臍血移植治療血液系統(tǒng)惡性疾病的臨床研究進展

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院血液科，上海 200092

臍血移植治療血液系統(tǒng)惡性疾病的臨床研究進展

馬立元 郝思國

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院血液科，上海 200092

郝思國，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師?，F(xiàn)為上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院血液科主任，上海血液學研究所副所長。2003年于上海第二醫(yī)科大學，上海血液學研究所獲內(nèi)科血液學博士學位。曾于2000年赴新加坡總醫(yī)院(Singapore General Hospital)血液中心，進行造血干細胞移植的訪問研修。2004—2007年在加拿大從事腫瘤免疫治療的博士后研究。從醫(yī)26年，在各種血液腫瘤綜合治療以及自體、異基因造血干細胞移植等方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗，善于處理血液科各種疑難雜癥。完成了多項國家自然科學基金在內(nèi)的省部級科研課題。已發(fā)表論文60余篇，其中以第一作者在國際著名SCI雜志The Journal of Immunology及Immunology等發(fā)表論文16篇。主編和參與編著專業(yè)著作5部。曾獲省級科技獎1項。擔任國內(nèi)國際多家雜志的編委及特邀審稿專家，國家自然科學基金評審專家，目前擔任上海血液學會委員、上海中西醫(yī)結(jié)合學會血液學分會常委、中華造血干細胞庫以及上海市臍帶血庫特聘專家，現(xiàn)為美國癌癥研究協(xié)會(AACR)常務(wù)會員。目前承擔3項國家自然科學基金面上項目。

異基因造血干細胞移植是治愈血液系統(tǒng)惡性疾病的唯一治療手段，但常因難以獲得人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)相合的造血干細胞而受到限制。臍血含有豐富的造血干細胞，可作為造血干細胞移植的干細胞來源。它具有實物凍存、應用方便以及移植物抗宿主病較輕等優(yōu)點。近年來，應用臍血移植成功地治療惡性血液腫瘤的報道愈來愈多，臍血移植的基礎(chǔ)研究也獲得了較大的進步?，F(xiàn)就臍血移植的應用現(xiàn)狀、研究進展以及如何選擇合適的臍血作一綜述。

造血干細胞移植；臍血；惡性血液腫瘤

異基因造血干細胞移植是有望治愈血液系統(tǒng)惡性疾病的唯一治療手段，但常因人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)相合供體的缺乏受到嚴重制約［1-2］。HLA相合的非親緣無關(guān)供體可作為供體來源，但僅有不到30%的患者能夠?qū)ふ业胶线m的供者，尤其是稀有人種因受種族背景等影響，找到合適供體的概率更低［3］。且配型手續(xù)、供體體檢、采集過程時間較長以及供體反悔等不可控因素，使得部分患者未能移植就已死亡，或疾病進展失去移植的機會。因此，尋找新的造血干細胞來源顯得尤為重要。非親緣臍血是一種新的造血干細胞供體來源途徑。體內(nèi)外研究表明，臍血含豐富的具有高增殖潛能的造血干/祖細胞。和非親緣無關(guān)骨髓供體或動員外周血造血干細胞供體比較，臍血具有采集過程簡便迅速、對供體健康無損害、移植物抗宿主病發(fā)生率低及對HLA配型要求相對寬松等優(yōu)點［4］。近年來，臍血造血干細胞移植在兒童及成人惡性血液病治療中發(fā)揮著重要作用，挽救了無數(shù)患者生命。

1 臍血造血干細胞移植歷史

1988年10月，在法、美兩國醫(yī)師的緊密合作下，世界首例臍血造血干細胞移植成功?；颊呤?位患有嚴重Fanconi貧血的5歲男性兒童?；純好妹玫哪氀诿绹〉诎布{大學醫(yī)學院經(jīng)產(chǎn)前檢查后發(fā)現(xiàn)與其HLA完全相合，且不攜帶Fanconi貧血的基因缺陷，因此臍血被該醫(yī)學院收集并凍存。法國巴黎圣路易斯醫(yī)院Gluckman醫(yī)師長期致力于骨髓移植治療Fanconi貧血，并積累了豐富的經(jīng)驗。最終，患兒在法國圣路易斯醫(yī)院接受臍血造血干細胞移植。預處理方案為低劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合全身淋巴組織照射。移植后第22天提示植入成功，最終獲得造血及免疫功能重建。患兒未發(fā)生移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)，迄今為止，已長期存活近26年。這一成功激發(fā)了各國血液學工作者對臍血移植的興趣，此后許多國家建立了臍血庫，臍血造血干細胞移植如雨后春筍般的發(fā)展起來。我國自1990年以來，北京、上海和廣州等相繼建立了臍血庫，臍血造血干細胞移植規(guī)模也不斷擴大。臍血造血干細胞移植在造血干細胞移植治療領(lǐng)域的作用越來越受到重視。

2 兒童臍血造血干細胞移植

多年以來，人們認為臍血中的造血干細胞數(shù)量較少，無法滿足成人造血重建的需求，因此，臍血造血干細胞移植主要用來治療兒童惡性血液病。鑒于多數(shù)患兒母親沒有再次懷孕以及缺乏為特定家庭使用的臍血庫，國內(nèi)外臍血庫內(nèi)存儲的臍血主要為非親緣臍血，歐洲臍血庫中親緣同胞臍血僅占8%［5］。2000年，國際骨髓移植登記組-歐洲臍血研究組比較了親緣HLA全相合骨髓移植和臍血移植，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臍血移植雖然粒細胞及血小板恢復延遲，但2組患者的生存率相似，且臍血移植患者急、慢性GVHD發(fā)生率及嚴重程度明顯低于骨髓移植患者。這一研究結(jié)果最早明確了臍血移植的可行性和優(yōu)勢，同時該研究還提示，臍血造血干細胞數(shù)量及移植時的疾病狀態(tài)是影響移植后預后的重要因素［6］。Kurtzberg等［7］首次報道了25例患兒接受非親緣臍血移植治療的療效，移植后第100天總體生存率為64%，進一步肯定了非親緣臍血移植的可行性和安全性。此外，1項針對非親緣HLA不完全相合臍血移植和非親緣HLA全相合骨髓或外周血造血干細胞移植的臨床回顧性研究結(jié)果顯示：與骨髓或外周血相比，臍血移植植入延遲，急、慢性GVHD發(fā)生率低，但疾病的復發(fā)率、總體生存率及無白血病生存與前2者相似［8］。國際骨髓移植登記組研究發(fā)現(xiàn)，HLA全相合的非親緣臍血移植治療兒童急性白血病的療效優(yōu)于HLA全相合非親緣骨髓移植，而HLA不全相合非親緣骨髓移植與臍血移植相比較，骨髓移植急、慢性GVHD發(fā)生率更高［9］。1項研究比較了非親緣HLA不全相合臍血移植和HLA半相合的骨髓和外周血干細胞移植治療免疫缺陷患兒的療效，2者無病生存率(disease free survival，DFS)相似，且臍血移植免疫重建和嵌合程度更好［10］。

3 成人臍血造血干細胞移植

3.1 單份臍血造血干細胞移植

臍血造血干細胞移植在兒童血液系統(tǒng)疾病治療中獲得巨大成功，然而成人患者單份臍血移植最初階段療效并不十分樂觀，約40%的患者在移植后100 d內(nèi)死亡［11］。此后，通過加強對移植患者的選擇、改善支持治療以及增加輸注的臍血細胞數(shù)量，成人單份臍血移植療效獲得一定程度改觀。1項納入514例成人單份臍血移植患者的多中心臨床研究結(jié)果顯示，1年總體生存率為37%，年齡及移植前疾病狀態(tài)是預后相關(guān)危險因素［12］。另外，有研究發(fā)現(xiàn)成人單份臍血移植在骨髓增生異常綜合征患者中療效理想，2年DFS為30%［13］；此外，單份臍血移植在成人血液系統(tǒng)惡性腫瘤早期患者中也取得了令人鼓舞的療效，5年DFS為46%［14］。日本研究者報道成人單份臍血移植后5年無事件生存率達到了63%［15］，這些研究結(jié)果確定了成人單份臍血造血干細胞移植的可行性和安全性。

3.2 雙份臍血造血干細胞移植

在成人臍血移植過程中，眾多研究發(fā)現(xiàn)輸注的臍血細胞數(shù)量與患者臍血的成功植入以及總生存率密切相關(guān)。由于單份臍血有核細胞以及CD34+細胞的數(shù)量有限，成人體表面積偏大，單份臍血無法達到移植所需的有核細胞的數(shù)量，這就催生了應用雙份臍血移植的發(fā)展。2005年明尼蘇達大學移植中心首次進行了比較研究，如臍血有核細胞數(shù)＞3.5×107/kg，患者接受單份臍血移植，如果臍血有核細胞數(shù)＜3.5×107/kg，則給患者輸注雙份臍血，結(jié)果顯示，接受雙份臍血的患者植入率比單份臍血高［16］。此后，很多移植中心相繼開展成人雙份臍血移植，均取得了顯著的臨床療效，DFS為30%～50%［17-19］。Barker等［20］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，和單份臍血相比，雙份臍血能夠明顯提高成人及高體質(zhì)量兒童移植植入率并降低移植相關(guān)死亡率。雙份臍血移植后最終只有1份優(yōu)勢臍血植入成功，但是很難預測雙份臍血中哪一份會成為優(yōu)勢臍血而成功植入。目前只有1項研究提示CD3+細胞比例及復蘇后CD34細胞活力和臍血優(yōu)勢植入有關(guān)(P=0.04和P=0.008)［21］。有學者認為，雙份臍血植入率高是因為雙份中至少有1份會植入，因此植入成功的概率增加了；而另有學者認為，雙份臍血中其中1份為另1份提供了造血微環(huán)境。但迄今為止，雙份臍血植入的潛在機制尚不明確。因此，單份臍血可能最適合兒童患者移植，而成人單份臍血及雙份臍血移植療效優(yōu)劣尚需進一步研究［22］。

4 臍血造血干細胞移植供體選擇

4.1 臍血的選擇原則

無論開展單份還是雙份臍血移植，對臍血的選擇一般應遵循以下3個原則：受者每公斤體質(zhì)量臍血有核細胞總數(shù)(TNC/kg)；HLA-A、HLA-B低分辨及HLA-DRB1高分辨相合程度(4～6/6)；臍血庫的選擇。

由于目前暫無理想的模型用來指導受者每公斤體質(zhì)量臍血單個核細胞數(shù)目(TNC)，因此，多數(shù)中心均采用受者實際體質(zhì)量進行計算。建議利用移植時的實際體質(zhì)量，從而排除化療以及激素等藥物對受者體質(zhì)量的影響。單份臍血和雙份臍血移植對于臍血細胞數(shù)量的要求是不同的。美國紐約血庫中心分析了1 061例接受單份臍血清髓性移植的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的臨床資料，并制定出HLA不相合臍血移植中臍血有核細胞數(shù)量需求的指南［23］。從這些臍血移植患者的臨床資料分析結(jié)果來看，不考慮臍血的TNC(中位數(shù)目4.0×107/kg)，6/6相合移植效果最好，提示HLA-A、HLA-B及HLA-DRB1相合程度是移植成功更重要的影響因素。但是盡管如此，很少有移植中心移植的臍血TNC＜1.5×107/kg。對于臍血HLA 5/6相合的患者則需要臍血TNC≥2.5×107/kg，而HLA 4/6相合的患者需要臍血TNC≥5.0×107/kg。因此，多數(shù)中心達成如下共識：即HLA不相合程度越高，需要的臍血TNC越多，反之亦然。雙份臍血移植能夠提高植入率，降低移植相關(guān)死亡率及復發(fā)率。鑒于雙份臍血中每份臍血都存在成為優(yōu)勢臍血而提高植入成功的潛能，因此雙份臍血都同等重要，單份臍血的選擇標準同樣適用于雙份臍血的選擇。至于雙份臍血中如何用HLA相合性來權(quán)衡TNC，目前尚不明確。有1項研究表明，雙份臍血總TNC(P=0.000 7)及CD3+細胞比例(P=0.001)和植入率密切相關(guān)［21］。該中心推薦雙份臍血中每份臍血TNC不低于2.0×107/kg，隨著雙份臍血移植規(guī)模的不斷擴大，該標準有望進一步優(yōu)化。

眾多臨床研究發(fā)現(xiàn)HLA-A、HLA-B、HLADRB1位點不相合導致植入延遲，GVHD發(fā)生率增加。所有的大樣本研究表明，HLA不相合增加移植相關(guān)死亡率，并降低生存率。因此，臍血移植配型標準應為HLA-A、HLA-B低分辨及HLA-DRB1高分辨檢測［24］。雖然目前尚無明確證據(jù)支持HLA-C位點的重要性，但有1項回顧性臨床研究結(jié)果提示，HLA-C位點不合的白血病及骨髓增生異常綜合征患者移植相關(guān)死亡率比相合患者高［25］。當然也有移植中心建議，如果有好多份HLA-A、HLA-B低分辨及HLA-DRB1高分辨相合的臍血，那么毫無疑問優(yōu)先選擇其中HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1高分辨均完全相合的那份臍血，但這種可能性較低，因為很多臍血庫在臍血凍存前未進行上述所有位點的高分辨檢測，解凍后再進行高分辨檢測顯然不現(xiàn)實。此外，有研究者在選擇HLA不全相合臍血時，優(yōu)先考慮單向不相合(GVHD方向)，而不考慮雙向不相合或單向不相合(rejection方向)，因為前者移植后具有明顯的生存優(yōu)勢［26］。有趣的是，有2個研究中心報道了當患者攜帶有與臍血非遺傳性母系抗原相似的HLA位點時，移植后移植相關(guān)死亡率及復發(fā)率明顯下降，這可能是因為臍血和非遺傳性母系抗原接觸后已經(jīng)誘導了免疫耐受，當移植時臍血和攜帶有與該臍血非遺傳性母系抗原相似的患者抗原接觸后，免疫反應就相對弱化［27-28］。雙份臍血HLA配型與單份臍血標準基本一致，雙份臍血間HLA相合程度并不影響植入及患者生存率。此外，該中心還發(fā)現(xiàn)雙份臍血HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1及HLA-DQB1共10個位點高分辨相合程度并不影響臍血植入(P=0.66)［21］。

4.2 臍血造血干細胞移植預處理方案

臍血移植預處理方案對于移植成敗至關(guān)重要。制定合理的預處理方案時需要綜合考慮患者疾病類型、疾病狀態(tài)、年齡及伴隨疾病等因素。臍血移植常見預處理方案有大劑量TBI為基礎(chǔ)的清髓性方案以及非大劑量TBI為基礎(chǔ)的預處理方案及減低劑量預處理方案(RIC，表1)。預處理方案均獲得了理想的臍血植入率，可供各個移植中心參考。

5 成人臍血造血干細胞移植和非親緣無關(guān)造血干細胞移植的選擇

如果患者無合適的親緣HLA完全相合供體，那么應該選擇臍血造血干細胞移植還是非親緣無關(guān)供體移植？針對此問題目前尚無完整的前瞻性臨床研究提供確切答案［32］。但是有許多回顧性臨床研究表明，單份臍血及雙份臍血移植療效可以和非親緣無關(guān)供體移植相媲美。Eapen等［33］比較了165例成人單份臍血移植，888例HLA相合非親緣外周血造血干細胞移植和472例HLA相合非親緣骨髓移植療效。臍血移植移植相關(guān)死亡率較高，但急慢性GVHD發(fā)生率較低。臍血移植、HLA相合非親緣移植及HLA不相合非親緣移植的DFS相當，移植時的疾病狀態(tài)是影響預后的重要因素。Brunstein等［34］證實清髓預處理方案下，雙份臍血移植、HLA全相合親緣供體移植及HLA全相合，不全相合非親緣無關(guān)供體移植療效相當。另外有2項回顧性臨床研究表明RIC預處理方案下，雙份臍血移植和HLA全相合非親緣無關(guān)供體移植療效相似。因此，如果沒有合適的HLA全相合親緣供體，有些中心傾向于尋找10/10相合非親緣無關(guān)供體，如果沒有找到，或者迫切需要移植的患者，選擇臍血移植可能是最佳方案。

表1 臍血移植常見預處理方案Tab. 1 The common preprocessing scheme of umbilical cord blood transplantation

6 臍血庫

臍血和臍血之間有質(zhì)量差異，而臍血庫和臍血庫之間也存在差別。上述差別體現(xiàn)在多個方面。McCullough等［35］發(fā)現(xiàn)268份檢測的臍血中，56%存在質(zhì)量問題，其中10%對患者有一定危害性。有研究中心發(fā)現(xiàn)不同臍血庫來源的臍血復蘇后其細胞活力及CD34+細胞比例各不相同，而其中活力低下的臍血很難植入成功［36］。因此，這種臍血庫之間的臍血質(zhì)量差異也更加凸顯了雙份臍血移植的重要性，因為雙份臍血移植保證有一份高質(zhì)量的臍血可能性更高。此外，有些臍血庫的凍存袋質(zhì)量欠佳，復蘇時有時候會發(fā)生凍存袋破裂等事故。最后，各個臍血庫的質(zhì)控以及對病原體的檢測難以標準化，我國尚無相關(guān)統(tǒng)一標準化流程可供選擇，而美國則嚴格遵循美國血庫協(xié)會標準。

7 小結(jié)

在過去的20余年間，臍血造血干細胞移植取得了突飛猛進的發(fā)展，尤其兒童臍血移植療效十分鼓舞人心。成人臍血移植從單份臍血發(fā)展為雙份臍血階段，也獲得了長足進步，很多回顧性臨床研究結(jié)果顯示，非親緣無關(guān)供體臍血移植療效和非親緣無關(guān)供體骨髓移植或外周血干細胞移植療效相當。但目前尚無多中心前瞻性研究結(jié)果，因此未來需要開展相關(guān)領(lǐng)域深入研究。另外，臍血移植還存在植入延遲，免疫系統(tǒng)重建慢從而增加晚期病毒感染等問題。針對該問題，臍血體外擴增、臍血骨髓腔內(nèi)注射，促進干細胞歸巢及間充質(zhì)干細胞支持等策略有望最終解決這些難題。相信將來隨著臍血庫的發(fā)展壯大，臍血供體選擇更優(yōu)化，預處理方案更合理，并發(fā)癥處理更規(guī)范、更有效，臍血移植在臨床應用中能發(fā)揮更大優(yōu)勢，應用前景更加廣闊。

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Clinical research progresses in umbilical cord blood transplantation in the treatment of hematologic malignancies

MA Li-yuan, HAO Si-guo
(Department of Hematology, Xinhua Hospital Affiliated to

Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China)

HAO Si-guo E-mail: haosghj88@hotmail.com

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is the only treatment method to cure hematologic malignancies. However, dif fi culty in obtaining the human leukocyte antigen (HLA) match donors is a major limitation in this therapeutic strategy. Many studies have demonstrated that umbilical cord blood is rich in hematopoietic stem cells and can be used as a source of stem cells of hematopoietic stem cell transplantation. Growing evidence also supports the ef fi cacy of cord blood transplantation (CBT) to treat patients with haematological malignancies, and the number of CBTs is rapidly increasing. Compared to other sources of stem cells, umbilical cord blood is physical cryopreserved. Therefore, it is very convenient for transplantation, particular for those who need to receive transplantationsooner. In addition, the incidence and severity of graft versus host disease(GVHD) in CBT are usually relatively lower. Herein, we review considerations regarding status, research progresses and selection of umbilical cord blood in CBT.

Hematopoietic stem cell transplantation; Umbilical cord blood; Hematologic malignancies

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.10.003

R733

A

1007-3639(2014)10-0732-06

2014-07-12）

郝思國 E-mail: haosghj88@hotmail.com