嗜酸性粒細(xì)胞胃腸疾病治療進(jìn)展

盧亞麗 張媛

嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病是嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)消化道器官的一類疾病，包括嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎、胃炎及腸炎。嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病發(fā)病率隨著人們的認(rèn)知及疾病的發(fā)生逐漸升高。根據(jù)一項(xiàng)Meta分析，成人嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的患病率為32.5/10萬(wàn)，兒童為30.9/10萬(wàn)[1]。2017年美國(guó)醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)顯示嗜酸性粒細(xì)胞性胃炎發(fā)病率占5.1/10萬(wàn)、嗜酸性粒細(xì)胞性腸炎占2.2/10萬(wàn)[2]。發(fā)病可能與過(guò)敏及IgE介導(dǎo)的TH2變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。臨床多表現(xiàn)為吞咽困難、惡心、腹痛，部分患者因腹水存在，可能表現(xiàn)腹脹。兒童可表現(xiàn)為拒乳、發(fā)育不良、嘔吐等，癥狀不典型。內(nèi)鏡下黏膜活檢中嗜酸性粒細(xì)胞增多是重要診斷依據(jù)。需排除其他繼發(fā)性引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的情況，如：特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、寄生蟲感染、食物過(guò)敏、免疫系統(tǒng)疾病、藥物等。治療上分別從飲食、藥物、手術(shù)等多方面進(jìn)行。本文目的為總結(jié)嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病最新治療進(jìn)展。

1 飲食治療

嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病的發(fā)生可能與機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)。一項(xiàng)涉及35 528例兒童及青少年研究發(fā)現(xiàn)，IgE介導(dǎo)食物過(guò)敏患者嗜酸性食道炎的患病率高于一般人群[1]。嗜酸性食道炎患者IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏原的分布與一般人群相似，IgE介導(dǎo)的對(duì)雞蛋過(guò)敏的OR值為2.27(P<0.0001)，牛奶的OR值為4.19(P<0.01)，貝類的OR值為1.55(P<0.01)，提示雞蛋、牛奶、貝類與嗜酸性食道炎診斷有顯著關(guān)系，提示引起嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的可能食物為牛奶、大豆、雞蛋、谷物和肉類[3]。Sathe等[4]將常見的食物過(guò)敏分為牛奶、大豆、雞蛋、小麥、花生、堅(jiān)果、海貝類等。飲食治療是為緩解病情，采取不同飲食方案。

1.1 要素飲食 指以氨基酸為主的飲食，完全剔除蛋白質(zhì)，至少服用6周。Arias等[5]通過(guò)對(duì)PUBMED、EMBASE和Scopus檢索納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、觀察前瞻性和回顧性研究以及病例系列報(bào)告等類型研究共87篇文獻(xiàn)(1 317例嗜酸性食管炎患者),顯示飲食對(duì)90.8%的病例有效,表明對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎患者有效率達(dá)90%。缺點(diǎn)為口味差，大多數(shù)患者需留置鼻胃管，患者心理、社會(huì)及生活質(zhì)量損害大，且成本高。

1.2 經(jīng)驗(yàn)性去除飲食 指去除常見的誘發(fā)過(guò)敏食物，持續(xù)6周。Molina-Infane等[6]研究認(rèn)為去除6種食物(牛奶、大豆、雞蛋、小麥、堅(jiān)果、海貝類)，兒童嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎緩解率達(dá)74%，去除4種食物(牛奶、小麥、大豆、雞蛋)，緩解率達(dá)64%,成人可達(dá)54%；去除2種食物(牛奶、小麥)治療有效率約43%；在嬰兒嗜酸性粒細(xì)胞性腸炎患者中，去除牛奶或豆類配方飲食后，癥狀多數(shù)在3～7 d內(nèi)消失，如持續(xù)4～6周不緩解，考慮其他過(guò)敏原可能。隨著嬰幼兒自身免疫力的增強(qiáng)，可考慮1歲后逐漸引入牛奶、豆類等食物[7]。此方法可明顯改善嗜酸性粒細(xì)胞胃腸疾病癥狀，但成人依從性較差，甚至可能導(dǎo)致菌群失調(diào)，而且再次給予食物誘導(dǎo)后容易復(fù)發(fā)。

1.3 根據(jù)食物過(guò)敏的檢測(cè)結(jié)果去除相應(yīng)的食物 患者可通過(guò)皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、特異性斑貼試驗(yàn)等檢測(cè)出過(guò)敏食物，繼而避開對(duì)應(yīng)食物，緩解率可達(dá)49%[8]。特異性斑貼試驗(yàn)應(yīng)用在嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎中，50%機(jī)率能檢測(cè)出過(guò)敏物，但不包括奶制品[9]。再進(jìn)一步經(jīng)驗(yàn)性去除奶制品，有75%緩解可能[10]。兒童通過(guò)檢測(cè)過(guò)敏原，相比其他飲食治療，剔除食物少，缺點(diǎn)是需要時(shí)間長(zhǎng)，檢測(cè)出過(guò)敏食物的幾率不高，花費(fèi)高。

2 藥物治療

根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病的病因、發(fā)病機(jī)制等給予藥物治療，改善患者臨床癥狀，緩解組織學(xué)改變。

2.1 糖皮質(zhì)激素 由腎上腺產(chǎn)生的甾體激素，能調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗過(guò)敏、降低嗜酸性粒細(xì)胞趨化等多種作用。臨床常用口服激素0.5～1.0 mg·kg-1·d-1或20～40 mg/d，癥狀常在2周內(nèi)緩解，6～8周逐漸減量[11]，每周減量5 mg，3～4個(gè)月可停藥。一項(xiàng)涉及88例確診為嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎的臨床研究發(fā)現(xiàn)激素治療后患者癥狀明顯改善，其中2例復(fù)發(fā)，1例長(zhǎng)期給予激素治療后，出現(xiàn)感染性休克并發(fā)癥[12]。Pineton等[13]研究表示激素治療后復(fù)發(fā)率可達(dá)60%，15%出現(xiàn)在激素減量時(shí)，45%出現(xiàn)在停藥后,短期全身糖皮質(zhì)激素治療是實(shí)現(xiàn)臨床緩解的絕佳治療策略。一旦臨床癥狀得到控制，接下來(lái)的2周或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)逐漸減少潑尼松的劑量，直到潑尼松停止使用。但一些類固醇依賴患者在類固醇逐漸減少或停用皮質(zhì)類固醇治療后復(fù)發(fā)。且長(zhǎng)期激素治療，可能出現(xiàn)生長(zhǎng)緩慢、肥胖、高血壓、骨質(zhì)疏松、感染性休克等不良反應(yīng)。但局部激素治療能抑制食管炎癥聚集,保護(hù)黏膜屏障，減少組織重塑,減輕食管狹窄和食物嵌塞[14]。據(jù)統(tǒng)計(jì)0～26%的患者可能出現(xiàn)食管念珠菌病[15]。布地奈德口服混懸劑是一種新型粘液粘附藥物，具有標(biāo)準(zhǔn)的粘度和濃度。Abe等[16]在嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎研究中，認(rèn)為吞咽布地奈德懸液1～2 mg或氟替卡松440～880 μg，2次/d，吞咽藥物后0.5 h后再飲食，共8周，有90%緩解率。在2012年7月至2014年10月美國(guó)25個(gè)中心進(jìn)行的1個(gè)多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的2期試驗(yàn)，該試驗(yàn)納入93例11～40歲吞咽困難活動(dòng)期嗜酸性粒細(xì)胞食管炎患者，隨機(jī)接受布地奈德2 mg或安慰劑,每日2次治療。12周后。結(jié)果顯示吞咽困難癥狀及,組織學(xué)緩解率實(shí)驗(yàn)組較安慰劑組明顯好轉(zhuǎn)[17]。長(zhǎng)期類固醇治療的前景確定了不確定的領(lǐng)域：維持階段的最佳吞咽局部皮質(zhì)類固醇劑量和診斷隨訪的方法和頻率。在成功的誘導(dǎo)治療之后，可能會(huì)遵循兩種策略中的一種或兩種策略的混合：切換到低維持劑量，可能帶來(lái)與治療相關(guān)的顯著更好的結(jié)果，并且具有良好的安全性概況，或者用使患者病情緩解的相同劑量治療患者。事實(shí)上，減少劑量似乎會(huì)帶來(lái)更差的結(jié)果，以及長(zhǎng)期緩解率低于高劑量誘導(dǎo)治療的發(fā)現(xiàn)，效果有待進(jìn)一步觀察。然而，在已發(fā)表的觀察性研究中，高隨訪率似乎是一個(gè)重要的混淆因素，因?yàn)椴蛔袷匾?guī)定的患者更有可能出現(xiàn)在預(yù)定的就診中，這可能會(huì)導(dǎo)致治療失敗率錯(cuò)誤地上升。此外，目前還不清楚是劑量減少本身，還是低于特定水平的劑量減少導(dǎo)致了較差的結(jié)果。當(dāng)談到最好的后續(xù)戰(zhàn)略時(shí)，如果沒有可用的數(shù)據(jù)來(lái)更好地指導(dǎo)建議，就沒有共識(shí)。然而，密切跟進(jìn)是有意義的。在疾病活動(dòng)性和并發(fā)癥的發(fā)展方面，吞咽局部皮質(zhì)類固醇的長(zhǎng)期治療是有效的。這種治療的安全狀況非常好。然而，使用的療效比短期內(nèi)看到的要低得多。基于停止治療后的高復(fù)發(fā)率，目前應(yīng)用的治療理念主張無(wú)限期的長(zhǎng)期治療，特別是在有嚴(yán)重癥狀和或內(nèi)鏡等其他影像學(xué)表現(xiàn)的患者中?？紤]到嗜酸性粒細(xì)胞食管炎的慢性性質(zhì)，即使不是所有患者，也應(yīng)該爭(zhēng)取對(duì)大多數(shù)患者進(jìn)行密切的隨訪和疾病活動(dòng)的評(píng)估。盡管如此，維持階段的最佳劑量仍有待確定，劑量發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)肯定是必要的。應(yīng)適當(dāng)評(píng)估當(dāng)前的診斷和治療概念[18]。局部激素治療，不良反應(yīng)較少，特別對(duì)老年合并多系統(tǒng)疾病的患者有效。盡管皮質(zhì)類固醇療效顯著，但由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇是不可取的。因此，我們?nèi)匀恍枰钊胙芯科渌委煵呗浴?/p>

2.2 免疫抑制劑 硫唑嘌呤是一種能誘導(dǎo)T細(xì)胞、B細(xì)胞凋亡的免疫抑制劑，主要通過(guò)阻止嘌呤核苷酸合成DNA或RNA途徑發(fā)揮作用，是器官移植和自身免疫性疾病患者常用藥物。研究表明該藥對(duì)類固醇依賴型和難治性嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎有效，機(jī)制尚未明確。推薦劑量為(2.0～2.5)mg·kg-1·d-1,低劑量可能無(wú)效[19,20]。

孟魯司特是一種白三烯受體拮抗劑，可抑制嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生，減少炎性因子的釋放，阻止嗜酸性粒細(xì)胞募集和趨化。適用于長(zhǎng)期類固醇激素耐藥患者[21-23]。推薦劑量(5～10)mg/d，但對(duì)嚴(yán)重的、長(zhǎng)期的食管狹窄的嗜酸性粒細(xì)胞食管炎患者的組織學(xué)及癥狀緩解率無(wú)明顯作用[24]。Friesen等[25]研究利用消化不良合并十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞增多的24例患者進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照交叉試驗(yàn)，證明了孟魯司特的臨床療效。這種臨床反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚，但可能涉及嗜酸性粒細(xì)胞密度或激活降低。對(duì)24例8～17歲的消化不良患者進(jìn)行初次血液采樣和內(nèi)窺鏡活檢，患者中有18例的十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞密度升高，并在接受孟魯司特治療21 d后(10 mg/d)進(jìn)行了重復(fù)血液采樣和內(nèi)鏡檢查[25]。確定了以下內(nèi)容：總體臨床反應(yīng)，利用HE染色的嗜酸性粒細(xì)胞密度，通過(guò)電子顯微鏡上的脫顆粒指數(shù)測(cè)定的嗜酸性粒細(xì)胞活化及血清細(xì)胞因子濃度。在第21天，測(cè)定藥代動(dòng)力學(xué)和十二指腸黏膜藥物濃度，結(jié)果顯示在緩解疼痛方面，83%的患者對(duì)孟魯司特的臨床反應(yīng)為陽(yáng)性，其中50%的患者具有完全或幾乎完全的臨床反應(yīng)[25]。該反應(yīng)與全身使用藥物或黏膜使用藥物濃度無(wú)關(guān)。除十二指腸第二部分的嗜酸性粒細(xì)胞密度輕度降低外，孟魯司特治療后嗜酸性粒細(xì)胞密度、嗜酸性粒細(xì)胞活化和血清細(xì)胞因子濃度無(wú)明顯變化。對(duì)孟魯司特的短期臨床反應(yīng)似乎不是由嗜酸性粒細(xì)胞密度或激活改變引起的。是否通過(guò)特異性介質(zhì)或非炎性細(xì)胞(如腸神經(jīng))介導(dǎo)該作用尚待確定。但在改善癥狀方面起一定作用。

色甘酸鈉是一種穩(wěn)定肥大細(xì)胞免疫藥物，可防止組胺、血小板激活因子和白三烯等有毒介質(zhì)從肥大細(xì)胞中釋放，可活化嗜酸性粒細(xì)胞。Sheikh等[26]的3例嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎的個(gè)案報(bào)道中顯示類固醇激素聯(lián)合色甘酸鈉200 mg治療，患者癥狀改善。說(shuō)明該藥對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病有一定療效，但個(gè)案分析納入的樣本量小，需要更多的臨床資料驗(yàn)證。趙翊迪等[27]提出該藥對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病患者有效，機(jī)制至今不清。推薦劑量為200 mg/次，3～4次/d。但最近一項(xiàng)關(guān)于患有嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的兒童患者，為期8周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示與安慰劑相比，口服色甘酸鈉的患者的臨床癥狀或最高嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)沒有統(tǒng)計(jì)上的顯著減少。因此不推薦使用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑作為嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的誘導(dǎo)或維持治療[28]。

2.3 生物制劑 免疫球蛋白E(IgE)依賴性和延遲的TH2細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏機(jī)制均參與嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病的發(fā)病機(jī)制。白介素5(IL-5)也被證明在嗜酸性粒細(xì)胞的擴(kuò)張及其向胃腸道的募集中起著至關(guān)重要的作用。趨化因子，如趨化因子1和α4β7整聯(lián)蛋白，也有助于腸壁內(nèi)嗜酸性的歸巢。其他介質(zhì)-最顯著的IL-3、IL-4、IL-13，白三烯和腫瘤壞死因子(TNF)-α，起到延長(zhǎng)淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的活性作用[29-31]。目前，許多與免疫相關(guān)的分子正考慮作為嗜酸性粒細(xì)胞胃腸疾病分子治療的潛在靶標(biāo)。

美泊利單抗是一種IgG人源化單克隆抗體，可阻斷IL-5與嗜酸性粒細(xì)胞上受體的結(jié)合，抑制炎性介質(zhì)(如主要堿性蛋白)、組胺、芳基硫酸酯酶、白三烯的釋放。對(duì)未控制哮喘和血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為≥400/μl 的受試者進(jìn)行的第三階段隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，與服用安慰劑的患者相比，每4周靜脈注射美泊利單抗的患者病情惡化的程度明顯降低[32]。美泊利單抗最常報(bào)告的不良反應(yīng)是頭痛、鼻咽炎，已被證明在減少之前依賴強(qiáng)的松的患者口服皮質(zhì)類固醇的劑量方面有顯著的效果[33]。另有研究顯示美泊利單抗能降低組織及外周血的嗜酸性粒細(xì)胞,但部分食管胃腸疾病患者用藥后癥狀無(wú)緩解[34]。Straumann等[35]研究證實(shí)美泊利單抗對(duì)降低食管內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量起著重要作用，藥物安全性高，但不能減少嗜酸性粒細(xì)胞組織浸潤(rùn)及由此產(chǎn)生的癥狀，這種美泊利單抗療法確實(shí)將食道的平均“嗜酸性粒細(xì)胞負(fù)荷”降低了2倍，對(duì)減少食管重塑有積極作用，需要更大更長(zhǎng)時(shí)間的對(duì)照研究，以開發(fā)嗜酸性食管炎患者的治療選擇。

奧馬珠單抗是IgE單克隆抗體，可降低游離IgE水平，抑制FceRI表達(dá)、IgE介導(dǎo)的嗜堿性細(xì)胞活化和Ⅰ型超敏反應(yīng)。是治療過(guò)敏性哮喘和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的有效藥物，研究表明奧馬珠單抗可以降低血管中嗜酸性粒細(xì)胞濃度，提示IgE介導(dǎo)的過(guò)程在嗜酸性胃腸疾病患者發(fā)生中起重要作用，但患者改善癥狀不明顯，考慮可能與安慰劑效應(yīng)、疾病活動(dòng)性的變化和治療的變化、花粉變應(yīng)原水平有關(guān)[36]。

英夫利昔單抗是一種具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用的嵌合型單抗，常用于克羅恩病治療，對(duì)難治性嗜酸性胃腸疾病患者作用明顯。有研究表明在英夫利昔單抗治療的8例難治性嗜酸性結(jié)直腸炎兒童中，75%患者用藥后達(dá)到快速臨床緩解。其中有50%患者癥狀復(fù)發(fā)，給予英夫利昔單抗效果不明顯，換用阿達(dá)木單抗治療，患者癥狀緩解。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)7年的隨訪，未見復(fù)發(fā)。研究表明英夫利昔單抗及阿達(dá)木單抗在治療嗜酸性粒細(xì)胞性腸炎方面有一定效果[37]。但由于研究樣本量小，尚無(wú)其他大樣本證實(shí)其作用，而且價(jià)格昂貴，作用機(jī)制尚不明確。筆者尚未見臨床應(yīng)用。

3 手術(shù)治療

食管擴(kuò)張術(shù)多用于治療食管纖維化和嚴(yán)重食管狹窄的嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎患者，一般在保守治療無(wú)效的情況下可考慮。由于食管壁薄，食管穿孔風(fēng)險(xiǎn)需要人們高度重視。對(duì)于術(shù)后仍有癥狀的患者，可用小劑量潑尼松(2.5～5.0 mg)治療。嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎出現(xiàn)完全腸梗阻或幽門梗阻時(shí)可考慮手術(shù)。術(shù)后可用小劑量潑尼松口服治療。

4 其他治療

表皮免疫治療(epicutaneous immunotherapy,EPIT)是利用皮膚的免疫特性來(lái)調(diào)節(jié)過(guò)敏反應(yīng)，因此是目前針對(duì)食物過(guò)敏而研究的過(guò)敏原特異性免疫療法之一。理解表皮上應(yīng)用的蛋白質(zhì)如何與免疫系統(tǒng)相互作用以及促進(jìn)這種相互作用的技術(shù)方面的進(jìn)展為臨床提供了許多機(jī)會(huì)。研究表明，通過(guò)EPIT傳遞至完整皮膚的變應(yīng)原被Langerhans細(xì)胞吸收在皮膚的表層，從而避免了變應(yīng)原通過(guò)真皮的被動(dòng)運(yùn)動(dòng)并限制了全身循環(huán)[38]。EPIT通過(guò)激活具有獨(dú)特特性的潛在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及誘發(fā)持續(xù)效應(yīng)的潛力以及防止進(jìn)一步敏化的可能性,從而引起過(guò)敏原脫敏，EPIT為變應(yīng)原免疫治療提供了一種潛在的替代方案，與口服免疫治療相比，它具有較低的侵入性和較低的全身反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[38]。在一項(xiàng)針對(duì)18例兒童的牛奶過(guò)敏的研究中，發(fā)現(xiàn)使用EPIT是安全的，沒有關(guān)于嚴(yán)重的全身性不良事件的報(bào)道[39]。Mondoulet等[40]通過(guò)用霍亂毒素給予的花生蛋白提取物進(jìn)行管飼法使小鼠致敏。隨后將致敏的小鼠通過(guò)特定的方案暴露于花生中，建立食道-胃-腸病小鼠模型，然后對(duì)食道和腸中的嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)行分析。致敏小鼠持續(xù)接觸花生會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的食管嗜酸性粒細(xì)胞增多和腸絨毛萎縮。血清中，特異性IgE與Th2細(xì)胞因子水平顯著升高。模型小鼠應(yīng)用EPIT可顯著降低Th2免疫應(yīng)答(IgE應(yīng)答和Th2細(xì)胞因子的分泌)以及食道嗜酸性粒細(xì)胞增多，減少組織中Th2細(xì)胞因子的mRNA表達(dá)的嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、IL-5、IL-13、GATA-3和小腸絨毛萎縮。EPIT還增加了食管黏膜中的特異性IgG2a和Foxp3的mRNA表達(dá)。而以上因素與嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。這項(xiàng)研究可能為過(guò)敏性疾病特別是嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病的特異性免疫療法開辟道路。但此研究納入的樣本量較少。必須進(jìn)行進(jìn)一步的研究以確認(rèn)EPIT是最有效的方法。Mondoulet 等[41]利用幼豬建立大型動(dòng)物模型，證實(shí)了EPIT在花生誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病中的作用。同樣向腹膜內(nèi)注射花生蛋白提取物，形成致敏的仔豬動(dòng)物模型，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，然后口服花生蛋白提取物10 d，并通過(guò)內(nèi)窺鏡檢查評(píng)估導(dǎo)致胃嗜酸性粒細(xì)胞增多的情況。3個(gè)月，8只小豬接受活性EPIT，使用Viaskin裝載有花生蛋白提取物，每日施加于耳，而8個(gè)接受安慰劑EPIT(安慰劑)。在花生蛋白提取物暴露的最后1 d通過(guò)內(nèi)窺鏡對(duì)病變進(jìn)行評(píng)分。殺死后動(dòng)物后，由病理學(xué)家對(duì)消化道的所有部分進(jìn)行分析，測(cè)量IgE反應(yīng)，并分析脾臟的力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示致敏后，與幼稚動(dòng)物相比，致敏化后的總IgE顯著增加?？诜ㄉ鞍滋崛∥锖螅c幼稚仔豬相比，致敏仔豬發(fā)展為中度胃炎。免疫治療3個(gè)月后，與安慰劑相比，EPIT的中位IgE明顯降低。積極的EPIT顯著減少了口服花生蛋白提取物引起的胃黏膜病變及胃黏膜嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。EPIT應(yīng)用后GATA-3，IL-5和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子mRNA的表達(dá)顯著降低[41]。以上兩項(xiàng)研究都是利用花生作為過(guò)敏原建立動(dòng)物模型，過(guò)敏物比較局限，這也是EPIT治療嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病研究的不足之處，優(yōu)化后的EPIT治療將是未來(lái)發(fā)展的一條途徑。應(yīng)用于嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病方面可進(jìn)一步考證。

抗組胺藥酮替芬可阻止肥大細(xì)胞脫顆粒，抑制組胺釋放，減少胃、結(jié)腸嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，研究表明對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎有效，特別對(duì)孟魯司特治療不緩解的患者[27]。

克拉霉素常用于治療幽門螺桿菌感染性潰瘍，能減少T細(xì)胞的增殖，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，不良反應(yīng)較激素少，在激素依賴的嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎患者中可考慮使用[42]。Ohe 等[43]報(bào)道了1例52歲患有嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病的患者，先給予潑尼松龍治療，患者病情好轉(zhuǎn)出院。激素減量過(guò)程中復(fù)發(fā)，給予激素再次治療，激素維持過(guò)程中，患者第2次復(fù)發(fā)，在第2次復(fù)發(fā)期間，當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸增加時(shí)，給予400 mg/d的克拉霉素，以有效降低潑尼松龍的維持劑量。在第3次復(fù)發(fā)期間，當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速增加時(shí)，以800 mg/d的劑量使用克拉霉素是有效的。但是，第3次復(fù)發(fā)，發(fā)生在以400 mg/d的克拉霉素單藥治療期間，這表明克拉霉素單藥治療形式無(wú)效?？死顾刂委熆梢越档蜐娔崴升埖木S持劑量，這一事實(shí)有利于降低類固醇誘導(dǎo)的高血糖的風(fēng)險(xiǎn)[43]。Phaw等[44]的報(bào)道中嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎患者使用克拉霉素后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減少，也驗(yàn)證了克拉霉素有一定療效。但是，僅報(bào)道了少數(shù)病例，因此在采用這種治療方法前需進(jìn)行更多研究。

氯雷他定在治療嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病作用效果尚有爭(zhēng)議。陳瑩[45]應(yīng)用確診為嗜酸性粒細(xì)胞性胃炎42例患者作為研究對(duì)象,隨機(jī)分為21例實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，采取常規(guī)嗜酸細(xì)胞性胃炎治療,實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用氯雷他定。結(jié)果顯示，觀察組的治療總有效率顯著高于對(duì)照組。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)臨床意義。2組治療后治療組的外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、百分比及白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于對(duì)照組。研究表明氯雷他定在治療嗜酸性粒細(xì)胞性胃炎方面有效果。具有抑制嗜酸性粒細(xì)胞趨化的及抑制粘附因子作用[45]。杜沁仁等[46]應(yīng)用50例患者作為研究對(duì)象，實(shí)驗(yàn)組患者氯雷他定聯(lián)合法莫替丁治療，對(duì)照組單獨(dú)應(yīng)用法莫替丁，研究表明氯雷他定聯(lián)合法莫替丁在治療嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎有效，并可以改善嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量及IgE水平。但在于政洋等[12]研究中，88例患者，3例應(yīng)用氯雷他定治療，癥狀無(wú)明顯改善。因此，氯雷他定的治療效果需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。有研究認(rèn)為免疫球蛋白和干擾素、糞便微生物移植、曲尼司特甲磺司特有一定效果[47-50]。

前列腺素在嗜酸性炎癥級(jí)聯(lián)中起重要作用。前列腺素D2(PGD2；也稱為Th2細(xì)胞上表達(dá)的趨化受體同源分子)，介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞向食管的趨化和Th2細(xì)胞因子的表達(dá)[51,52]。在一項(xiàng)對(duì)26例患有皮質(zhì)類固醇依賴或皮質(zhì)類固醇難治性嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的成人患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，使用選擇性前列腺素D2拮抗劑，治療8周后，與安慰劑相比，臨床癥狀和嗜酸性粒細(xì)胞峰值計(jì)數(shù)顯著減少，盡管幅度不大[53]。這些結(jié)果支持進(jìn)一步研究前列腺素D2拮抗劑作為潛在的皮質(zhì)類固醇保護(hù)藥物。

整合素受體阻滯劑維多珠單抗，該單克隆抗體作用于活化淋巴細(xì)胞上的α4β7整合素異源二聚體，阻斷整合素與黏膜地址素細(xì)胞黏附分子(MAdCAM)1的相互作用，抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，阻止細(xì)胞進(jìn)入病變組織。Grandinetti等[54]對(duì)例名患有難治性或類固醇依賴病程的EGE患者進(jìn)行了維多珠單抗治療試驗(yàn)，觀察到2例下消化道病變患者和1例嗜酸性十二指腸炎患者的臨床反應(yīng)、內(nèi)鏡檢查和組織學(xué)改善。由于癥狀控制失敗，1例漿液性疾病伴腹水患者在誘導(dǎo)期后停止了抗整合素治療。維多珠單抗治療可改善組織學(xué)并減少了類固醇。因此，阻斷整合素-MAdCAM-1的相互作用可能成為難治性嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎的1個(gè)新的治療靶點(diǎn)。然而，在嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎的療效的結(jié)論都需要謹(jǐn)慎，因報(bào)告病例數(shù)量很少，而且療效數(shù)據(jù)的收集是非盲目的，不完全標(biāo)準(zhǔn)化的[54]。

綜上所述，飲食治療能緩解癥狀及組織學(xué)，減少用藥量，特別對(duì)長(zhǎng)期使用類固醇治療的患者有效。但成人依從性差，而且存在許多問題，如剔除飲食確切的持續(xù)時(shí)間未知，6周可能是最短時(shí)間；牛奶和其他食物，如小麥、谷物及其他動(dòng)物乳制品等，可能存在交叉反應(yīng)[55]，是否需要全部去除交叉反應(yīng)的食物沒有明確答案；癥狀緩解后，每次重新引入1種食物至少6周，后期重新接觸過(guò)敏食物的準(zhǔn)確持續(xù)時(shí)間未知等[6]。類固醇激素治療能快速緩解癥狀及組織學(xué)改變，但不良反應(yīng)多，患者在激素停用或緩慢減量的過(guò)程中，癥狀容易復(fù)發(fā)，難以長(zhǎng)期應(yīng)用。免疫抑制、生物制劑、其他藥物的療效及安全性仍需繼續(xù)考證?，F(xiàn)有的證據(jù)大多來(lái)自單個(gè)病例或小病例系列，這限制了我們驗(yàn)證其真正的應(yīng)用價(jià)值。然而，這些證據(jù)指出了未來(lái)治療的新思路。手術(shù)適用在并發(fā)食管狹窄、腸梗阻、幽門梗阻的患者，緩解癥狀尚可，組織學(xué)緩解率差，安全性尚可,嚴(yán)重并發(fā)癥少見。EPIT作為一條新的治療方向，在嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎方面有不良反應(yīng)小，使用便利的等多種優(yōu)點(diǎn)的治療方案，有可能研制出有關(guān)疫苗，使人類擺脫嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸疾病折磨，在未來(lái)研究道路上需要進(jìn)一步探究。因此，臨床上應(yīng)重視治療方案的選擇，探究新方案，進(jìn)一步的研究比較其療效，讓患者得到更佳治療。