消化道腫瘤中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體信號(hào)靶向治療研究進(jìn)展

繆 鑫, 劉 政

南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院&南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心, 江蘇 南京 210000

專(zhuān)題

消化道腫瘤中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體信號(hào)靶向治療研究進(jìn)展

繆 鑫, 劉 政

南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院&南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心, 江蘇 南京 210000

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(c-Met)信號(hào)在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲和腫瘤血管生成中扮演重要的角色。多種消化系統(tǒng)腫瘤被證實(shí)與c-Met的異常表達(dá)相關(guān)。c-Met靶向治療成為抗腫瘤治療中的一大熱點(diǎn)，但 c-Met抑制劑耐藥性普遍存在，其分子機(jī)制包括c-Met本身或下游信號(hào)蛋白的基因突變、其他膜受體信號(hào)的旁路補(bǔ)償機(jī)制、中性粒細(xì)胞c-Met信號(hào)的非特異性抑制。隨著生物技術(shù)的進(jìn)步，抗體-藥物偶聯(lián)物、雙特異性抗體及CAR-T細(xì)胞治療逐漸成為腫瘤靶向治療的新手段。本文對(duì)消化道腫瘤靶向治療中的c-Met信號(hào)通路、c-Met抑制劑、c-Met抑制劑耐藥性及靶向治療的新手段作一概述。

消化道腫瘤; c-Met; 靶向治療; 耐藥性; 抗體藥物偶聯(lián)物; 雙特異性抗體; CAR-T細(xì)胞治療

近年來(lái)消化道腫瘤發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，手術(shù)、化療、放療三大治療手段已不斷地改進(jìn)和更新，但對(duì)于晚期腫瘤的療效仍不容樂(lè)觀。隨著分子生物學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)的不斷進(jìn)步，分子靶向治療成為一種新型的治療手段，其能特異性地阻斷腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)而殺傷腫瘤細(xì)胞，并在臨床上取得一定的療效。目前研究[1-2]證實(shí)：食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、結(jié)腸癌等多種消化道腫瘤均有c-Met表達(dá)，且c-Met的激活與腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、抗凋亡、轉(zhuǎn)移、血管生成關(guān)系密切。靶向作用于c-Met信號(hào)通路成為消化道腫瘤治療的又一選擇方案。

1 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(c-Met)信號(hào)通路

c-Met蛋白是c-Met原癌基因編碼的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor, HGF)的絡(luò)氨酸激酶受體，由α亞基和β亞基通過(guò)二硫鍵相連的具有自身磷酸化活性的跨膜受體，包括3個(gè)部分：(1)50 KD的α亞基和145 KD的β亞基N端構(gòu)成的胞外結(jié)合位點(diǎn)，其主要配體HGF與c-Met激活后引起癌細(xì)胞的自身磷酸化和增殖；(2)跨膜蛋白；(3)β亞單位C 端構(gòu)成的胞內(nèi)激酶區(qū)，HGF與c-Met的結(jié)合促進(jìn)c-Met蛋白二聚作用和激活，誘導(dǎo)受體尾端的絡(luò)氨酸殘基磷酸化，招募GAB1(生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白-1)、GAB2(生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白-2)等細(xì)胞信號(hào)間質(zhì)蛋白，引發(fā)多種底物蛋白磷酸化，由此激活PI3K、RAC1、STAT3、NF-κB等通路[3]。另外，這些通路發(fā)出的信號(hào)到達(dá)細(xì)胞核控制基因的轉(zhuǎn)錄和DNA的復(fù)制，在胚胎發(fā)育和組織修復(fù)過(guò)程中可促進(jìn)細(xì)胞變性、增殖、抗凋亡、運(yùn)動(dòng)，而異常的c-Met 信號(hào)激活可致腫瘤細(xì)胞從腫瘤塊中分解，侵蝕基底膜，滲透基質(zhì)層，并最終形成新的轉(zhuǎn)移灶，從而影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)[4]。目前研究[5]證實(shí)HGF并非c-Met的唯一配體，肝癌患者中脫γ羥基凝血酶原(DCP)同樣可激活c-Met信號(hào)通路引發(fā)腫瘤細(xì)胞增殖。

2 c-Met信號(hào)通路在消化道腫瘤中的表達(dá)和意義

陳俊忠等[6]通過(guò)免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)胃癌組織、癌旁組織、良性病變組織和癌前病變中的c-Met表達(dá)，結(jié)果顯示胃癌組織中c-Met表達(dá)的陽(yáng)性率顯著高于其他組織，說(shuō)明c-Met的表達(dá)有助于鑒別胃組織的良惡性病變；同時(shí)對(duì)胃癌的不同組織分型進(jìn)行檢測(cè)，c-Met表達(dá)的陽(yáng)性率分別為低分化腺癌100%、黏液腺85.7%、癌腺癌60%，提示c-Met的表達(dá)可能與胃癌的惡性程度相關(guān)。Xu等[1]在2007年1月-2012年12月收集的180份食管癌術(shù)后標(biāo)本，用免疫組織化學(xué)檢測(cè)c-Met、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)的表達(dá)情況，并對(duì)這些食管癌患者進(jìn)行術(shù)后隨訪46.2個(gè)月，結(jié)果顯示，c-Met的高表達(dá)患者與c-Met陰性或低表達(dá)患者的生存率有顯著差異，且c-Met的高表達(dá)是食管癌患者總體生存率的唯一預(yù)后因素。

3 c-Met信號(hào)通路的靶向治療

2003年，c-Met激酶的晶體結(jié)構(gòu)和c-Met的抑制劑首次被報(bào)道，隨著對(duì)配體、受體結(jié)構(gòu)功能相互關(guān)系理解的深入，同時(shí)c-Met抑制劑生產(chǎn)發(fā)展有很大提升，到2011年已有多種抑制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)[7]。目前，針對(duì)靶向作用于c-Met信號(hào)通路抑制劑主要包括3大類(lèi)。

3.1 靶向作用于HGF 或HGF激活蛋白(HGFA) HGFA是一種能將HGF轉(zhuǎn)化為活性形式的絲氨酸蛋白酶，Shia等[8]發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性的HGFA抑制劑1(HAI-1)的N端結(jié)構(gòu)域可與HGFA活性結(jié)構(gòu)域結(jié)合，阻斷HGF/c-Met信號(hào)通路的激活。Wu等[9]證實(shí)HGF的抗體可阻斷腫瘤細(xì)胞株的生長(zhǎng)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長(zhǎng)顯著延遲。HGF的單克隆抗體Rilotumumab聯(lián)合抗血管生成抑制劑貝伐單抗(Bevacizumab)治療的進(jìn)展期實(shí)體瘤的一期臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，患者耐受良好[10]。Rilotumumab或安慰劑聯(lián)合化療藥物表柔比星/順鉑/卡培他濱(ECX)治療胃癌或食管胃交界性癌二期臨床試驗(yàn)顯示，試驗(yàn)組可顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)的發(fā)展趨勢(shì)。目前，c-Met陽(yáng)性胃和食管胃交界處癌患者Rilotumumab聯(lián)合ECX治療方案的三期臨床研究正在進(jìn)行中[11]。

3.2 c-Met單克隆抗體 c-Met單克隆抗體直接與c-Met結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地與配體結(jié)合，從而阻止下游信號(hào)通路傳導(dǎo)。2013年，我們報(bào)道了自主生產(chǎn)的人源抗c-Met Fab抗體：以Met-Fc融合蛋白為抗原對(duì)大容量人源Fab抗體庫(kù)進(jìn)行固相篩選，將能夠與c-Met-Fc結(jié)合的噬菌體抗體轉(zhuǎn)染大腸桿菌，經(jīng)5輪篩選后隨機(jī)挑選30個(gè)克隆，然后進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附法差減鑒定，最終篩選出了一株抗c-Met抗體，并通過(guò)免疫共沉淀、熒光激活細(xì)胞分類(lèi)術(shù)、免疫熒光等多種方法證實(shí)它與人肝癌細(xì)胞表面c-Met分子結(jié)合[12]。Jin等[13]利用HGF誘導(dǎo)胰腺癌BxPC-3和 KP4細(xì)胞株的細(xì)胞增殖， 加入c-Met單抗后，兩種細(xì)胞株細(xì)胞增殖顯著被抑制，且c-Met和接頭蛋白Gab-1的磷酸化程度明顯降低，他們?cè)谥蟮囊认倌[瘤模型小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，c-Met單抗治療可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)、提高小鼠生存期。Salgia等[14]首次評(píng)估了c-Met單抗(Onartuzumab)在人體臨床研究中的安全性、免疫原性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤作用，證實(shí)實(shí)體惡性腫瘤的患者接受Onartuzumab單藥治療或與貝伐單抗的聯(lián)合治療普遍耐受良好。

3.3 c-Met絡(luò)氨酸激酶抑制劑 根據(jù)小分子抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)及與c-Met結(jié)合的部位和模式，c-Met抑制劑可以分為兩大類(lèi)。Ⅰ類(lèi)抑制劑與ATP結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于ATP結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)c-Met具有高度的選擇性[15]，其中，Tivantinib是目前已運(yùn)用于臨床試驗(yàn)，Santoro等[16]建議Tivantinib作為二線藥物治療晚期肝癌，尤其適用于腫瘤組織c-Met陽(yáng)性表達(dá)的患者，臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)值得重視，Tivantinib(360 mg bid)組患者中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率高達(dá)21%，而Tivantinib (240 mg, bid)組僅有8%，建議在Ⅲ期臨床試驗(yàn)的Tivantinib用量均為240 mg, bid。Ⅱ類(lèi)抑制劑的結(jié)構(gòu)更加舒展，除了競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ATP結(jié)合位點(diǎn)，還能結(jié)合非活性激酶的DFG-out變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)，其中，DFG-out變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)位于非活性激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)相鄰的位置，此類(lèi)抑制劑能與多種絡(luò)氨酸激酶受體相結(jié)合。目前，運(yùn)用到臨床試驗(yàn)的Ⅱ類(lèi)抑制劑種類(lèi)較多，如E7050、AMG-458、ARQ197、XL184、GSK1363089等。Shah等[17]通過(guò)X線晶體衍射技術(shù)證實(shí)，GSK1363089與c-Met相互結(jié)合時(shí)能夠同時(shí)占據(jù)ATP結(jié)合位點(diǎn)及其緊鄰的位點(diǎn)，兩者結(jié)合緊密且有更長(zhǎng)的分解半衰期。激酶抑制實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GSK1363089同時(shí)對(duì)血小板生成因子1(Flt-1)、血小板生成因子4(Flt-4)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)等其他激酶具有抑制作用。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，將B16F10 細(xì)胞尾靜脈注入小鼠體內(nèi)，3 d后予GSK1363089 (30、100 mg·d-1·kg-1)灌胃給藥，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的肺轉(zhuǎn)移明顯抑制，且這種抑制作用具有劑量依賴(lài)性。

4 c-Met抑制劑的耐藥

靶向作用于c-Met的抗腫瘤治療已取得一定療效，但其耐藥性存在成為抗腫瘤治療的瓶頸，克服和防止耐藥性是提升治療潛力的一大關(guān)鍵。Qi等[18]通過(guò)體內(nèi)外模型發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因突變及旁路機(jī)制促進(jìn)耐藥的產(chǎn)生。結(jié)構(gòu)分析顯示c-Met活化環(huán)突變使c-Met自動(dòng)抑制的空間構(gòu)象不穩(wěn)定，且能夠中止抑制劑與c-Met之間芳香堆積相互作用。他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化因子α的高表達(dá)導(dǎo)致EGFR的激活，EGFR高表達(dá)可以避開(kāi)c-Met信號(hào)直接激活腫瘤細(xì)胞的下游通路，從而逃避了c-Met抑制劑的作用。Pennacchietti等[19]指出，目前靶向藥物的篩查僅基于細(xì)胞層次的研究，既往研究證實(shí)，MET基因擴(kuò)增的腫瘤對(duì)c-Met的靶向藥物敏感，但是忽略了腫瘤微環(huán)境中大量存在的HGF。利用c-Met單抗敏感腫瘤細(xì)胞株與HGF組成基質(zhì)-腫瘤共培養(yǎng)系統(tǒng)，證實(shí)HGF可以促進(jìn)c-Met靶向藥物的耐藥，其機(jī)制主要是通過(guò)生理性GAB1介導(dǎo)的PI3K活化來(lái)補(bǔ)償失活的HER3依賴(lài)的PI3K信號(hào)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，考慮到聯(lián)合免疫缺陷(SCID)小鼠的HGF無(wú)法激活人源的c-Met，改用人源性HGF基因嵌入技術(shù)使SCID小鼠只表達(dá)人源性的HGF，每周2次腹腔注入HGF中和抗體Ficlatuzumab后發(fā)現(xiàn)，在野生型SCID小鼠中c-Met抑制劑可顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)(84%的抑制率)，但僅部分抑制人源性HGF基因嵌入型SCID小鼠的腫瘤生長(zhǎng)(49%的抑制率)，F(xiàn)iclatuzumab聯(lián)合c-Met抑制劑可顯著抑制人源性HGF嵌入型小鼠腫瘤的生長(zhǎng)(83%的抑制率)。c-Met不僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，同時(shí)表達(dá)于各種免疫細(xì)胞。Finisguerra等[20]發(fā)現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中表達(dá)c-Met的中性粒細(xì)胞可以招募抗腫瘤性中性粒細(xì)胞，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,證實(shí)經(jīng)過(guò)全身的c-Met抑制劑給藥后，中性粒細(xì)胞c-Met的阻斷降低了中性粒細(xì)胞一氧化氮(NO)釋放引起的腫瘤殺傷作用，同時(shí)減少了抗腫瘤中性粒細(xì)胞的招募，是c-Met靶向治療的潛在弱點(diǎn)，也是c-Met抑制劑耐藥的原因。因此，目前涌現(xiàn)出各種靶向治療的新手段越來(lái)越受到關(guān)注。

5 c-Met靶向治療的新手段

5.1 抗體-藥物偶聯(lián)物 抗體-藥物偶聯(lián)物即將抗體分子與細(xì)胞毒物連接的導(dǎo)向藥物，以高效識(shí)別腫瘤特異性抗原的單克隆抗體作為載體，以細(xì)胞毒藥物作為彈頭，同時(shí)具備了高特異性和高毒性的雙重特征，有利于克服單克隆抗體腫瘤治療的耐藥性。我們?cè)鴪?bào)道使用基因工程技術(shù)將擴(kuò)增的c-Met單鏈基因和綠膿桿菌外毒素活性片段(PE38KDEL)基因克隆入表達(dá)載體中，成功表達(dá)重組的抗c-Met/PE38KDEL偶聯(lián)蛋白分子。純化的抗c-Met/PE38KDEL能夠特異性結(jié)合c-Met的陽(yáng)性肝癌細(xì)胞系細(xì)胞，并證明其能通過(guò)Caspase-3/8信號(hào)介導(dǎo)肝癌細(xì)胞株的增殖缺陷。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，在裸鼠皮下注射SMMC-7721肝癌細(xì)胞株，腫瘤生長(zhǎng)至50～70 mm3后，予以靜脈注射抗c-Met/PE38KDEL 14 d后，當(dāng)抗體-藥物偶聯(lián)物濃度為2 mg/kg，腫瘤生長(zhǎng)和體質(zhì)量受到顯著抑制。細(xì)胞增殖和凋亡相關(guān)的核抗原Ki-67蛋白免疫組化檢查顯示，抗c-Met/PE38KDEL濃度為2 mg/kg的小鼠腫瘤組織的Ki-67的表達(dá)量顯著下降，證實(shí)抗c-Met/PE38KDEL通過(guò)增殖和凋亡兩條途徑對(duì)小鼠腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤影響作用[12]。另外，抗體偶聯(lián)藥物抗c-Met/PE38KDEL同樣對(duì)胃癌細(xì)胞株MKN-45 和SGC7901的細(xì)胞生長(zhǎng)和蛋白合成有顯著抑制作用，并呈時(shí)間和劑量依賴(lài)性[21]。

5.2 雙特異性抗體 雙特異性抗體具有兩種不同抗原結(jié)合特異性，擴(kuò)展了基于抗體治療的應(yīng)用范圍，如：雙特異性抗體可以促進(jìn)腫瘤組織周?chē)募?xì)胞毒性T細(xì)胞的招募，同時(shí)抑制兩條信號(hào)通路，而且可作為一種輸送方式使抗體能夠穿過(guò)血腦屏障[22]。Spiess等[22]利用能夠表達(dá)凸?fàn)詈桶紶罱Y(jié)構(gòu)半抗體兩種大腸埃希菌，將兩者混合接種搖瓶共培養(yǎng)、增殖、誘導(dǎo)抗體表達(dá)、裂解和純化，最終成功研制出更易緊密結(jié)合的c-Met和EGFR的雙特異性抗體，并在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)這種雙特異性抗體能同時(shí)阻斷c-Met和EGFR通路。 Castoldi等[23]發(fā)現(xiàn)，將c-Met和EGFR靶向藥物化學(xué)計(jì)量比值設(shè)定為1∶2情況下，雙特異性抗體可顯著降低HGF或EGF誘導(dǎo)的腫瘤侵襲性生長(zhǎng)。雙特異性抗體在低劑量(10 nmol/L)情況下可有效抑制HGF誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的散射作用，同樣條件下聯(lián)合使用兩種單克隆抗體卻未見(jiàn)同樣的效應(yīng)。盡管雙特異性抗體對(duì)胰腺癌細(xì)胞株的活力抑制作用較弱，將雙特異性抗體與較低劑量的順鉑聯(lián)合使用的效果優(yōu)于單獨(dú)使用順鉑，且這種方法可提高腫瘤治療的療效和安全性。并發(fā)現(xiàn)存在KRAS基因突變的細(xì)胞株對(duì)c-Met與EGFR雙特異性抗體的敏感性欠佳，聯(lián)合運(yùn)用MEK抑制劑后，腫瘤細(xì)胞株的抑制效率增加4倍。

5.3 嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療(chimeric anigen recepor T-cell immunoherapy, CAR-T) CAR-T細(xì)胞治療是通過(guò)從患者血液中分離出T細(xì)胞，通過(guò)慢病毒或反轉(zhuǎn)錄病毒載體對(duì)其進(jìn)行基因改造，使T細(xì)胞能夠表達(dá)CAR(嵌合抗原受體)，從而能夠特異性地識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原，使其靶向性、殺傷活性較其他免疫細(xì)胞大幅提高[24]。CAR一般由胞外相關(guān)腫瘤結(jié)合區(qū)，胞外鉸鏈區(qū)，跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)區(qū)構(gòu)成。第1代CAR僅含有免疫共刺激信號(hào)分子CD3ζ，而目前的CAR引入的雙共刺激分子可顯著增強(qiáng)其抗腫瘤活動(dòng)和嵌合抗原受體的持久性[25]。c-Met在肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、胃癌等腫瘤組織中異常高表達(dá)，在正常組織中低表達(dá)或不表達(dá)，為抗c-Met的CAR-T細(xì)胞治療提供理論基礎(chǔ)[4]。目前，在美國(guó)的臨床試驗(yàn)官網(wǎng)(clnicalrails.gov)上已有抗 c-Met的CAR-T細(xì)胞治療三陰性乳腺癌的臨床試驗(yàn)注冊(cè)。Kobold等[26]設(shè)計(jì)以CEA為靶向的CAR-T細(xì)胞，并在CAR-T細(xì)胞中傳導(dǎo)EGFR基因，使其表達(dá)膜蛋白EGFR，聯(lián)合使用抗EGFR和抗c-Met雙特異性抗體增強(qiáng)腫瘤組織的T淋巴細(xì)胞募集，證實(shí)CAR-T細(xì)胞和雙特異性抗體的聯(lián)合治療在T細(xì)胞的募集提高后，腫瘤細(xì)胞殺傷的作用明顯增強(qiáng)。

綜上所述，靶向c-Met信號(hào)通路的抗腫瘤治療在實(shí)際應(yīng)用中取得一定效果，但局限性日益明顯，腫瘤微環(huán)境中的生長(zhǎng)因子和特定的免疫細(xì)胞易導(dǎo)致靶向藥物的耐藥性，腫瘤生物學(xué)特征不斷得到新的認(rèn)識(shí)，這些均有助于今后抗腫瘤治療的進(jìn)一步發(fā)展?？贵w偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體及CAR-T細(xì)胞治療等治療新手段逐漸運(yùn)用于基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)，這些新的治療手段同樣面臨安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性等問(wèn)題，需要不斷地積累經(jīng)驗(yàn)，充分合理利用不同靶向藥物的長(zhǎng)處，從而使廣大患者獲益。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Advances in hepatocyte growth factor receptor signaling targeted therapy for gastrointestinal carcinoma

MIAO Xin，LIU Zheng

Medical Center for Digestive Diseases, the Second Clinical Medical College of Nanjing Medical University & the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210000, China

Hepatocyte growth factor receptor (c-Met) signaling plays an important role in promoting tumor cell proliferation, metastasis, invasion and tumor angiogenesis. Aberrant activation of c-Met signaling is shown to be associated with a number of gastrointestinal carcinomas. c-Met targeted therapy has become a hot spot in anti-tumor therapy, but many tumors develop resistance to the drugs. The molecular mechanisms of resistance include c-Met itself or downstream signaling protein gene mutation， bypass compensation mechanism of other membrane receptor signaling and non-specific inhibition of neutrophils c-Met signaling. With the improvement of biotechnology, antibody-drug conjugates, bispecific antibody and CAR-T cell therapy gradually become new methods for targeted therapy. This paper reviewed the c-Met signaling pathway, c-Met inhibitors, resistance of c-Met inhibitors and new methods of targeted therapy.

Gastrointestinal carcinoma; c-Met; Targeted therapy; Drug resistance; Antibody-drug conjugates; Bispecific antibody; CAR-T cell therapy

衛(wèi)生部科學(xué)研究基金(kj2005-2-027);江蘇省自然科學(xué)基金(BK2008483);南京市科技發(fā)展基金(KK14177)

繆鑫，在讀研究生，研究方向：消化道腫瘤的基礎(chǔ)研究。E-mail：1203101965@qq.com

劉政，主任醫(yī)師，博士，博士生導(dǎo)師，研究方向：消化系統(tǒng)疾病。E-mail：liuzheng117@yeah.net

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.04.002

R735

A

1006-5709(2017)04-0365-04

2016-07-14