神經源性異位骨化的研究進展

李 軒，高 堅，何 麗，傅杰武，張雪梅 綜述 馮玉全 審校

綜述

神經源性異位骨化的研究進展

李 軒1，高 堅2，何 麗1，傅杰武1，張雪梅1綜述 馮玉全1審校

異位骨化；創(chuàng)傷性顱腦損傷；脊髓損傷；神經源性

神經源性異位骨化(neurogenic heterotopic ossification, NHO)是在中樞神經損傷患者的關節(jié)周圍原本不存在骨的部位有新生骨的形成。NHO多發(fā)生在顱腦外傷或脊髓損傷的患者，部位多局限于滑膜關節(jié)臨近的軟組織，其發(fā)生機制迄今仍不十分明確。NHO病例最早發(fā)現于1918年，1例脊髓損傷的患者被報道患有此病，在隨后的幾十年里，在更多的脊髓損傷、創(chuàng)傷性顱腦損傷及其他中樞神經系統(tǒng)疾病病例里出現了關于NHO的報道，筆者就NHO的研究進展進行綜述，旨在為臨床診治提供依據。

1 臨床研究

1.1 流行病學 近年來，關于NHO的文獻報道較多，但總體來說，多數為與創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury, TBI)相關的NHO(TBI-HO)及上脊髓損傷(spinal cord injury, SCI)相關的NHO(SCI-HO)。關于NHO的發(fā)病率與性別差異文獻報道均不一致，文獻[1]報道性別與NHO發(fā)病率沒有直接關系，但文獻[2]報道，男性發(fā)病率為女性的2.5倍，但也有女性發(fā)病率為男性的3倍的報道[3]。NHO的發(fā)生和年齡也有一定關系，通常NHO多發(fā)生在20 ～30歲，但此年齡段的患者TBI和SCI發(fā)病率本身就較高。

1.2 發(fā)病率及好發(fā)部位 既往流行病學發(fā)現在TBI和SCI患者中的NHO發(fā)病率和好發(fā)部位不盡相同。TBI患者中NHO的發(fā)生率為8%～20%，上、下肢均可發(fā)生，其中髖關節(jié)和大腿最易受累，占全部病例的2/3。SCI患者在發(fā)生NHO的發(fā)生率為20%，發(fā)生部位通常在脊髓損傷平面以下，且與其損傷完全程度密切相關[1,2]。在頸髓損傷和胸髓損傷的患者中，NHO的發(fā)生率要高于腰髓損傷的患者。

髖關節(jié)周邊組織是TBI-HO的最好發(fā)部位，按其具體部位發(fā)病率從高到低依次為：髂前上棘、股骨的前部及臀部，此發(fā)病率高低與大腿的內收肌群痙攣有關[4]。肘關節(jié)是第2個最常見的TBI-HO的發(fā)病部位。TBI-HO在肘關節(jié)的具體定位主要與屈肌和伸肌的痙攣有關，如果屈肌痙攣，則易發(fā)生在肘關節(jié)前部，如伸肌痙攣，則易發(fā)生在肘后。肩關節(jié)和膝關節(jié)的TBI-HO相對少見，腕關節(jié)、踝關節(jié)、手、腳則很少受累。除了TBI本身的嚴重程度，受累關節(jié)本身的損傷也加劇了NHO的嚴重程度。在TBI合并有肘關節(jié)骨折及關節(jié)結構紊亂的患者中，NHO發(fā)生率高達90%，但在沒有合并TBI的患者中，肘關節(jié)創(chuàng)傷后NHO發(fā)生率僅在3%～6%。

在SCI患者中，髖關節(jié)的NHO發(fā)生率高達97%，甚至由NHO導致的髖關節(jié)強直病例也并不少見。SCI-HO在髖關節(jié)內側比外側更常見。SCI-HO常累及髂腰肌和股骨周圍的神經血管結構，其次是臀小肌，從髂骨發(fā)展到股骨，并包繞坐骨神經。膝關節(jié)和股骨遠端的NHO在SCI患者中較少見，與TBI中的NHO發(fā)生情況相似，腕關節(jié)、踝關節(jié)和手腳等部位則更少累及[4]。膝關節(jié)相關的NHO主要發(fā)生在膝關節(jié)的前部、中部和后部。肘關節(jié)NHO發(fā)生在肱骨前到尺骨鷹嘴，包繞尺神經，常導致肘關節(jié)強直。有55%的SCI-NHO患者為多關節(jié)受累[1]。在腦血管疾病的患者中，髖關節(jié)周圍的異位骨化也非常普遍[5]。目前與腦血管疾病相關的異位骨化的資料十分有限。但根據現有資料來看，NHO通常發(fā)生在偏癱一側肢體。目前還不清楚NHO在腦出血還是腦梗死中的發(fā)病率更高[6]。

1.3 發(fā)病機制 NHO的發(fā)生、發(fā)展與復雜的局部因素和全身性因素密切相關，這些因素導致了成骨細胞的異?；钴S和多能間充質干細胞向成骨細胞的轉化。通常認為創(chuàng)傷、遺傳和神經因素觸發(fā)了NHO的啟動過程。目前認為，成骨前體細胞、誘因、特殊的內環(huán)境這3個條件是異位骨形成的必要條件[7]。在NHO的大鼠實驗模型中可以檢測到TGF-β、IGF-2、PDGF、IL-1、IL-6等大量的細胞因子，這些體液因子為NHO的形成創(chuàng)造了特殊的環(huán)境，在此類模型中也可以觀察到大量異?；钴S的成骨細胞[8]。截癱患者血清堿性磷酸酶水平顯著高于普通人群。另外，TBI合并長骨骨折的患者其愈合速度較普通骨折患者要快兩倍，骨痂形成速度要快50%以上[9]。部分NHO患者血清中包含一些可以使多能間充質干細胞向成骨細胞的轉化的細胞因子[10]。

目前，神經系統(tǒng)和骨骼之間的關系尚不完全清楚，但可以確定的是一些神經遞質在骨代謝中的作用非常重要[11]。目前已證實骨骼也受到神經支配，通過免疫組化的方法可以在骨骼組織中觀察到含有血管活性肽的神經纖維。這也導致了一系列關于骨骼中神經遞質的研究和這些神經遞質在異位骨形成的作用的研究。學者們已經從骨組織中分離出谷氨酸鹽、降鈣素基因相關肽、P物質、兒茶酚胺等神經遞質，這些神經遞質能增加成骨細胞活性并抑制破骨細胞活性[12]。瘦素是一種可以調節(jié)能量攝入和消耗的激素，近期研究發(fā)現，瘦素能夠通過影響下丘腦和交感神經系統(tǒng)的活動調節(jié)骨骼形成，在SCI模型大鼠體內可以檢測到瘦素水平明顯提高[13]。正常骨組織和異位骨組織在基因表達模式有著顯著差異，骨鈣素的過量分泌、骨鈣素及I型膠原蛋白mRN水平均與NHO的發(fā)生密切相關[14]。其他因素諸如微小的創(chuàng)傷病灶、感染、壓瘡、血運障礙及關節(jié)被動運動也是NHO形成的重要因素[15]。

1.4 臨床癥狀與影像學表現 通對組織學、骨掃描、影像學研究等資料信息的研究，可將NHO從形成到成熟分為3個階段：(1)形成早期：病灶由含有大量排列整齊的膠原基質蛋白和鈣化的不成熟骨構成，膠原纖維束往往沿著張力牽拉的方向生長。普通的影像學方法無法檢測出這一階段的NHO，但通過骨掃描和MRI可以發(fā)現較為典型的特征[12,16]；(2)形成中期：此期的特征是病灶組織中有強烈的炎性反應、血管化和異常鈣化的形成。從X線片上可以看到關節(jié)周圍大量未成熟的骨組織；(3)成熟期：異位骨組織在組織形態(tài)上和成熟骨已經非常相似，在影像學上和重建骨骼組織較相似[17]。

NHO早期癥狀與化膿性關節(jié)炎相似，與某些具有紅、腫、熱、痛等特點的靜脈血栓也難以區(qū)分[18]。一般情況下從創(chuàng)傷的發(fā)生到NHO確診的時間為1周到1年。在影像學確診前，NHO的形成在臨床中已經非常典型。三相骨掃描是對早期NHO最敏感的檢測方法，在癥狀發(fā)生的兩周后即可掃描到異常骨組織的形成。標準的影像學確診通常在臨床癥狀出現后的3～6周。早期膝關節(jié)周圍NHO的MRI表現包括間質性水腫，肌內結締組織增厚，關節(jié)內滲出和STIR序列檢測到的帶狀肌肉模式。

CT技術可以檢測到NHO的進展程度并了解關節(jié)與周圍血管神經的空間解剖關系。3D重建技術可以幫助選擇最安全和有效地手術切除方式[19]。對于擬行外科手術切除NHO的患者來說，帶有3D重建技術的CT掃描是完成術前評估的必須環(huán)節(jié)。

血清堿性磷酸酶水平在HO患者遭受損傷后的最初的6～12周明顯增高，可以作為早期診斷HO的重要輔助指標。對于那些不能訴說疼痛或者無法進行查體的患者，一旦發(fā)現堿性磷酸酶升高就應該警惕NHO的發(fā)生。當然，堿性磷酸酶回到正常水平與HO的成熟沒有相關性，而堿性磷酸酶的峰值也不代表成骨活動到達高峰。

2 治療進展

2.1 藥物治療 目前，針對NHO的常用的藥物主要包括非甾體類消炎藥(NSAIDs)及雙膦酸鹽，這些藥物的使用可預防NHO的形成、減輕疼痛，但對于已形成的異位骨組織沒有消除作用?；A研究表明NSAIDs可以抑制前列腺素的合成，而前列腺素可以調控間充質細胞向成骨細胞分化并促進生成新骨[20]。一項多中心隨機對照實驗結果支持多種NSAIDs可以預防中樞性損傷后的NHO[21]。與對照組相比，在中樞神經系統(tǒng)損傷后的3周開始經驗性的服用吲哚美辛能夠明顯降低NHO的發(fā)生。在后續(xù)試驗中發(fā)現，服用羅非昔布也有相似的效果。但由于用藥安全問題，羅非昔布在2004年9月下架。在之后的臨床治療中，吲哚美辛成立預防NHO發(fā)生的金標準藥物。一般認為，作為中樞神經性損傷患者NHO的預防用藥，吲哚美治療最佳啟動時機為的中樞神經系統(tǒng)損傷的2個月內，療程為4～6周。

20世紀60年代，人們發(fā)現雙膦酸鹽可以抑制活體實驗標本的病理性鈣化，從那時起，很多臨床研究都顯示雙膦酸鹽具有預防NHO的效果。依替膦酸鈉是首個被應用于臨床的雙膦酸鹽，也是在預防NHO藥物中受關注最多的雙膦酸鹽[22]。大量研究顯示，NHO的早期和晚期階段依替膦酸二鈉均可以作為預防和減少NHO發(fā)生的首選藥物[23]。目前有很多關于雙膦酸鹽防治NHO作用機制的假說。但最主流的觀點認為雙膦酸鹽預防NHO發(fā)生的主要機制在于它可以抑制骨質的礦化。除了雙膦酸鹽的一級預防作用，其在NHO中的治療作用和二級預防作用也很重要[24]。臨床研究顯示，當骨掃描顯示HO形成，當X線片尚無典型表現時，啟動雙膦酸鹽的治療可以預防HO的進一步發(fā)展。除此之外，雙膦酸鹽在HO成熟終止后數年里，也能夠預防HO的再次形成和發(fā)生。但是，脊髓損傷或者顱腦損傷多合并有骨折，NSAIDs的應用可能會影響骨折的修復，因此大多數的醫(yī)院都不會把雙膦酸鹽當做常規(guī)治療藥物。

2.2 放射治療與體外沖擊波治療

2.2.1 放射治療 是HO的一種重要的治療方法，其可能機制為放射治療能夠阻止間充質干細胞向成骨細胞轉化。放射治療可以作為一般HO的一級或二級預防方法[25]。目前已證實，嚴重損傷患者早期應用放射療法確實能夠預防HO發(fā)病風險。在部分醫(yī)療機構中，放射治療通常可以作為手術前的治療?，F已證實，術前單次治療和術后多次治療同樣有效[26]。在已經確診HO的患者中及即將面臨手術切除的患者中，放射治療可以作為二級預防。放射治療可以改善術后患者運動功能，阻止HO的進一步發(fā)展[27]。但有文獻報道用于其他原因導致的HO治療的放射劑量在NHO中效果不明顯。一項針對NHO的放射治療的實驗認為，適用于NHO的放射劑量應該為10Gy。也有部分學者認為放射治療可能增加骨折不愈合的風險[28]。

2.2.2 體外沖擊波治療(extracorporeal shock wave therapy, ESWT) 治療機制類似于體外超聲碎石術，常用于應力性骨折及缺血性骨壞死。ESWT治療后骨化性肌炎在磁共振成像等影像學中無明顯改變，但是可以減輕患肢的疼痛并改善運動功能，增加康復訓練的積極性[28]。ESWT減輕NHO相關的疼痛的機制還不明確，目前僅存在幾種假說：(1)ESWT在組織內形成震蕩，可以改善微循環(huán)和代謝活動；(2)ESWT可以影響患者體內P物質、降鈣素基因相關肽等特殊疼痛標志物的表達[29,30]；(3) ESWT可能干擾引起疼痛相關的神經環(huán)路并重組導致慢性疼痛的病理性記憶，而導致疼痛的緩解從而減輕NHO帶來的疼痛[31]；(4)促進血管再生，通過檢測抗血管標記物檢測血管形成我們發(fā)現，ESWT能使作用部位的血管生成增加，在ESWT開始的4周后用彩色多普勒獲得的圖像顯示血供明顯改善，這一過程在治療的第4周開始并持續(xù)到12周[32]。ESWT可以誘導神經血管的內生長和血管生長因子如NO和VEGF相關的組織增生。神經血管化將導致生成新的血供，并在組織再生中起到一定作用；(5)調節(jié)炎性反應：ESWT通過調節(jié)軟組織中NO復合物的含量來調節(jié)炎癥級聯(lián)反應，ESWT治療數月之后，人體內NO含量明顯增加， NF-κb等促炎性物質的生成減少[33]。

2.3 外科手術治療 針對NHO的外科治療的目的在于切除異位骨組織、增加關節(jié)活動度、改善運動，減輕由于運動減少后帶來的并發(fā)癥，如褥瘡、疼痛及異位骨組織對重要神經、血管的壓迫，使患者易于照顧陪護。手術切除前應該制定恰當的術前計劃，盡量減少可能出現的并發(fā)癥，比如感染、骨折、HO復發(fā)和術中出血[34]。為確定手術時機，應將血清ALP水平、影像學、3D重建和骨掃描等數據收集齊全。以前認為由TBI-HO手術切除時機應選擇在TBI發(fā)生后的18個月以后，SCI-HO的手術時機應選擇在次年。目前大部分學者推薦，手術應在影像學中NHO成熟以后進行，也有部分學者認為手術時機應選擇在運動功能恢復以后進行，目的在于減少術后復發(fā)率。雖然手術時間的選擇沒有必然性，但當在進展性的NHO中出現了難以解決的并發(fā)癥時還是應立即考慮手術。在了解到可能出現術中出血或術后復發(fā)等可能性時應該做好預防措施或相應的處理。早期切除HO可能導致不可逆轉的關節(jié)損傷。但也有部分學者認為早期切除不成熟的HO不一定會引起HO的復發(fā)[35]。因此，手術時機的選擇還需更進一步的研究。

對預期外科手術治療的患者應該做好術前宣教和和運動功能評估。在患者手術成功且沒有并發(fā)癥的情況下，HO的手術切除可以改善患者的關節(jié)活動度。那些神經功能和運動功能恢復較好的患者復發(fā)率低于神經功能缺損嚴重及運動功能障礙的患者。有研究顯示外科手術治療聯(lián)合放射治療、物理治理的患者，術后及4年的隨訪期內，髖關節(jié)的關節(jié)活動范圍(range of motion, ROM)好于單純外科手術治療者[33]。

2.4 運動療法 運動療法在NHO中的治療仍存在爭議。有人認為關節(jié)被動運動等運動療法會增加異位骨的形成，甚至是NHO形成的重要誘因。但大多數學者認為適度柔和的運動療法會改善患者的運動功能，并預防關節(jié)的強直[36]。一般認為，NHO的運動療法項目主要包括主動地、被動的及限制性的關節(jié)活動度訓練、肢體牽拉運動。

2.5 中醫(yī)治療 根據現有中醫(yī)典籍理論認為，異位骨化病因病機有兩種：(1)外傷出血停瘀，氣虛血停；(2)素體虛弱，氣滯血瘀導致血行不暢，氣血凝結。瘀血均蘊結于內不得消散，日久形成包塊，痹阻經脈，屬離經之血。因此，異位骨化在祖國醫(yī)學上當屬瘀血痹癥范疇。所以在治療上一般給予活血化瘀、通經散結等治療[37]。目前關于骨折、手術導致的異位骨化文獻報道效果較好，但對NHO尚無中醫(yī)機理的論述，且報道病例也較少。張艷婷等[38]通過活血化瘀洗劑對1例腦外傷后異位骨化進行治療發(fā)現可使髖關節(jié)活動度增加并減輕疼痛，但對影像學無明顯改變。祖國醫(yī)學博大精深，中藥及針灸、按摩等治療在NHO有較大的研究空間，但需進一步對NHO的病因、發(fā)病機理及方劑進行進一步研究。

3 展 望

NHO的特征是SCI和TBI之后出現的大關節(jié)周圍軟組織內異常骨形成。早期NHO不易診斷，發(fā)病機制尚不明確。NHO易造成運功功能的損失，并引起諸多并發(fā)癥。三相骨掃描是對早期NHO最敏感的檢測方法，血清堿性磷酸酶對NHO早期診斷有重要意義，CT掃描及3D重建，是NHO術前的必要檢查手段。NSAID、雙膦酸鹽等藥物的應用可防止NHO的發(fā)生，并能阻止早期NHO的進展，但對已形成的NHO無消除作用。放射治療、體外沖擊波治療可減輕NHO導致的疼痛，改善運動功能，增加關節(jié)活動度，其中放射治療可以作為NHO一級預防和二級預防措施，也可以作為NHO手術外科后的輔助治療。外科手術治療旨在通過切除已形成的NHO，改善關節(jié)活動度及運動功能，但并發(fā)癥多，復發(fā)率極高，應謹慎實施。適當的運動療法能減輕NHO導致的運動功能損失，并增加關節(jié)活動度。中醫(yī)治療有一定前景，但需進一步治療。

綜上所述， NHO一旦發(fā)生將導致患者受累關節(jié)運動功能損傷，甚至形成關節(jié)強制、痙攣，目前尚無較好的治療方法，早期應避免不當運動，適當應用NSAID、雙膦酸鹽等藥物作為預防措施。

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(2017-04-04收稿 2017-06-20修回)

(責任編輯 郭 青)

R49.1

李 軒，碩士研究生，主治醫(yī)師。

1.730050 蘭州，武警甘肅總隊醫(yī)院康復醫(yī)學中心；2.310000，武警浙江總隊杭州醫(yī)院康復醫(yī)學中心