TRPV1通道與炎癥的研究

黃 坤 李 會 宋倩倩

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 青島 266555)

TRPV1通道與炎癥的研究

黃 坤 李 會 宋倩倩

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 青島 266555)

TRPV1通道(瞬時感受器電位香草酸受體1)是一種非選擇性的陽離子通道其主要表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)當(dāng)中。研究發(fā)現(xiàn)該離子通道參與多種生物學(xué)功能調(diào)控如(1)參與體溫的調(diào)節(jié)(2)對抗血壓升高(3)抗癲癇病的治療(4)緩解胰腺炎的疼痛等。研究發(fā)現(xiàn)TRPV1通道對于炎癥的治療也有一定的作用，本文主要對TRPV1通道進行簡單的介紹并進一步探討該通道與炎癥間的關(guān)系。

TRPV1通道；炎癥；離子通道

1 TRPV1通道的定義與和通道的生物學(xué)特征

瞬時感受器離子通道家族(TRP家族)包括多種非選擇性的陽離子通道。在TRPV亞型的六個成員中(TRPV1-TRPV6)TRPV1受體是最早被發(fā)現(xiàn)，并且具有較好的生物學(xué)特性。TRPV1通道(瞬時感受器電位香草酸受體1)是一種非選擇性的陽離子通道并且是一種配體門控的離子通道。TRPV1通道與TRP家族的其它成員具有相同的特征，其作為TRPV家族重要一員被廣泛的研究。研究發(fā)現(xiàn)TRPV1通道可以被多種刺激所激活，如各種物理和化學(xué)刺激因素：高溫環(huán)境(溫度≥43℃)、低pH值(酸性環(huán)境)、電壓、摩爾滲透壓濃度、內(nèi)源性大麻素如花生四烯酸乙醇胺、PIP2、樹脂毒素和辣椒素等。

TRPV1通道最早是在外周傳入纖維中被發(fā)現(xiàn)并且被認為是初級感覺神經(jīng)元傷害性信號的檢測器。TRPV1通道在機體中具有較為廣泛的表達，目前已知該通道分布在睪丸、心臟、肺、胃和腦部。特別是在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，TRPV1通道高度表達在脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元、三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和初級感覺神經(jīng)元中主要參與痛覺的感受、痛覺的傳遞和調(diào)節(jié)等過程；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TRPV1通道主要參與體溫的調(diào)節(jié)、突觸神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和突觸的傳遞以及細胞凋亡等生理功能。TRPV1通道參與對多種生理功能的調(diào)控，該通道對一些外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

2 TRPV1通道的結(jié)構(gòu)和功能

TRPV1通道是一種編碼蛋白其分子量為95KD，主要由838個氨基酸構(gòu)成。TRPV1通道的結(jié)構(gòu)屬于四聚體結(jié)構(gòu)，該四聚體由四個單體構(gòu)成每個單體由六個跨膜區(qū)域(S1-S6)和S5與S6之間內(nèi)嵌的發(fā)卡結(jié)構(gòu)構(gòu)成。對TRPV1通道結(jié)構(gòu)研究中發(fā)現(xiàn)，通道的N端和C端均位于胞內(nèi)，在TRPV1通道的N端發(fā)現(xiàn)了三個錨蛋白的結(jié)合位點，其C端具有TRP結(jié)構(gòu)域。當(dāng)配體激活受體后，每個單體中的S2和S3的構(gòu)象發(fā)生改變從而調(diào)節(jié)TRPV1通道的生物學(xué)功能 。

研究發(fā)現(xiàn)某些作用于TRPV1通道的藥物在炎癥相關(guān)的疼痛、神經(jīng)性疼痛、組織損傷導(dǎo)致的疼痛和多發(fā)性硬化癥的治療中具有很好的療效。動物實驗結(jié)果表明：當(dāng)使用TRPV1通道的阻斷劑阻斷該離子通道后，小鼠的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)疼痛的傷害性明顯得到有效的緩解。

隨著對TRPV1通道研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)TRPV1通道在體溫調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。當(dāng)TRPV1通道被其選擇性受體拮抗劑阻斷后，發(fā)現(xiàn)體溫會明顯升高即所說的高溫癥，實驗結(jié)果表明體內(nèi)的TRPV1通道通過調(diào)控大腦的溫度感受區(qū)域從而對體溫不間斷的進行調(diào)控。當(dāng)阻斷通道或者某些原因?qū)е碌腡RPV1通道不能正常工作沒有及時發(fā)出降溫信號，則體溫升高。同樣這也很好闡述當(dāng)人們食用含有辣椒素(TRPV1通道的激動劑)的食物后大量流汗的原因，即大腦通過一系列的信號來降低人們的體溫，從而將體溫維持在正常的范圍之內(nèi)。研究表明內(nèi)臟中的TRPV1通道也可以發(fā)出降溫的信號從而對體溫進行調(diào)控。綜上所述，TRPV1通道發(fā)揮的重要作用之一就是體溫調(diào)節(jié)作用。

TRPV1通道還參與了某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如焦慮癥的治療。研究表明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中TRPV1通道在神經(jīng)元中突出的可塑性和大腦的興奮性的作用被廣泛研究。調(diào)控TRPV1通道的活性已被有效的證實可以調(diào)控神經(jīng)元的興奮性。TRPV1通道還參與了由香草酸和內(nèi)源性大麻素介導(dǎo)的海馬長時程增強和抑制效應(yīng)。長時程抑制效應(yīng)會抑制新的記憶能力的形成，相反長時程增強效應(yīng)能夠促進記憶的形成。TRPV1通道還能夠誘導(dǎo)齒狀回上GABA的釋放。在對小鼠大腦切片實驗中發(fā)現(xiàn)，熱刺激或者給予辣椒素刺激后大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生長時程增強效應(yīng)，當(dāng)再給予辣椒素受體阻斷劑后則明顯抑制了辣椒素所引起的生物學(xué)效應(yīng)。正如TRPV1通道的拮抗劑用于緩解末梢神經(jīng)中的疼痛那樣，也許TRPV1通道的拮抗劑在不遠的將來可以用于像癲癇等某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療 。

3 炎癥相關(guān)

近年來炎癥被人們越來越多的關(guān)注，炎癥的產(chǎn)生主要是血管內(nèi)皮細胞和白細胞、中性粒細胞、單核巨噬細胞和淋巴細胞相互作用的結(jié)果，炎癥反應(yīng)的最主要的特征就是白細胞滲出。白細胞滲出是指白細胞經(jīng)靠邊、附壁、滾動和游出等過程從循環(huán)血液中進入組織中，然后在趨化因子等的作用下到達病灶區(qū)域識別、附著、包圍和吞入最后殺滅和降解病原的過程。在整個過程中血管內(nèi)皮細胞在其中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞和和血管疾病的發(fā)生之間存在的密切的聯(lián)系，國外研究數(shù)據(jù)表明了炎癥和血管內(nèi)皮細胞功能的異常是心血管疾病發(fā)生的一個新的危險因素。研究證實血管內(nèi)皮損傷后所導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙：如NO的合成降低、內(nèi)皮素合成增加等均會影響血管的收縮和舒張功能。

隨著研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)TRPV1通道在炎癥的發(fā)生過程中起到了一定保護作用。當(dāng)炎癥產(chǎn)生后會釋放許多炎癥因子，這些炎癥因子能夠與TRPV1通道之間發(fā)生相互作用，從而使人們產(chǎn)生痛覺或者痛覺過敏等，并且這些反應(yīng)可以通過不同的信號通路等進一步調(diào)控TRPV1的活性。

在外周神經(jīng)系統(tǒng)上，當(dāng)激活TRPV1通道后該通道能夠介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。當(dāng)皮下注射TRPV1通道的激動劑-辣椒素后會導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥的產(chǎn)生，該炎癥的產(chǎn)生與末梢神經(jīng)TRPV1敏化從而釋放炎癥介質(zhì)存在密切的相關(guān)性。同樣TRPV1通道活化后也介導(dǎo)了炎癥介質(zhì)的釋放如可以參與細胞中IL-6基因和蛋白表達的上調(diào)。激活表皮角質(zhì)形成細胞中的TRPV1通道后會促進COX-2(環(huán)氧酶-2)的釋放。皮膚角質(zhì)形成細胞中表達的TRPV1通道，在皮膚表面溫度以及滲透壓的調(diào)控中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。此外神經(jīng)細胞中表達的TRPV1通道不僅參與了外界刺激條件下炎癥介質(zhì)的釋放過程，該離子通道還參與了對傳導(dǎo)疼痛信號的調(diào)控作用。

TRPV1通道在辣椒素、低PH環(huán)境、熱刺激啟動的正常信號傳遞機制的發(fā)揮了調(diào)控作用，而酸性環(huán)境下可以促進TRPV1通道對辣椒素和熱刺激的反應(yīng)的靈敏度。當(dāng)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生時，通常會出現(xiàn)低PH值和溫度升高兩種現(xiàn)象，該現(xiàn)象可能進一步導(dǎo)致雙向致敏反應(yīng)，因此推測TRPV1通道在對炎癥反應(yīng)的調(diào)控過程中起到作用。此外研究表明壞死性胰腺炎中感覺神經(jīng)元上的TRPV1通道被激活，并且有P物質(zhì)和CGRP的釋放，從而導(dǎo)致疼痛 。同樣TRPV1基因敲除小鼠在誘發(fā)炎癥后，該小鼠對炎性痛覺不敏感，當(dāng)該小鼠的神經(jīng)節(jié)傳入神經(jīng)被修復(fù)或者重新表達肌肉和皮膚傳入神經(jīng)纖維上的TRPV1通道后，該小鼠對炎性痛覺的敏感度增強。其進一步證明TRPV1通道參與了炎性疼痛過程，并與炎癥的發(fā)生和發(fā)展之間存在緊密的相關(guān)性。

在胃腸道中TRPV1通道具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，從而對腸道起到保護作用。與正常人相比，患有結(jié)腸炎的病人外周感覺神經(jīng)和上皮細胞中TRPV1通道的數(shù)量均顯著增加。在內(nèi)毒素休克的模型中TRPV1基因的缺失會增加病人腹腔內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放和肝臟的損傷，使病人患上敗血性休克的風(fēng)險升高。另外研究表明：切除動物的感覺神經(jīng)后，動物對感染產(chǎn)生合適的炎癥反應(yīng)能力降低。敲除TRPV1通道的小鼠在溫暖環(huán)境下,對脂多糖刺激其體溫升高的調(diào)節(jié)能力顯著降低。

炎癥反應(yīng)產(chǎn)生時，組織通過釋放多種炎癥介質(zhì)從而對機體進行調(diào)控，研究表明TRPV1通道受到例如緩激肽(BK)、前列腺素(PG)、神經(jīng)生長因子(NGF)等炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)，且主要通過一些激酶起作用，包括PKC、PKA和Scr。也是通過這些激酶與TRPV1相互作用。NGF本身也是促炎癥介質(zhì)，當(dāng)給TRPV1敲除小鼠注射NGF時并不能引起炎癥反應(yīng)說明NGF誘導(dǎo)的痛覺增敏主要是通過TRPV1激活而起作用的。而PKA、PKC則是通過對通道上的特異位點進行磷酸化來激活TRPV1，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的。

4 總結(jié)

炎癥發(fā)生時TRPV1通道在炎癥發(fā)生部位的表達量增加，也可以與炎癥因子發(fā)生作用，一些研究表明其還可以介導(dǎo)炎癥的發(fā)生，起到調(diào)控的作用，越來越多的受到人們的關(guān)注，已成為炎癥研究的一個重要靶點。

10.3969/j.issn.2095-9559.2017.06.092

2095—9559(2017)06—3605—02

2016-12-16