老年病人血漿纖維蛋白原與認知功能的關系

王變榮 張志宇 時建銓

老年病人血漿纖維蛋白原與認知功能的關系

王變榮 張志宇 時建銓

目的 探討老年病人血漿纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)水平與認知功能評分的相關性。 方法 將318例老年病人按照血FIB水平分為2組,正常組180例,血FIB≤3.0 g/L;升高組138例,血FIB>3.0 g/L。采用Addenbrooke改良認知評估量表(Addenbrooke’s cognitive examination-revised, ACE-R)及簡易智能狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE)進行認知功能評估。同時分別收集2組病人性別、年齡、受教育程度等基本信息,檢測24 h平均血壓、血糖、總膽固醇、MMSE評分、ACE-R評分。 結果 正常組MMSE評分為(25.7±4.4)分,明顯高于FIB升高組[(23.2±5.9)分],差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01);正常組和升高組ACE-R評分分別為(73.8±16.6)分和(66.2±22.6)分,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示,年齡(OR=4.35,P<0.01)和FIB(OR=2.56,P<0.01)是認知功能減退的危險因素,FIB水平與注意力定向力、記憶、語言評分有相關性,與語言流利性、視空間評分無明顯相關性。 結論 FIB水平升高是老年病人認知功能減退的危險因素。

認知功能; 纖維蛋白原; Addenbrooke改良認知評估量表; 簡易智能狀態(tài)量表

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和血管性癡呆(vascular dementia, VD)是老年病人認知功能減退最常見2大病因,研究表明血管性因素在AD和VD發(fā)病及進展中均起重要作用[1-2]。人纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)即凝血因子Ⅰ,是血漿中含量最高的凝血因子, 也是凝血系統(tǒng)中重要的蛋白質(zhì)。凝血的最后階段是凝血酶形成,使FIB轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白。FIB除直接參與凝血過程外,還可介導血小板聚集, 影響血液黏度, 在動脈粥樣硬化的形成過程中起重要作用,是心、腦血管病發(fā)病的重要危險因素,FIB水平升高與冠心病及腦卒中發(fā)病風險增加密切相關[3-4]。亦有多項研究表明,FIB升高可能與老年病人認知功能減退密切相關[5]。Addenbrooke改良認知評估量表(the Addenbrooke’s cognitive examination-revised, ACE-R) 及簡易智能狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE)對認知功能減退的評定已得到國際上認可并得到廣泛的運用。本研究旨在探討血漿FIB水平與老年病人認知功能的相關性,以期發(fā)現(xiàn)FIB是否為認知功能減退的危險因素,為老年癡呆早期診斷、干預提供新靶點。

1 資料和方法

1.1 資料 選取2013年9月至2015年5月江蘇省老年醫(yī)院神經(jīng)科病房及記憶減退門診進行認知篩查的老年病人318例為研究對象，其中男207例,女111例,年齡55～91歲,平均(75.1±9.4)歲;受教育時間為5～15年,平均(10.82±4.26)年。排除標準:(1)急性心、腦血管病病人;(2)既往或現(xiàn)在正在飲酒或吸煙者;(3)合并抑郁或其他影響認知功能疾病者;(4)正在服用降纖或其他影響FIB代謝藥物者。參考亞洲人群既往關于FIB相關研究[6],以FIB 3.0 g/L為臨界點,依據(jù)血FIB水平分為2組:正常組180例,血FIB≤3.0 g/L,其中男122例,女58例,平均(73.8±10.1)歲;升高組138例,血FIB>3.0 g/L,其中男85例,女53例,平均(77.1±7.8)歲;2組在受教育程度、性別構成方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),2組病人年齡比較差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.028)。

1.2 方法

1.2.1 血漿FIB水平測定:所有病人于入院后 3 d內(nèi)進行FIB測定。采集空腹靜脈血4 ml,枸櫞酸鈉抗凝, 2 h內(nèi)離心,離心半徑為10 cm, 3000 r/min,10 min, 4 ℃,分離血漿保存于-70 ℃。采用全自動血凝分析儀(日本Sysmex CA-7000),Clauss法定量測定血漿FIB濃度(試劑盒由美國德靈公司提供)。

1.2.2 認知功能評估:ACE-R量表:Mioshi等[7]于2006年對ACE量表進行修正,使其具有更高的準確性以及心理學特性,稱之為ACE-R。ACE-R測評包括5個方面:定向和注意力、記憶、語言流利性、語言、視覺空間功能,總分為100分[8-9]。因ACE-R包含了MMSE,研究對象應用ACE-R進行認知測評的同時也可以得到 MMSE的結果。ACE-R總分為100分,目前常用的認知功能損害篩查界值是ACE-R≤83分[10],MMSE總分為30分,根據(jù)教育程度在下列臨界值以下為認知功能損害,文盲組17分,小學組20分,中學組22分,大學或以上組23分。所有量表均由經(jīng)統(tǒng)一培訓的神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師進行評估,所有受試者在評估期間均保持良好的精神狀態(tài)和較好的依從性,并簽署知情同意書。

1.2.3 糖化血紅蛋白、總膽固醇、24 h平均血壓測定:留取空腹靜脈血5 ml,分離血清,采用羅氏P800全自動生化分析儀檢測總膽固醇,采用ELISA法測定空腹抗凝靜脈血中糖化血紅蛋白水平。應用Mobil-O-Graphy動態(tài)血壓監(jiān)測系統(tǒng)對所有病人進行血壓監(jiān)測,取24 h平均血壓值(MBP)作為該病人的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差表示,均數(shù)比較采用成組t檢驗,采用Pearson相關分析及Logistic回歸分析相關影響因素,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組一般資料的比較 2組病人的FIB水平比較差異具有統(tǒng)計學意義,2組病人SBP、DBP、糖化血紅蛋白、總膽固醇比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 2組認知功能評分的比較 與正常組比較,升高組MMSE及ACE-R認知功能評分明顯降低,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 FIB與認知功能評分相關性分析 相關分析結果顯示,FIB與MMSE評分、ACE-R評分、注意力和定向、記憶力、語言呈負相關(r分別為-0.306,-0.241,-0.294,-0.61;P<0.05或P<0.01),與語言流利性及視空間無相關性(P>0.05)。

2.4 認知功能減退的影響因素分析 將年齡、性別、文化程度、FIB、糖化血紅蛋白、MBP、總膽固醇進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,年齡(OR值為4.35,95%CI為1.87～10.13,P<0.01)、FIB(OR值為2.56,95%CI為1.27～5.19,P<0.01)是認知功能損害的獨立危險因素,見表3。

表1 2組病人的一般情況比較

表2 2組病人認知功能評分的比較分)

表3 認知功能減退的影響因素

3 討論

隨著人口老齡化進展,老年癡呆患病率逐年升高,而目前其治療措施有限,尋找老年癡呆的危險因素并對其進行早期干預,對延緩認知功能減退具有重要意義,血管性因素在老年癡呆發(fā)病及進展中起關鍵作用。本研究結果顯示,老年病人中,FIB升高組病人認知功能評分比FIB正常組降低,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示,年齡和FIB是認知功能減退的危險因素。

認知功能損害影響因素頗多,病因復雜。血管性因素(高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙等)、炎癥因素、氧化應激損傷等均被證實參與認知功能損害過程。FIB導致認知功能減退的機制尚不明確,可能與其作為凝血因子及炎癥因子相關。FIB是一種由肝細胞產(chǎn)生的糖基化蛋白,在凝血酶的作用下,FIB降解為纖維蛋白,參與生理凝血/止血過程的最后關鍵環(huán)節(jié)。FIB參與動脈粥樣硬化的進程,加重顱內(nèi)血管狹窄,導致腦供血不足,從而引起功能損害[11-12]。血FIB水平升高可導致腦內(nèi)低灌注,從而加重腦內(nèi)小血管病變及腦白質(zhì)病變發(fā)展,從而導致認知功能損害[13]。研究表明,FIB在AD發(fā)病中也起重要作用,FIB可通過改變血管功能及β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積參與AD病理過程[14]。外周血管FIB可與Aβ相互作用,增加Aβ纖維化,腦內(nèi)FIB可導致血管閉塞、低灌注、突觸功能障礙以及神經(jīng)功能損害[15-17]。腦內(nèi)FIB可增加神經(jīng)炎癥反應,研究發(fā)現(xiàn),在AD模型鼠體內(nèi),應用降纖藥物減少循環(huán)中FIB可通過減輕神經(jīng)血管損害以及降低炎癥反應而獲益[18]。在轉(zhuǎn)基因AD小鼠中,基因敲除降低FIB表達可減少Aβ沉積及改善認知功能[16]。

本研究結果表明,FIB是認知功能減退的重要危險因素,這與Rafnsson等[19]的研究結果一致。Lopes等[20]研究發(fā)現(xiàn),FIB與認知功能表現(xiàn)呈負相關,FIB水平升高導致認知功能評分明顯下降,通過對FIB進行干預可減緩認知功能下降速度。本研究結果還發(fā)現(xiàn),FIB升高組病人年齡明顯高于FIB正常組,年齡與FIB水平具有相關性,隨著年齡增長,FIB水平逐漸升高,這與Wada等[13]的研究結果相一致。年齡同時是老年病人認知功能減退的獨立危險因素,這與前期研究結果相符[21]。對老年FIB升高病人應用降纖治療能否改善認知功能還須進一步大型臨床試驗證實。

本研究結果發(fā)現(xiàn),血FIB升高是認知功能減退的獨立危險因素,FIB水平與ACE-R評分、MMSE、注意力和定向、記憶力和語言評分呈負相關,與語言流利性及視空間評分無相關性,提示其可能在老年病人認知功能減退發(fā)生發(fā)展中起到一定作用,但本文樣本量偏小,尚需大規(guī)模隨機對照試驗進一步證實。本文另一不足之處為,因樣本量不夠大,未對認知功能損害進行詳細病因分類,未能取得FIB與各癡呆類型的相關性分析數(shù)據(jù),將在后續(xù)研究中加以完成。

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Relationship between plasma fibrinogen and cognitive functions in elderly patients

WANGBian-rong,ZHANGZhi-yu.

DepartmentofNeurology,JiangsuProvinceGeriatricHospital,Nanjing210024,China;SHIJian-quan.DepartmentofNeurology,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China

Objective To investigate the relationship between plasma fibrinogen (FIB) and cognitive functions in elderly patients. Methods 318 elderly patients were divided into two groups according to the level of FIB,normal-FIB group(n=180) with a level of FIB≤3.0 g/L and high-FIB group (n=138) with a level of FIB>3.0 g/L. Cognitive functions were assessed by Addenbrooke’s cognitive examination-revised (ACE-R) and mini-mental state examination (MMSE). The general clinical data and serum biochemical indexes were collected. Results The level of FIB was significantly higher in the high-FIB group(3.72±0.69 g/L) than that in the normal-FIB group(2.45±0.33 g/L) (P<0.01). The score of MMSE in the normal-FIB group (25.7±4.4) was higher than that in the high-FIB group(23.2±5.9)(P<0.01). ACE-R score was higher in the normal-FIB group(73.8±16.6) than that in the high-FIB group(66.2±22.6) (P<0.05). Logistic regression analysis showed that age(OR=4.35,P<0.01) and FIB(OR=2.56,P<0.01) were risk factors of cognitive function of elderly patients. Conclusions The elevated level of fibrinogen in elderly patients is closely correlated with cognitive functions.

cognitive function; fibrinogen; Addenbrooke’s cognitive examination-revised; mini-mental state examination

210024江蘇省南京市，江蘇省老年醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(王變榮,張志宇); 210006江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(時建銓)

時建銓，Email : 13621591030@163.com

R 749.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.03.016

2016-03-25)