尪痹舒膠囊治療類風濕關節(jié)炎100例療效觀察

陳 軍 袁文君 趙一迪 董 霞

作者單位：蘭州市第一人民醫(yī)院 中西醫(yī)結合科 730050

※為通訊作者

尪痹舒膠囊治療類風濕關節(jié)炎100例療效觀察

陳 軍 袁文君※趙一迪 董 霞

作者單位：蘭州市第一人民醫(yī)院 中西醫(yī)結合科 730050

目的 觀察尪痹舒膠囊治療類風濕關節(jié)炎(RA)的臨床療效以及對患者腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白細胞介素-1(IL-1)，白細胞介素-6(IL-6)，CRP及RF的影響。方法 將100例RA患者(活動期)隨機分為兩組，每組50例。對照組應用來氟米特+甲氨蝶呤治療，治療組在對照組基礎上加用尪痹舒膠囊，統(tǒng)計兩組治療后臨床療效和腫瘤壞死因子-α，白細胞介素-1，白細胞介素-6，CRP，RF的變化。結果 治療后兩組癥狀體征與治療前相比均明顯改善(P<0.05)，其中治療組無論是總有效率還是改善程度都優(yōu)于對照組(P<0.05)；兩組治療后RF，CRP，IL-1，IL-6，TNF-a水平均有顯著下降(P<0.05)，并且治療組下降程度明顯大于對照組(P<0.05)。結論 尪痹舒膠囊聯(lián)合來氟米特、甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎(RA)具有良好的臨床效果，可明顯改善關節(jié)功能及降低患者活動期腫瘤壞死因子-α，白細胞介素-1，白細胞介素-6，CRP，RF等炎性指標。

尪痹舒膠囊 類風濕關節(jié)炎 腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 白細胞介素-1(IL-1) 白細胞介素-6(IL-6) CRP RF

類風濕關節(jié)炎(RA)是一種頑固的慢性全身性自身免疫疾病，以對稱性滑膜關節(jié)炎和關節(jié)外病變?yōu)橹饕±硖攸c，該病通常侵犯患者手、足小關節(jié)，多呈對稱發(fā)作。本病臨床表現(xiàn)為病變關節(jié)疼痛、腫脹、畸形、功能障礙，病程持續(xù)，反復發(fā)作,若得不到合理及時治療，致殘率非常高。我國RA的發(fā)病率為0.32%～0.36%[1]，現(xiàn)代醫(yī)學研究證實，在類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)發(fā)病機理中，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)發(fā)揮了重要的致病作用。早期、聯(lián)合及個體化是RA的治療原則，中醫(yī)認為類風濕關節(jié)炎屬“痹證”范圍，臨床最常見的證型為寒濕痹阻型，我院針對寒濕痹阻型RA研制的經(jīng)驗方尪痹舒膠囊，具有祛風止痛、除濕散寒、活血通絡、益氣補血、滋補肝腎之功效。2014年3月至2016年6月，筆者在應用來氟米特和甲氨蝶呤的基礎上，加用尪痹舒膠囊治療類風濕關節(jié)炎(寒濕阻絡型)獲得良好果效，現(xiàn)報道如下。

1.資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年3月至2016年6月我院收入治療的100例RA患者，西醫(yī)診斷均符合美國類風濕病協(xié)會(ARA)1987年類風濕性關節(jié)炎診斷標準(修訂)[2]，中醫(yī)診斷為尪痹中的寒濕阻絡：病變關節(jié)腫脹疼痛，痛有定處，晨僵屈伸不利，患處畏寒怕冷，觸之發(fā)涼，遇寒痛劇，得熱痛緩，皮膚顏色不紅，舌質(zhì)暗淡，舌體略胖大，舌苔白或滑膩，脈緊或弦滑(《中醫(yī)病證診斷療效標準》[3])。排除標準：①血沉(ESR)、類風濕因子滴度(RF)、C反應蛋白(CRP)均正常的非活動性RA；②嚴重心、肺、肝、腎、高血壓等嚴重原發(fā)性疾??；③血液系統(tǒng)異常；④活動性消化系統(tǒng)潰瘍病者；⑤孕婦、哺乳期婦女及精神病患者；⑥正在或長期服用糖皮質(zhì)激素者。

將入選患者隨機分為2組：治療組50例，男性22例，女性28例，年齡19～62歲，病程6個月～20年，平均7.72±5.28年。對照組50例，男性19例，女性31例，年齡19～62歲，病程8個月～20年，平均6.65±5.23年。兩組患者的年齡、性別、病程無顯著性差異(P>0.05)，具有良好的可比性。

1.2 治療方案 對照組：來氟米特(長征-欣凱制藥公司)，起始劑量為50mg/日，晨服，3天后改為20mg/日；甲氨蝶呤(通化茂祥制藥有限公司)10mg，飯后服用，1次/周。治療組在西藥常規(guī)治療基礎上加服尪痹舒膠囊(主要成分為生川烏、生草烏、細辛、桂枝、地鱉蟲、全蝎、蜈蚣、白花蛇、制馬錢子、威靈仙、絡石藤、透骨草、木瓜、羌活、獨活、金毛狗脊、土茯苓、僵蠶、白芥子、地龍、膽南星、熟地黃、仙鶴草、肉蓯蓉、牛膝、桑寄生、杜仲、沒藥、乳香、紅花、三七、鬼箭羽等)，院內(nèi)制劑批號：140116)0.5g，3次/天。兩組治療均以4周為1個療程，總療程為16周。

1.3 觀察項目

1.3.1 臨床癥狀計分：①關節(jié)疼痛：0分：關節(jié)不痛或疼痛消失,不影響生活質(zhì)量；1分：輕微疼痛或受涼時疼痛,可以忍受，生活質(zhì)量輕度受影響；2分：疼痛較重，可以忍受,明顯影響生活質(zhì)量；3分：疼痛劇烈，難以忍受，需要應用非甾體及激素類藥物，嚴重影響生活質(zhì)量。②關節(jié)腫脹：0分：無關節(jié)腫大；1分:關節(jié)輕度腫大，骨關節(jié)標志明顯；2分:關節(jié)中度腫大，骨關節(jié)標志不明顯；3分:關節(jié)中重度腫大，骨關節(jié)標志消失。③關節(jié)功能受限：0分:無關節(jié)功能障礙;1分:有1/3關節(jié)功能受限;2分:有2/3關節(jié)功能受限;3分:有2/3以上關節(jié)功能受限。

1.3.2 檢驗數(shù)值：分別在治療前和治療16周后靜脈采血檢測腫瘤壞死因子-α,白細胞介素-1，白細胞介素-6，CRP及RF水平。IL-1，IL-6，TNF-α采用ADL公司的ELISA試劑盒檢測，CRP使用北京西美杰科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒測定，RF檢測采用免疫比濁法，使用浙江寧波美康公司提供的試劑。

1.3.3 安全指標監(jiān)測：治療前和治療后分別檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能，密切觀察治療后出現(xiàn)的異常指標變化。

1.4 療效評定標準 參照國家中醫(yī)藥管理局《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]制定。顯效：主要癥狀、體征消失或基本消失，功能活動恢復正?；蚧菊?改善率≥75%，CRP與RF正?；蚪咏＃挥行В褐饕Y狀、體征明顯減輕，功能障礙明顯好轉,改善率≥50%，CRP與RF明顯降低；改善：主要癥狀、體征有所減輕，功能障礙有所好轉,改善率≥30%，CRP與RF有所降低或無降低；無效：主要癥狀、體征減輕不明顯，功能障礙無好轉,改善率<30%，CRP與RF無降低。

2.結果

2.1 治療組與對照組療效比較 治療組顯著高于對照組，兩組療效比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效對比(例)

注：①與對照組相比，P<0.05。

2.2 兩組癥狀、體征治療前后對比 治療后均較治療前癥狀、體征明顯改善(P<0.05)，但治療組療效又明顯較對照組高(P<0.05)，見表2。

組別例數(shù)時間晨僵持續(xù)時間(分鐘)關節(jié)壓痛數(shù)(個)關節(jié)腫脹數(shù)(個)關節(jié)功能障礙數(shù)(個)治療組50治療前96.78±18.5718.46±3.7715.61±2.492.15±0.13治療后34.89±11.79①②3.35±1.12①②2.98±0.94①②0.63±0.40①②治療組50治療前97.12±20.0117.62±3.4915.62±2.312.26±0.27治療后44.35±15.02①4.98±1.57①4.75±1.38①1.33±0.25①

注：①與治療前比較，P<0.01；②與對照組比較，P<0.05。

2.3 兩組治療前與治療后RF，CRP，IL-1，IL-6，TNF-α數(shù)值比較 治療后兩組患者RF，CRP，IL-1，IL-6，TNF-α數(shù)值均有明顯下降(P<0.05)，與對照組相比，治療組下降程度更顯著(P<0.05)。見表3。

組別例數(shù)時間IL-1(pg/mL)IL-6(pg/mL)TNF-α(pg/mL)CRP(mg/L)RF(IU/mL)治療組50治療前45.96±12.5229.56±13.5848.56±19.5222.48±10.51192.76±38.93治療后23.02±8.64①②12.31±10.58①②21.84±13.95①②11.22±5.66①②85.24±20.91①②對照組50治療前46.86±11.9428.78±12.9847.65±20.0324.67±11.72182.25±36.86治療后34.93±10.40①16.54±11.04①27.95±13.85①19.13±8.35①②102.25±27.57①②

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3.討論

RA是一種慢性的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為非特異性多關節(jié)損害，其基本病理改變?yōu)殛P節(jié)滑膜非特異性增生，侵蝕關節(jié)腔，破壞關節(jié)軟骨及關節(jié)囊，引起關節(jié)畸形而導致功能障礙甚至喪失，其病因及發(fā)病機制目前尚不完全清楚。據(jù)目前相關研究報道顯示，大量的T淋巴細胞浸潤及IL-l,IL-6,TNF-α等細胞因子的分泌存在于病變關節(jié)處[5]。

IL-l是最重要的損傷關節(jié)軟骨的細胞因子之一。它通過調(diào)節(jié)細胞黏附分子、前炎癥介質(zhì)、金屬蛋白酶及其他細胞因子的表達[6]，促使軟骨細胞及滑膜細胞合成并釋放金屬蛋白酶和前列腺素E，從而引發(fā)滑膜炎癥反應、破壞軟骨基質(zhì)。RA患者的關節(jié)滑液中IL-1含量較正常值明顯增高，并且與關節(jié)軟骨的損害程度呈正相關性[7]。IL-6通過參與產(chǎn)生急性反應蛋白及影響透明質(zhì)酸裂解酶水平，導致關節(jié)軟骨組織損傷[8]。TNF-α主要通過介導宿主炎癥反應而導致組織損傷，TNF-α通過誘導內(nèi)皮細胞表達黏附分子和血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)，促使白細胞和血管內(nèi)皮黏附、滲出而引起局部的炎癥；此外還通過刺激軟骨細胞和滑膜細胞產(chǎn)生前列腺素E和膠原酶，進而導致纖維母細胞增生,抑制骨膠原的合成，分解破壞滑膜而加重病患關節(jié)的損傷[9]。RF是最早發(fā)現(xiàn)的一種RA自身抗體，具有檢測迅速、便捷的特點，缺點是檢測的靈敏度及特異性不高，并且還受患者是否患有其他自身免疫性疾病的影響，常常呈現(xiàn)一定的假陽性率，因此RF檢測不能夠作為診斷RA的特異性標準，通常結合其他檢查對RA病情的輕重以及治療效果進行綜合評價，但是在RA的診斷和預后判斷中有著不可替代的地位。CRP是一種反映全身性炎性反應在急性期狀態(tài)的非特異性標志物，在機體發(fā)生感染、炎癥或組織損傷時CRP升高，當病情緩解后又會逐漸下降，是判斷病情及療效的敏感指標[10]。

在類風濕性關節(jié)炎的診斷方面，CRP輕度或中度增高，提示RA處于活動期，而CRP降低，通常提示病變趨于緩解；在類風濕性關節(jié)炎的治療方面，當CRP持續(xù)處于較高水平，則說明該治療方案的療效欠佳，反之則提示療效較好，故臨床上常將c反應蛋白作為判斷藥物療效的重要指標之一。

甲氨蝶呤(MTX)為一種葉酸類似物，屬于DMARDs，通過抑制二氫葉酸還原酶的方式減少四氫葉酸的形成從而阻斷DNA的合成來發(fā)揮其生物活性。MTX具有抗炎和免疫抑制作用，最先應用于抗腫瘤及一些自身免疫病的治療,20世紀50年代國外最先開始使用小劑量用于治療RA[11]。傳統(tǒng)DMARDs是治療RA的公認首選用藥，2012年美國風濕病協(xié)會(ACR)指南推薦MTX和其他DMARDs聯(lián)合的治療方案[12]，2013年歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)指南再次確立了DMARDs的首選地位且建議聯(lián)合用藥[13]。目前聯(lián)合及強化治療RA已成為治療RA的共識,良好的遠期療效和較高的耐受性確立了MTX作為首選藥物的重要地位。來氟米特是具有免疫抑制和抗炎作用的抗增生活性免疫抑制劑，藥理機制是通過抑制二氫乳清酸脫氧酶活性，使增生活躍的TB淋巴細胞的增生速度降低，有效抑制炎性細胞和體液免疫能力，從而達到減少RA患者的關節(jié)骨質(zhì)破壞、改善病患關節(jié)功能，緩臨床癥狀和體征的果效[14]。根據(jù)目前醫(yī)學研究表明，二者聯(lián)合用藥可優(yōu)勢互補，發(fā)揮協(xié)同作用，明顯強化了免疫抑制作用和抗炎作用，增強治療效果[15]。

RA屬中醫(yī)學“痹證”范疇，也被稱為“尪痹”“歷節(jié)風”等?！端貑枴け哉摗吩唬骸帮L寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也?！爆F(xiàn)代醫(yī)家認為，患者先天稟賦不足或后天失調(diào)導致陽虛，腠理不固,風寒濕邪乘虛侵襲經(jīng)絡，氣血為邪，阻而不暢，經(jīng)脈壅滯，濕停為痰，血凝為瘀，痰瘀互結,膠固難化，導致病勢纏綿難愈[16]。

尪痹舒膠囊是針對RA的上述病機，由家傳治療痹癥的經(jīng)驗方加減而來，方中生川烏、生草烏、細辛、桂枝溫陽、散寒、止痛；地鱉蟲、全蝎、蜈蚣、白花蛇破血行氣，搜風剔絡；制馬錢子、威靈仙、絡石藤、透骨草、木瓜通絡止痛；羌活、獨活、金毛狗脊、土茯苓散風除濕；僵蠶、白芥子、地龍、膽南星、祛痰通絡；熟地黃、仙鶴草、肉蓯蓉、牛膝、桑寄生、杜仲補肝腎；沒藥、乳香、紅花、三七、鬼箭羽、活血化瘀通絡。

本研臨床觀察結果顯示，RA患者在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上，加用尪痹舒膠囊聯(lián)合治療,治療組的臨床癥狀及體征的改善情況明顯優(yōu)于對照組。兩組試驗室檢查指標IL-1，IL-6和TNF-α，RF，CRP水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，而治療組降低程度尤為顯著。上述結果表明，尪痹舒膠囊在類風濕性關節(jié)炎的治療中,能夠顯著改善患者的癥狀、體征以及試驗室指標,發(fā)揮了良好的抗炎及抗風濕作用，其作用機制可能與下調(diào)IL-1，IL-6和TNF-α的表達，從而減輕其誘導的RA炎癥反應及滑膜病變有關。

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2016-12-28