二甲雙胍在肺癌中的研究進展

陳穎 施敏驊

二甲雙胍在肺癌中的研究進展

陳穎 施敏驊

肺癌和糖尿病(diabetes mellitus, DM)是世界范圍內的常見疾病,嚴重威脅人類健康,其中DM的患病率隨著生活方式的改變呈逐年上升趨勢,我國現(xiàn)有DM病人超過4千萬,居世界第二。由 DM 引發(fā)的多種并發(fā)癥也嚴重影響了病人的生活質量,并使病人的生存率顯著降低[1]。近年越來越多的研究表明,DM尤其是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)與多種惡性腫瘤如胰腺癌、肝癌、結直腸癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌和子宮內膜癌等的發(fā)病率呈正相關[2-6]。二甲雙胍被廣泛用于治療T2DM,Evans等[7]報道了二甲雙胍與DM病人腫瘤患病率的降低有關,從而使二甲雙胍可能存在的抗腫瘤作用引起廣泛的關注。肺癌的發(fā)生率和死亡率均居所有惡性腫瘤的首位[8]。盡管肺癌在手術治療、放化療,尤其是免疫靶向治療方面均取得了很大的進展,但晚期肺癌病人的5年生存率仍然很低[9]。由此,對二甲雙胍的作用機制進行更深入的研究,可能有效降低肺癌發(fā)病率,改善預后,本文對近年來二甲雙胍在肺癌方面取得的研究進展進行綜述。

1 二甲雙胍可降低DM病人肺癌患病風險

Tsai等[10]研究納入了1997～2007年臺灣新診斷的47 356例T2DM病人,分為使用二甲雙胍降糖(19 074人)及使用其他降糖藥(28 282人)2組,結果顯示,使用二甲雙胍的人群患肺癌的風險較使用其他降糖藥組低(1.12%比1.62%;P<0.001);將使用二甲雙胍的DM人群分為肺癌組與未患肺癌組,以規(guī)定每日劑量(defined daily dose,DDD)為衡量標準,結果顯示肺癌組不論是二甲雙胍的使用總量還是強度都較未患肺癌組低(113.75±319.11 DDD比238.19±565.48 DDD;P<0.001;2.74±7.15 DDD/月比 6.07±14.12 DDD/月;P<0.001),這顯示二甲雙胍可減少患肺癌的風險,且呈劑量依賴性。同樣,Zhu等[11]對包含了17 997例T2DM病人的8項研究進行了Meta分析,結果顯示使用二甲雙胍的人群較使用其他降糖藥的人群可減少16%患肺癌的風險 (RR=0.84;95%CI為0.73～0.97),其中二甲雙胍組與磺脲類藥物對比最明顯。 Zhang等[12]、Mazzone等[13]、Noto等[14]的Meta分析同樣得出二甲雙胍可以降低T2DM病人肺癌患病風險的結論,且Noto報道,服用二甲雙胍的DM肺癌病人腺癌類型比例更高,對比其他類型的肺癌,有更長的生存期。

2 二甲雙胍對肺癌的治療作用及預后

2.1 二甲雙胍可影響肺癌病人的生存期 Currie等[15]的回顧性研究提示二甲雙胍的使用降低了肺癌死亡率,對于進行DM治療的病人,單用磺脲類藥物或胰島素的病人死亡率較二甲雙胍單藥治療的病人增加。有研究分析T2DM并發(fā)非小細胞肺癌的病人使用不同降糖藥的生存率,結果發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍治療的病人生存率高于使用胰島素在內的其他藥物治療的病人組,且呈時間及濃度依賴性[16]。 Tan等[16]研究了二甲雙胍對非小細胞肺癌預后的影響,評估了3組DM合并非小細胞肺癌病人接受一線化療和各種降糖藥物治療的結果,結果發(fā)現(xiàn)與胰島素或其他降糖藥物治療的病人相比,使用二甲雙胍治療的DM病人有著較長的總生存期(P=0.007)及無進展生存期(P=0.002)。張涵等[17]研究了二甲雙胍對晚期非DM肺癌病人的診治效果,納入了已經(jīng)組織病理學確診的100例肺癌晚期的非DM病人,分為二甲雙胍治療組(對照組)50例及化療組(對照組)50例,主要觀察2組的3年生存率,結果顯示觀察組即二甲雙胍治療組的3年生存率明顯高于對照組(P<0.05),而2組的不良反應比較,結果顯示差異無統(tǒng)計學意義(P>0. 05),作者認為在常規(guī)化療基礎上加用二甲雙胍治療晚期非DM肺癌病人,可減輕化療對病人免疫功能損傷程度,提高生存率。近期一項研究對750例DM合并Ⅳ期非小細胞肺癌病人進行分析,也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可改善病人生存期,并且可作為潛在的治療肺癌的新靶標[18-19]。Kong等[20]進行的一項關于二甲雙胍和小細胞肺癌預后關系的研究顯示,與非二甲雙胍組相比,二甲雙胍組能更顯著地降低腫瘤的復發(fā)率,并且可明顯改善病人的無進展生存期和總生存期,并經(jīng)多變量模型分析顯示二甲雙胍為影響小細胞肺癌病人的獨立預后因素。綜上,二甲雙胍作為治療DM的首選藥物比包括胰島素在內的其他降糖藥物能更好地延長肺癌病人的總生存期,有效地預防腫瘤復發(fā),預示著較好的預后。

2.2 與其他治療方法聯(lián)用 Iliopoulos等[21]在體外研究二甲雙胍與化療藥物聯(lián)用對小鼠的抗癌效果,將A549肺癌細胞株移植到裸鼠身上,對比單用高劑量阿霉素注射治療與高低2種劑量阿霉素注射聯(lián)合口服二甲雙胍治療后腫瘤體積。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合口服二甲雙胍組比單用化療藥物組腫瘤體積減小更明顯;在試驗期間內,觀察到單用化療藥物組腫瘤復發(fā),而在二甲雙胍組則未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。且試驗中未觀察到高劑量化療藥物聯(lián)合二甲雙胍組腫瘤體積減少比低劑量化療藥物聯(lián)合組有統(tǒng)計學的差異(P>0.05)。Tseng等[22]也發(fā)現(xiàn),0.1 mmol/L的二甲雙胍與紫杉醇聯(lián)合使用對肺癌細胞株的細胞毒作用比紫杉醇單獨使用更強,表明二甲雙胍可提高紫杉醇對肺癌細胞株的細胞毒性。Storozhuk等[23]對NCI-H1299、A549和SK-MES等肺癌細胞進行研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍聯(lián)合放療可明顯降低細胞的增殖能力和存活系數(shù),且在A549小鼠移植瘤模型中,與單用放療組相比,腫瘤在二甲雙胍聯(lián)合放療組被抑制更明顯,這提示二甲雙胍可顯著提高腫瘤細胞對放療的敏感性。Wang等[24]也報道了二甲雙胍可顯著提高順鉑細胞毒性及改善腫瘤細胞對其的耐藥,并呈劑量依賴趨勢。Wang等[25]的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在體內外試驗中均能有效地提高TKI 耐藥肺癌細胞對吉非替尼或埃羅替尼的敏感性,并能夠逆轉白介素-6(IL-6)信號通路的激活。IL-6可以使TKI敏感細胞轉變?yōu)門KI耐藥細胞,但這一作用可被二甲雙胍逆轉。以二甲雙胍為基礎的聯(lián)合化療可以有效地控制TKI耐藥肺癌細胞移植鼠腫瘤的生長,這與減少IL-6 通路的激活及減少IL-6 的分泌均有關。綜上,二甲雙胍有增強化療藥物療效的作用,可通過聯(lián)合使用二甲雙胍,減少化療藥物用量,減輕病人痛苦,并可增加腫瘤細胞對放療敏感性。

3 二甲雙胍抗腫瘤的機制

雖然二甲雙胍在抗腫瘤方面的作用越來越被重視,但是其具體的抗腫瘤的機制仍不十分清楚,需要更深入的研究。目前認為二甲雙胍通過多種信號通路及生長刺激因子等抑制mTOR信號通路,為其抗腫瘤的主要機制[26-27]。

3.1 激活AMPK信號通路 mTOR 在基因轉錄、蛋白質翻譯、核糖體合成、細胞周期及凋亡等調控細胞的生長及分化活動中發(fā)揮重要作用,能加快細胞周期G1/S期的轉換,在很多腫瘤細胞中表達上調。AMPK(AMP-activated protein kinase)信號通路是組織細胞內重要的能量調節(jié)通路。mTOR是 AMPK 重要的下游靶蛋白。二甲雙胍通過有效激活AMPK信號通路使mTOR抑制和起始翻譯減少[28],從而減少腫瘤細胞的能量來源,抑制腫瘤的生長和增殖,AMPK信號通路可有望成為腫瘤治療的新靶點。

3.2 抑制胰島素樣生長因子(IGF-1)信號通路 胰島素與IGF-1不僅可以調控血糖,還能刺激非小細胞肺癌細胞株的生長[29]。游離IGF-1、IGF-2與IGFs結合蛋白(IGFBP)結合發(fā)揮作用。IGFs與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移有關,切斷此信號通路,可以減少IGFs對腫瘤細胞的促增長作用。此外,胰島素受體通過 GRB2 (growth factor receptor-bound protein 2)激活Ras/Raf/ERK 信號通路,促進腫瘤細胞增殖[30]。上述信號通路均與腫瘤細胞的發(fā)生、發(fā)展過程有關。二甲雙胍降低體內胰島素水平,降低IGFBP水平,減少IGF的合成與分泌,進而發(fā)揮著調控肺癌細胞代謝及抑制肺癌細胞增殖的作用。

3.3 誘導細胞凋亡 MAPK為絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶的一種,參與多種細胞反應的調節(jié), JNK和p38是MAPK中2個亞族,在細胞凋亡中發(fā)揮重要作用,二甲雙胍可能通過MAPK信號傳導通路誘導肺癌細胞周期停滯,從而發(fā)揮抗肺癌細胞增殖、促凋亡的作用[31]。

4 研究中出現(xiàn)的問題

目前回顧性研究及相應的Meta分析大多為DM病人,病人使用的二甲雙胍均為治療劑量,目前關于二甲雙胍對肺癌影響的體外試驗中,二甲雙胍的濃度均明顯較DM病人治療劑量所達到的血藥濃度高,且呈濃度依賴性[32],因此有研究質疑二甲雙胍臨床治療劑量是否對腫瘤有上述效應。因此,二甲雙胍臨床治療劑量抗肺癌的效應能否在體外試驗取得效果還需進一步臨床試驗證實。此外關于二甲雙胍的不良反應值得進一步探討。

5 總結

越來越多的研究表明,二甲雙胍可以增強肺癌細胞對放化療的敏感性,提高肺癌病人的總生存期。此外,二甲雙胍的這種抗腫瘤作用還具有劑量、時間依賴性[33]。二甲雙胍主要通過減少AMPK激活、減少IGFs分泌等信號通路調節(jié)肺癌細胞周期,抑制肺癌細胞增殖,促進其凋亡,發(fā)揮直接或間接的抗腫瘤作用。目前,關于二甲雙胍的抗腫瘤作用機制的研究越來越被更多的研究者所關注,然而能否將二甲雙胍加入肺癌治療方案中,其劑量及治療時間如何,仍有待進一步深入研究。

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