法規(guī)標準滯后:“中國制藥”難以走向世界

邱銳

“中國制造”早已遍布全球，“中國制藥”卻很少見諸國際市場。迄今為止，內(nèi)地只有18款藥品被包含在世衛(wèi)通過預認證的藥品清單中，與之相對，印度則有355款藥物入圍。業(yè)內(nèi)人士認為，原因在于中國大多數(shù)仿制藥的質(zhì)量達不到世界衛(wèi)生組織的要求。

美國《制藥經(jīng)理人》雜志2016年6月發(fā)布了最新一期“全球制藥50強榜單”。美國有18家藥企上榜，成為上榜企業(yè)數(shù)目最多的國家，緊隨其后的國家是日本，有8家企業(yè)上榜。而2016年，除傳統(tǒng)美歐日企業(yè)，西班牙、意大利、南非等國的制藥企業(yè)也開始登臺亮相，并逐漸成為常客。但該排行榜已經(jīng)連續(xù)發(fā)布16年，尚無一家中國藥企進入排行榜。

不僅是國際市場，國內(nèi)民眾對于國產(chǎn)藥質(zhì)量也缺乏信心。此前曾有媒體報道，“目前三甲醫(yī)院使用的藥品近五成為外資品牌，進口藥已占到國內(nèi)市場一半以上”，而這一狀況的前提還是，進口藥價格遠遠高于國產(chǎn)藥，不少患者難以負擔而不得不選擇國產(chǎn)藥。

2015年7月22日，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，隨后導致83%企業(yè)撤回注冊申請，則從另一個角度顯示了中國藥品的質(zhì)量不甚理想的現(xiàn)狀。業(yè)內(nèi)人士告訴《鳳凰周刊》記者，“很有理由懷疑此前注冊下來的新藥的有效性和安全性”。

為何“中國制藥”不能像“中國制造”一樣受到國內(nèi)外廣泛認可？在中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制與開發(fā)行業(yè)委員會（RDPAC）原執(zhí)行總裁卓永清看來，答案或許在于，此前數(shù)十年，國內(nèi)藥品注冊監(jiān)管法規(guī)與國際社會嚴重脫節(jié)，導致藥物質(zhì)量與安全性得不到國際市場的認可。

卓永清在日本、中國臺灣、香港和內(nèi)地等國家和地區(qū)擁有近四十年醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)經(jīng)驗，曾經(jīng)代表行業(yè)協(xié)會，多次參與臺灣地區(qū)藥品監(jiān)管法規(guī)現(xiàn)代化的工作。在任職RDPAC期間也領(lǐng)導會員單位，協(xié)調(diào)其他藥品行業(yè)協(xié)會，參與近年內(nèi)地藥品審評審批改革和藥品管理法規(guī)的工作。許多建議，得到了相關(guān)單位的采納。

他在日前接受《鳳凰周刊》專訪時表示，臺灣制藥業(yè)在20世紀80年代同樣遇到了內(nèi)地制藥業(yè)目前所面臨的問題，但經(jīng)過革新藥物管理制度、提高藥品標準、轉(zhuǎn)型升級制藥產(chǎn)業(yè)等手段，目前所生產(chǎn)的藥品已融入國際市場，并得到廣泛認可。幸運的是，內(nèi)地制藥業(yè)也已經(jīng)意識到問題的嚴重性，開始逐漸提高藥物管理標準。相信在“陣痛期”之后，內(nèi)地藥企的實力將會得到極大提升，最終做出獲得國內(nèi)外認可的好藥，進軍全球市場。

“吃進去什么，排出來什么”

鳳凰周刊：在你看來，“中國制藥”不能像“中國制造”一樣得到國內(nèi)外市場廣泛認可的原因是什么？

卓永清：造成上述局面的原因，很大程度上在于此前幾十年來，內(nèi)地藥品管理要求與國際社會要求有很大不同。規(guī)矩不一樣，藥企發(fā)展方向自然也就不一樣。

在藥品注冊管理制度方面，內(nèi)地制藥業(yè)由仿制藥起家，在1985年《藥品管理法》出臺之前，監(jiān)管部門并沒有對藥品注冊和生產(chǎn)形成較為有效的管理。經(jīng)過多次修訂，現(xiàn)行《藥品管理法》實施于2001年，存在的問題仍然是，對國內(nèi)藥品上市管理標準偏低。相比發(fā)達國家的藥企，國內(nèi)藥企無論是申請仿制藥還是創(chuàng)新藥，都較容易獲得上市許可。

以研制仿制藥為例，監(jiān)管部門要求內(nèi)地藥企所生產(chǎn)的藥物能夠做到與國外原研藥活性成分一致即可。但問題在于，一粒藥的藥效不僅取決于活性成分，還與制造工藝和原料輔料等密切相關(guān)。后者同樣會影響藥物在病人體內(nèi)的吸收情況和安全性。有些仿制藥有可能因為生產(chǎn)工藝不過關(guān)，患者服用后達不到應(yīng)有的血藥濃度，進而藥效大打折扣。曾有人這樣“開玩笑”，說某藥企生產(chǎn)的仿制藥，吃進去是什么樣子，排出來還是什么樣子。

美國、日本等發(fā)達國家的通行做法則是，衡量仿制藥和原研藥之間的生物等效性。也就是說，患者在服用仿制藥之后，只有人體組織濃度或者血藥濃度等指標的變化程度和原研藥在人體內(nèi)產(chǎn)生的變化一致才算是合格。因此在發(fā)達國家，藥企生產(chǎn)一款仿制藥，同樣需要大量投資，研究原料、輔料以及生產(chǎn)工藝等各個環(huán)節(jié)。

正是由于國內(nèi)外藥品監(jiān)管標準的不同，中國內(nèi)地生產(chǎn)的大部分藥品只能在國內(nèi)銷售，無法打入國際市場，藥企自然也很難在國際上擁有競爭力。

鳳凰周刊：使用這種按照較低監(jiān)管標準生產(chǎn)的仿制藥，會產(chǎn)生哪些害處？

卓永清：對于患者來說，最主要的害處就是藥品的療效得不到保證。無效的藥，是對病人危害最大的藥之一。

對中國制藥產(chǎn)業(yè)來說，藥品監(jiān)管標準低所產(chǎn)生的危害更大，這使得許多大陸藥企沒有動力去做高水平研發(fā)。幾年前，國內(nèi)仿制藥的研發(fā)生產(chǎn)流程大致是：藥物研究所研究對照著國外某種創(chuàng)新藥的分子式，逆向研制出主要成分和生產(chǎn)工藝，然后將其賣給藥廠；藥廠的工作則是按照流程生產(chǎn)藥物，然后裝進膠囊里，并不需要特別高端的技術(shù)。

當時，國內(nèi)一些比較有遠見的藥廠著手研發(fā)，反被視為異類。而且，在藥品招標制度只注重價格是否最便宜的背景下，當時注重研發(fā)的藥企還頂著巨大的市場壓力。

更多國內(nèi)藥廠的主業(yè)則是生產(chǎn)比較不需要研發(fā)投入、對環(huán)境污染大、附加價值低的原料藥。這些原料藥在許多發(fā)達國家是不允許被生產(chǎn)的，所以生產(chǎn)廠家將產(chǎn)能轉(zhuǎn)移到國內(nèi)偏遠地區(qū)對GDP需求強烈，但對環(huán)境要求低的地區(qū)。這也是為什么一直有業(yè)內(nèi)人士指責內(nèi)地制藥業(yè)是低水平、重復建設(shè)的原因。

內(nèi)地制藥業(yè)正在經(jīng)歷一場轉(zhuǎn)型“陣痛”

鳳凰周刊：2015年7月22日，食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，應(yīng)該算是一種提高監(jiān)管標準的舉措。你如何看待通知下發(fā)后，8 3%企業(yè)撤回注冊申請這一現(xiàn)象？

卓永清：這則公告引發(fā)了一場內(nèi)地制藥業(yè)的大地震，影響特別巨大。一個例子是，2016 年 10 月食藥監(jiān)總局藥品審評中心共承辦新的藥品注冊申請以受理號計有209個，再創(chuàng)全年最低水平。可見內(nèi)地制藥業(yè)正在經(jīng)歷一場“陣痛”。

對于83%企業(yè)撤回注冊申請，許多人都在指責藥企或合同研究組織涉嫌造假。但我認為，衛(wèi)計委等國家相關(guān)管理部門也應(yīng)負有重要責任。

衛(wèi)計委管理著參與臨床試驗的醫(yī)院。衛(wèi)計委和藥監(jiān)局共同為一些具有臨床試驗?zāi)芰Φ尼t(yī)院頒發(fā)執(zhí)照，表明這些醫(yī)院具有實施臨床試驗的資質(zhì)。藥企也只能在這些醫(yī)院中進行臨床試驗。但就像給司機頒發(fā)駕照一樣，不能發(fā)了駕照之后就不管司機是否遵守交通規(guī)則了。

許多藥企曾和我抱怨，他們找了正規(guī)藥物臨床試驗機構(gòu)，但試驗結(jié)果還是不可信。問題就出在這些機構(gòu)自身。身為三甲醫(yī)院，這些醫(yī)院里的醫(yī)生臨床任務(wù)工作非常繁重，基本無暇顧及臨床試驗，而臨床科研又是一個對專業(yè)技術(shù)能力要求非常高的工作。比如，參加試驗的醫(yī)生需要按照臨床試驗計劃入組病人，然后在隨訪時，監(jiān)控病人服藥情況，并及時做記錄。

但現(xiàn)實的情況是，許多醫(yī)院根本不重視臨床試驗，在病人入組時都不加以監(jiān)管，收入了許多并不符合試驗要求的病人，數(shù)據(jù)記錄和管理也比較混亂，甚至參加試驗的醫(yī)生變動也很大。經(jīng)常有專家醫(yī)生拿到項目之后，交給手下人去做，至于下面的人是否用心就難以監(jiān)控了。

另外，目前內(nèi)地具有臨床試驗資質(zhì)的醫(yī)院只有五百多家，遠遠滿足不了臨床試驗的需求。許多藥企和合同研究組織甚至要求著醫(yī)院做試驗，根本沒有能力對醫(yī)院進行監(jiān)管。上述種種現(xiàn)象，都會對臨床試驗結(jié)果的真實性造成很大影響。

許多醫(yī)院不重視臨床試驗的原因之一，還在于衛(wèi)計委制定的醫(yī)院評價體系。評價一家三甲醫(yī)院，臨床試驗?zāi)芰χ徽伎偡謹?shù)的1.5%。這對于院長來說基本沒有吸引力。當然，也有醫(yī)院非常重視臨床試驗，比如北京腫瘤醫(yī)院，原因是世界腫瘤研究的進展非常迅速，如果不參加國際臨床試驗，很快就會落后于世界水平。

基于此，我認為衛(wèi)計委應(yīng)當在評價制度方面向臨床試驗方向傾斜，甚至從醫(yī)院分離出來，成立專門的臨床試驗機構(gòu)。這也符合醫(yī)改的發(fā)展方向。因為隨著分級診療制度的不斷落實，三甲醫(yī)院的病人數(shù)量會有所減少，肯定需要重視臨床科研。而且在世界范圍內(nèi)，臨床試驗已經(jīng)成為一個產(chǎn)業(yè)。許多國際醫(yī)院收入的六七成都依賴于此，東歐國家的醫(yī)院現(xiàn)在就在積極搶占這塊“大餅”。所以國內(nèi)醫(yī)院也應(yīng)當看重這個未來的盈利點。

鳳凰周刊：20世紀8 0年代初，中國臺灣地區(qū)制藥業(yè)的狀況和內(nèi)地當前類似，但目前，臺灣已經(jīng)開始施行對于藥品管理最為嚴格的“國際醫(yī)藥品稽查協(xié)約組織”（PIC/S）標準，并且其所生產(chǎn)的藥品大都可以進入全球市場。臺灣制藥業(yè)是如何轉(zhuǎn)型成功的？

卓永清：臺灣地區(qū)制藥業(yè)曾經(jīng)出現(xiàn)的低水平、重復建設(shè)問題，原因與目前內(nèi)地基本相同，就是對藥品管理要求較低。但是當時臺灣的藥品監(jiān)管部門意識到，臺灣藥物市場實在太小，如果藥品只能在本地銷售，制藥業(yè)是沒有前途的。所以在1988年，臺灣藥品監(jiān)管部門就要求所有仿制藥廠必須按照歐美要求，進行生物等效性試驗。

提高監(jiān)管標準之后，臺灣制藥業(yè)同樣出現(xiàn)了“陣痛”，經(jīng)歷一輪大規(guī)模合并、退出、轉(zhuǎn)型。藥廠數(shù)量從四百多家下降了一半多。在推動加入PIC/S過程中藥廠又減少了一半。許多藥廠開始轉(zhuǎn)型，許多藥廠投入新藥研發(fā)，另外一些專攻于自己最擅長的領(lǐng)域，比如某一種制劑、中藥或者非處方藥（OTC））等。而現(xiàn)在，臺灣已經(jīng)實行PIC/S標準，其所生產(chǎn)的藥品可以直接進入歐美市場。

當然，從監(jiān)管角度來說，臺灣也有自身特點。首先，因為地方實在太小，所以大家都很重視信譽。參加臨床試驗的各方，如果被發(fā)現(xiàn)造假，是非常丟臉的事情，對今后的發(fā)展非常不利。此外，因為和內(nèi)地醫(yī)生的考核方式不同，在很多臺灣醫(yī)生看來，參加一個創(chuàng)新藥臨床試驗，特別是國際合作臨床試驗，是一個累積經(jīng)驗和名聲的好機會，所以他們也會特別愛惜“羽毛”。造假則意味著今后沒有機會再次參加臨床試驗。

另外一個特點是，僅僅作為一個地區(qū)，臺灣就有128家醫(yī)院有資格做藥物臨床試驗。與內(nèi)地發(fā)放執(zhí)照的方式不同，臺灣將臨床試驗評價融合到醫(yī)院等級評定的過程中。比如，如果被評為“教學醫(yī)院”，意味著這家醫(yī)院肯定有資格做臨床研究。同時，如果被評為“教學醫(yī)院”，也意味著教育部、科技部以及臺灣全民健康保險會對其更好地支持。藥物臨床試驗機構(gòu)多，就會給予藥企和CRO更大的選擇權(quán)，所以各方能夠進行平等的交流，共同研究如何做好臨床試驗。

鳳凰周刊：在當前監(jiān)管標準逐步提高的背景下，你如何看待內(nèi)地制藥業(yè)未來的發(fā)展？

卓永清：既然游戲規(guī)則已經(jīng)改變，內(nèi)地制藥業(yè)的轉(zhuǎn)型發(fā)展是非常有希望的。對仿制藥做一致性評價、嚴格臨床試驗管理等，都意味著國內(nèi)對于藥品管理的標準正在逐步與國際接軌，審批部門也在增加人力，提高審評水平，引入國際準則，改善對醫(yī)藥企業(yè)的溝通和服務(wù)，強化核查工作。這些組合拳將迫使藥企提升研發(fā)實力，提高藥品質(zhì)量。

未來，一旦藥品能夠進入國際市場，相關(guān)各方就會獲得更大的回報，也會反過來促進國內(nèi)藥廠更好地發(fā)展，最終形成一個良性循環(huán)。我所接觸的許多藥廠，現(xiàn)在正在用非常認真的態(tài)度來研發(fā)創(chuàng)新藥，推動仿制藥一致性評價工作。這就是一個非常好的開始。