復(fù)方甘草酸苷片治療早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的臨床療效觀察

趙日紅　白紀(jì)紅　劉曼

【摘要】 目的：觀察復(fù)方甘草酸苷治療早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積（PNCA）的療效及不良反應(yīng)。方法：62例PNCA早產(chǎn)兒按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組，每組各31例。均給予相同的基礎(chǔ)支持治療，治療組在此基礎(chǔ)上給予復(fù)方甘草酸苷片12.5 mg/次，口服（沖服），2次/d，2周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。比較兩組患兒治療2、4周后血清總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）與總膽汁酸（TBA）水平，并計(jì)算總有效率、觀察不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果：復(fù)方甘草酸苷治療后2、4周后TBIL、DBIL、ALT和TBA水平與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）；兩組總有效率分別為93.5%、83.9%，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：復(fù)方甘草酸苷治療早產(chǎn)兒PNCA療效較好，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 膽汁淤積； 胃腸外營養(yǎng)； 甘草酸苷； 早產(chǎn)兒

【Abstract】 Objective：To observe the clinical effects and the adverse reactions of the compound glycyrrhizin tablet on parenteral nutrition associated cholestasis （PNCA） in preterm newborn infants.Method：62 preterm newborn infants with PNCA were divided into control group and treatment group according to random number table method，31 cases in each group.They were given the same basic treatment，the treatment group was administered the compound glycyrrhizin tablet orally 12.5 mg/time，2 times a day，a course of treatment was 2 weeks for 2 courses.The levels of total bilirubin （TBIL），direct bilirubin （DBIL），alanine aminotransferase（ALT） and total bile acid （TBA） in serum in the two groups after 2 and 4 weeks were compared.The total effective rate and the adverse reactions were observed.Result：Compared with the control group，the levels of serum TBIL，DBIL，ALT and TBA in the treatment group were lower than control group（P<0.05 or P<0.01）.The total effective rate in the treatment group was 93.5%，and the control group was 83.9%， the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no significant adverse reactions in the two groups（P>0.05）.Conclusion：The compound glycyrrhizin showed a good therapeutic effect on the PNCA in preterm newborn infants.There was no significant adverse reactions.

【Key words】 Cholestasis； Parenteral nutrition； Glycyrrhizin； Preterm newborn infants

First-authors address：Affiliated Hospital of Guilin Medical University，Guilin 541001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.04.022

隨著圍生醫(yī)學(xué)和相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，各種新生兒疾病診療水平不斷提高，早產(chǎn)兒的存活率逐年上升，隨之而來的早產(chǎn)兒相關(guān)問題也日益突出。胃腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）是救治各類危重新生兒的重要措施之一，作為重要的支持治療手段在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，而胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積（parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC）是其重要的并發(fā)癥之一，但卻缺少有效的干預(yù)治療措施，逐漸成為研究的熱點(diǎn)。本研究應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷片干預(yù)PNAC早產(chǎn)兒，觀察其臨床療效及不良反應(yīng)，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月-2016年3月，本院新生兒科病房收治的發(fā)生PNAC早產(chǎn)兒62例，男34例，女28例，胎齡30～34周，出生體重<2500 g，生后24 h內(nèi)入院。將62例患兒按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組，每組各31例。治療組男19例，女12例，平均胎齡（31.9±2.3）周，平均體重（1476±175）g；對(duì)照組男15例，女16例，平均胎齡（32.2±2.1）周，平均體重（1423±182）g。兩組在出生胎齡、體重、性別上比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患兒家屬同意。

1.2 方法

1.2.1 PNAC診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）直接膽紅素（direct bilirubin，DB）>34 μmol/L（2 mg/dL），排除病毒、細(xì)菌等感染，膽道畸形、外科手術(shù)遺傳代謝疾病等原因引起的膽汁淤積。（2）持續(xù)胃腸外營養(yǎng)≥14 d。（3）臨床表現(xiàn)：有皮膚黃染和/或大便顏色呈白陶土樣[1]。（4）肝功能檢查：血清總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽汁酸（TBA）可有一項(xiàng)或多項(xiàng)增高，排除標(biāo)本溶血等因素者可診斷為肝功能損害。

1.2.2 治療方法 胃腸外營養(yǎng)采用外周靜脈輸注營養(yǎng)液，所有患兒生后24 h內(nèi)接受靜脈營養(yǎng)，營養(yǎng)液按照《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》進(jìn)行配制，微量泵20～24 h均勻輸入[2]。兩組患兒均同時(shí)給與護(hù)肝治療，如促肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、維生素等，以及相應(yīng)的基礎(chǔ)支持治療。治療組在此基礎(chǔ)上，應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷片（美能，日本米諾發(fā)源制藥株式會(huì)社）12.5 mg/次，口服（沖服），2次/d，2周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。所有患兒在病情允許的情況下盡早開奶。

1.2.3 檢測(cè)指標(biāo)及檢查方法 兩組患兒均于治療前、治療1個(gè)療程和2個(gè)療程后檢測(cè)血清中總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）與總膽汁酸（TBA）水平，血清檢測(cè)采用德國羅氏cobas8000全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。比較兩組患兒肝功能恢復(fù)情況，觀察有無皮疹、食欲不振、惡心、嘔吐、肌力變化及低血鉀等不良反應(yīng)癥狀。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 顯效：主要癥狀消失或基本消失，肝功能ALT正?；蚧菊?，TBIL及DBIL下降≥50%；有效：臨床癥狀明顯改善，ALT、TBIL及DBIL有不同程度下降；無效：TBIL及DBIL不降或上升或病情加重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療2、4周后，兩組血清TBIL、DBIL、ALT和TBA水平明顯低于治療前，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組血清肝功能各指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），見表1。

2.2 兩組患兒治療4周后臨床療效比較 對(duì)照組總有效率為83.9%，治療組總有效率為93.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=6.672，P=0.036），見表2。

2.3 兩組患兒不良反應(yīng)比較 治療4周后，兩組患兒均未見皮疹、食欲不振、惡心、嘔吐、肌力變化及低血鉀等嚴(yán)重不良反應(yīng)癥狀。

3 討論

早產(chǎn)兒是指胎齡<37周的新生兒，臨床上又稱未成熟兒，極早產(chǎn)兒是指孕周<32周的早產(chǎn)兒，其身體器官及各項(xiàng)機(jī)能均未發(fā)育完全。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組在2005年的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，中國早產(chǎn)兒出生率為7.76%。中國已進(jìn)入世界早產(chǎn)兒最多的國家行列，每年有早產(chǎn)兒出生達(dá)117萬，其數(shù)量?jī)H次于印度，位居世界第二[3-5]。胃腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）又稱靜脈營養(yǎng)，指患者不能耐受正常的胃腸道營養(yǎng)供給時(shí)，通過靜脈補(bǔ)給每天所需的全部或部分營養(yǎng)。目前PN是危重癥新生兒及早產(chǎn)兒營養(yǎng)支持必不可少的治療方法之一，其對(duì)改善新生兒，尤其是對(duì)各器官功能發(fā)育尚不完全的早產(chǎn)兒或極低出生體重兒的早期營養(yǎng)支持和促進(jìn)其正常生長(zhǎng)發(fā)育有非常重要的意義。然而PN引起的相關(guān)并發(fā)癥，卻逐漸引起臨床關(guān)注，其中PN相關(guān)性膽汁淤積（parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC）已成為新生兒及兒童長(zhǎng)期應(yīng)用PN的最常見、最重要的并發(fā)癥之一[6-9]。早產(chǎn)兒PNAC臨床表現(xiàn)為黃疸、糞便顏色變淺、脂溶性維生素吸收障礙、血清DBIL升高、肝腫大和/或質(zhì)地異常等，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為發(fā)病與早產(chǎn)、低出生體重、腸道刺激缺乏、應(yīng)用靜脈營養(yǎng)時(shí)間過長(zhǎng)、并發(fā)感染等密切相關(guān)[10-13]。研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒各臟器功能發(fā)育不完全，如肝臟功能、腸道生理功能，胃腸激素分泌量減少和膽囊收縮功能不足，腸肝循環(huán)過程明顯減慢[14]。另外，早產(chǎn)兒自身胃腸道等各系統(tǒng)功能發(fā)育就不健全，加之長(zhǎng)時(shí)間的禁食水，易導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群失調(diào)，進(jìn)而刺激肝臟庫否細(xì)胞釋放各類免疫及炎癥細(xì)胞因子，引起肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞受損，引發(fā)膽汁淤積。部分患兒在改用經(jīng)口喂養(yǎng)后不能緩解，最終導(dǎo)致肝硬化等嚴(yán)重肝病而致死亡[15]。目前臨床上尚無特異有效的治療措施，如何減少PNAC的發(fā)生率，有效提高患兒生存質(zhì)量，已成為臨床研究的熱點(diǎn)之一。

復(fù)方甘草酸苷的組成包括甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸。研究表明其具有較強(qiáng)的抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗變態(tài)反應(yīng)以及皮質(zhì)激素樣作用，可降低轉(zhuǎn)氨酶、改善肝組織損傷，并具有抑制病毒增殖和滅活病毒等多種作用，目前臨床上廣泛應(yīng)用于各類肝病的治療[16-20]。

本研究應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷治療早產(chǎn)兒PNAC，結(jié)果顯示：治療2、4周后，血清TBIL、DBIL、ALT和TBA水平明顯低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），且可顯著提高治療的總有效率（P<0.05），無嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，結(jié)合基礎(chǔ)治療，復(fù)方甘草酸苷片治療早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積，其臨床療效較好，安全性高。鑒于本研究觀察時(shí)間尚短，觀察指標(biāo)有限，其遠(yuǎn)期效果及臨床應(yīng)用前景有待于進(jìn)一步的研究。

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（收稿日期：2016-12-29） （本文編輯：周亞杰）