYP3A的抑制作用最強(qiáng)，CYP3A相對(duì)酶活性最低為52.55%.當(dāng)給藥質(zhì)量濃度在75～400 μg/mL，國(guó)產(chǎn)復(fù)方甘草酸苷片誘導(dǎo)作用最強(qiáng)，CYP3A相對(duì)酶活性在107.1%～137.2%，異甘草酸鎂注射液的抑制作用最強(qiáng)，CYP3A相對(duì)酶活性在27.47%～44.25%.在同一質(zhì)量濃度的不同制劑對(duì)CYP3A酶活性影響差異較大，所得結(jié)果可為選擇最佳藥物提供參考.

ρ(甘草酸制劑)/(μg·mL-1) 1—10.甘草酸制劑，見“表2”注釋.

2.4.3 同一劑型不同制劑、同一制劑不同劑型對(duì)CYP3A酶活性的影響

同一劑型不同甘草酸制劑對(duì)CYP3A酶活性的影響見圖4.結(jié)果表明，同一劑型不同甘草酸制劑對(duì)CYP3A酶活性的影響各不相同，第1代和第2代甘草酸制劑主成分以18β-GL為主，如甘草甜素片和復(fù)方甘草酸苷片，對(duì)CYP3A酶活性的影響規(guī)律相同；第3代甘草酸二銨注射液和第4代異甘草酸鎂注射液，主成分以18α-GL為主，作用規(guī)律相同，隨質(zhì)量濃度變化趨勢(shì)相同，只是起效快慢和作用強(qiáng)度不同.同一甘草酸制劑不同劑型，如甘草酸二銨注射液和膠囊劑，復(fù)方甘草酸苷注射液和膠囊劑對(duì)CYP3A酶活性的影響規(guī)律相同，隨質(zhì)量濃度變化趨勢(shì)相同.進(jìn)口與國(guó)產(chǎn)的同一甘草酸制劑表現(xiàn)出對(duì)CYP3A酶活性作用強(qiáng)度不同，如進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)復(fù)方甘草酸苷片，進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)復(fù)方甘草酸苷注射液.

ρ(甘草酸)/(μg·mL-1) ρ(甘草酸)/(μg·mL-1) ρ(甘草酸)/(μg·mL-1) 1—10.甘草酸制劑，見“表2”注釋；a.片劑;b.膠囊劑;c.注射劑.

3 結(jié)論

睪酮是最常用的檢測(cè)CYP3A酶活性的探針?biāo)?，常用?β羥基化速率反映CYP3A酶活性.本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用已建立的高效液相色譜法，以睪酮為探針，通過測(cè)定6β-羥基睪酮的生成量，并將給藥組所得結(jié)果與空白組相比，得到CYP3A酶相對(duì)活性，從而確定藥物對(duì)大鼠肝微粒體CYP3A酶活性的影響.結(jié)果顯示同一代甘草酸制劑，由于其主要成分相同，對(duì)CYP3A酶活性的影響整體趨勢(shì)相同，但具體作用效果隨濃度改變會(huì)有顯著差異；不同代甘草酸制劑，由于甘草酸制劑主要成分及其含量差異較大，即使是同一種劑型對(duì)CYP3A酶活性影響的趨勢(shì)也會(huì)有明顯的差異.實(shí)驗(yàn)所得到的結(jié)果可為臨床用藥時(shí)預(yù)測(cè)藥物間相互作用提供參考.

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(責(zé)任編輯：梁俊紅)

Comparative analysis of the effect of the four generations of glycyrrhizin preparations on rat liver microsomal CYP3A activity

ZHAO Yanyan1,2,WANG Jing1,LIU Liyan3，GU Congling2

(1.College of Chemistry and Environmental Science,Hebei University,Baoding 071002,China; 2.Key Laboratory of Pharmaceutical Quality Control of Heibei Province，College of Pharmaceutical Sciences,Hebei University,Baoding 071002,China; 3.Experimental Center of Medicine,Hebei University,Baoding 071000,China)

To analyze the effects of four generations of glycyrrhizin preparations on the activity of CYP3A enzymes of rat liver microsomes by HPLC,rat liver microsomes were incubated with various concentrations of glycyrrhizin preparations and testosterone in vitro.The effect of CYP3A activity of glycyrrhizin preparations was evaluated by the amount of 6β-hydroxy testosterone which was determined by HPLC.The result illustrated that this method met the standard for biological sample.The glycyrrhizin preparations could induce or inhibit the enzyme activity of rat liver CYP3A in vitro.The first and second generations of glycyrrhizin preparations have an obvious inducing effect on the enzymic activity of CYP3A in rats. On the contrary,the third and fourth generations of glycyrrhizin preparations have a marked inhibition effect on CYP3A enzymes.The influence of glycyrrhizin preparation on CYP3A enzymes activity varies with the concentration.The research in this paper indicates that it is importance to select a reasonable glycyrrhizin preparation in case of drug interation.The result of this paper can provide reference for the research of clinical co-administrated drugs and dose adjustment.

four generations of glycyrrhizin preparations; HPLC; CYP3A;relative activity; comparative analysis

10.3969/j.issn.1000-1565.2017.01.006

2016-04-20

河北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(H2013201203)；河北大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)科專項(xiàng)資金建設(shè)資助項(xiàng)目(2014A1003)

趙燕燕(1960—)，女，天津人，河北大學(xué)教授，主要從事藥學(xué)以及將現(xiàn)代分離技術(shù)用于臨床、藥學(xué)、食品、環(huán)境等方面的研究工作.E-mail：zhaoyany606@126.com

R917

A

1000-1565(2017)01-0031-08