肉毒毒素在治療頸部肌張力障礙中的研究進(jìn)展

李兵(綜述)，靳令經(jīng)(審校)

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200065

肉毒毒素在治療頸部肌張力障礙中的研究進(jìn)展

李兵(綜述)，靳令經(jīng)(審校)

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200065

頸部肌張力障礙為臨床上最常見的局灶型肌張力障礙，肉毒毒素作為頸部肌張力障礙首選的治療方法。本文就頸部肌張力障礙痙攣模式的轉(zhuǎn)變、治療導(dǎo)引方法進(jìn)行綜述。

肉毒毒素;肌張力障礙;頸部

頸部肌張力障礙(cervical dystonia，CD)是臨床上最常見的局灶型肌張力障礙，以頸部肌肉不自主收縮導(dǎo)致頭頸部運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)異常為特征［1］，在精神緊張或運(yùn)動(dòng)時(shí)常出現(xiàn)癥狀惡化，既往根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為4型:①扭轉(zhuǎn)型，即頭以身體正中線縱軸不自主向一側(cè)扭轉(zhuǎn)。②后仰型，即頭部不自主后仰。③前屈型，即頭部不自主向胸前屈曲。④側(cè)傾型，即頭部偏離縱軸不自主向左或右傾斜。

1 頸部肌張力障礙治療方法

目前針對(duì)頸部肌張力障礙的治療主要為緩解癥、減輕痛苦、提高生活質(zhì)量。治療方法包括口服藥物、肉毒毒素注射、外科手術(shù)等?？诜幬镏饕锌鼓憠A能、抗多巴胺能、多巴胺受體激動(dòng)劑、γ－氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能激動(dòng)劑、苯二氮艸卓類、抗癲癇藥物等［2］。外科治療包括痙攣肌肉選擇性切除術(shù)、副神經(jīng)切斷術(shù)、選擇性周圍神經(jīng)切斷術(shù)(selective peripheral denervation，SPD)、三聯(lián)術(shù)、立體定向腦運(yùn)動(dòng)核毀損術(shù)、鞘內(nèi)泵入巴氯芬療法(intrathecal baclofen，ITB)、副神經(jīng)根纖維血管減壓術(shù)、Foerster-Dandy術(shù)、腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)［3］、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranialmagneticstimulation，rTMS)［4］。

肉毒毒素治療被廣泛用于治療頸部肌張力障礙，目前成為治療頸部肌張力障礙的首選方法。國(guó)外CD PROBE組織通過收集多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)1 046位頸部肌張力障礙患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)肉毒毒素治療頸部肌張力障礙平均治療有效期為14．6～15．1周，TWSTRS評(píng)分從39．2降至27．1 (P＜0．001)，他評(píng)抑郁量表(Clinician Global Impression of Change，CGIC)評(píng)分從91．2%上升至95．0%(P＜0．001)，自評(píng)抑郁量表(Patient Global Impression of Change，PGIC)評(píng)分從83．0%上升至91．7%(P＜0．001)，Cervical Dystonia Impcat Profile-58(CDIP－58)評(píng)分顯著性減少，表明肉毒毒素治療能夠明顯改善患者癥狀［5］。2016年肉毒毒治療肌張力障礙專家指南提出，AboBoNT-A和RimaBoNT-B作為A級(jí)證據(jù)治療頸部肌張力障礙，OnaBoNT-A和IncoBoNT-A作為B級(jí)證據(jù)治療頸部肌張力障礙［6］。

2 肉毒毒素作用機(jī)制

肉毒毒素是革蘭陽性梭狀芽孢桿菌在無氧條件下繁殖過程中產(chǎn)生的一種外毒素，它是神經(jīng)毒素、血凝素和非血凝素蛋白的復(fù)合體［7］，由一重鏈和一輕鏈組成，并由一個(gè)二硫鍵連接，重鏈具有與膽堿能神經(jīng)元運(yùn)動(dòng)終板內(nèi)突觸前膜的高度選擇性結(jié)合位點(diǎn)，促使毒素被內(nèi)吞到神經(jīng)末梢內(nèi)，輕鏈則具有限制性內(nèi)切酶的作用，通過破壞SNAP25阻斷乙酰膽堿的量子式釋放，產(chǎn)生化學(xué)性失神經(jīng)作用，從而控制肌肉痙攣和緩解局灶性肌張力障礙［8］。

3 肉毒毒素治療頸部肌張力障礙應(yīng)用

在肉毒毒素治療頸部肌張力障礙患者后，于注射后1周左右起效，療效維持3～6個(gè)月，癥狀復(fù)發(fā)可重復(fù)注射維持療效，可顯著提高患者的生活質(zhì)量［5-6］。肉毒毒素注射常見不良反應(yīng)有吞咽困難、頸部無力和注射部位疼痛;少見不良反應(yīng)包括頭暈、口感、流感樣癥候群、全身無力和發(fā)音困難等。為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生，需要準(zhǔn)確的將肉毒毒素注射至目標(biāo)肌肉，降低不良反應(yīng)發(fā)生的概率。

3．1 痙攣模式的轉(zhuǎn)變

隨著肉毒毒素廣泛應(yīng)用于臨床治療頸部肌張力障礙，既往4種頸部痙攣模式并不能很好地解釋各種臨床癥狀。此外，頸部肌張力障礙患者往往表現(xiàn)為2種或2種以上的痙攣模式的疊加。2009年，Reichel［9］對(duì)78例頸部肌張力障礙患者行頸部CT或MRI掃描，通過分析測(cè)量頸部肌肉最大直徑以及痙攣模式與頸椎的關(guān)系，以C2平面為界提出頭－頸(Collum－caput，COL－CAP)11種分型，將頸部肌張力障礙分為頭扭轉(zhuǎn)、頸扭轉(zhuǎn)、頭側(cè)傾，頸側(cè)傾、頭前屈、頸前屈、頭后仰、頸后仰、頭前移、頭側(cè)移、頭后移11種痙攣模式，同時(shí)發(fā)現(xiàn)頭部扭轉(zhuǎn)與胸鎖乳突肌、斜方肌部、頭夾肌、頭半棘肌、頭最長(zhǎng)肌、頭下斜肌相關(guān)，頸扭轉(zhuǎn)與肩胛提肌和頸半棘肌相關(guān)，頭側(cè)傾與胸鎖乳突肌、前斜角肌、中斜角肌、頸半棘肌、頭下斜肌、頭半棘肌、頸半棘肌相關(guān)，頸側(cè)傾與肩胛提肌、前斜角肌、中斜角肌、頸半棘肌、頸最長(zhǎng)肌相關(guān)，頭前屈與頭長(zhǎng)肌相關(guān)，頸前屈與前斜角肌、中斜角肌、肩胛提肌、頸長(zhǎng)肌相關(guān)，頭后仰與胸鎖乳突肌、斜方肌、頭半棘肌、頭夾肌、頭下斜肌相關(guān)，頸后仰與肩胛提肌、頸夾肌、頸半棘肌相關(guān)［9-10］。

3．2 肉毒毒素治療頸部肌張力障礙導(dǎo)引方法

目前在治療頸部肌張力障礙時(shí)，主要的導(dǎo)引方法有徒手定位、超聲導(dǎo)引、CT或MRI、肌電圖導(dǎo)引、頸部PET-CT作為主要肉毒毒素導(dǎo)引方法。

在治療頸部肌張力障礙患者表淺肌肉時(shí)，往往因?yàn)轭i部表淺肌肉明顯，并且較深層肌肉粗大，常采用體表徒手定位方法。

超聲具有無創(chuàng)傷、無痛苦、分辨率高特點(diǎn)，靶肌肉及其周圍的神經(jīng)血管清晰可見神經(jīng)血管等組織的超聲成像表現(xiàn)為:動(dòng)脈無回聲，有搏動(dòng);靜脈無回聲，可壓縮;神經(jīng)橫向觀呈高回聲暈包繞的多個(gè)圓或橢圓低回聲區(qū)，縱向觀呈管狀非續(xù)低回聲線條，高回聲線條分隔。骨骼表現(xiàn)為明亮高回聲骨膜，后方有黑色陰影。而肌肉則為低回聲，肌腱呈管狀高回聲線條(纖維狀)，肌肉筋膜表現(xiàn)為高回聲［11］。高頻超聲波分辨率高，靶肌肉及其周圍的神經(jīng)血管清晰可見。超聲導(dǎo)引時(shí)，操作者不僅可將注射針頭準(zhǔn)確地刺入靶肌肉，同時(shí)能避開周圍的血管與神經(jīng)。

通過對(duì)頸部肌張力障礙患者進(jìn)行頸部CT或MRI掃描，可以獲得頸部肌肉高質(zhì)量斷面及多平面重組圖像，清晰顯示頸部肌肉肌群分布，并可測(cè)量、對(duì)比兩側(cè)相應(yīng)肌肉肌腹橫截面積，同時(shí)能顯示個(gè)體的解剖變異和重要血管、神經(jīng)走形［12］。Reichel通過對(duì)頸部肌張力障礙患者頸部CT或MRI掃描，提出了頭－頸新的痙攣模式分型。2015年，Reichel通過對(duì)56例頭部扭轉(zhuǎn)患者和23例非肌張力障礙患者進(jìn)行頸部軟組織CT掃描，并重建頭下斜肌，測(cè)量頭下斜肌體積，發(fā)現(xiàn)患側(cè)頭下斜肌體明顯大于非患側(cè)頭下斜肌體積，驗(yàn)證了頭下斜肌參與頭部扭轉(zhuǎn)［13］。由此可見，頸部CT或MRI可以作為肉毒毒素治療頸部肌張力障礙的導(dǎo)引方法。

準(zhǔn)確選擇出異常運(yùn)動(dòng)的主要責(zé)任肌肉是注射肉毒毒素的關(guān)鍵，肌電圖通過評(píng)估肌肉的電活動(dòng)在靶肌肉的篩選中發(fā)揮了重要作用。采用肌電導(dǎo)引時(shí)，既可以通過靶肌肉主動(dòng)活動(dòng)伴發(fā)同步肌電發(fā)放來判斷注射點(diǎn)是否準(zhǔn)確，也可以將刺激電流經(jīng)針頭導(dǎo)入后根據(jù)肌肉收縮的運(yùn)動(dòng)模式來鑒別肌肉。應(yīng)用肌電圖導(dǎo)引注射比單純憑借體表標(biāo)記和觸診注射，患者可獲得更好效果［14］。Hong等［15］發(fā)現(xiàn)超聲聯(lián)合肌電圖導(dǎo)引注射肉毒毒素可以減少吞咽困難的發(fā)生。在注射頸部肌肉時(shí)，通過讓患者做吞咽動(dòng)作來激活相關(guān)肌肉，可以幫助避開咽部括約肌，特別是環(huán)咽肌，從而減少Colli長(zhǎng)肌注射最大的不良反應(yīng)——吞咽困難［16］。

2007 年，Lee［17］對(duì)6例頸部肌張力障礙患者進(jìn)行18F-FDG檢查，發(fā)現(xiàn)頸部肌肉對(duì)18F-FDG的標(biāo)準(zhǔn)攝取值與肌肉收縮相關(guān)，隨訪發(fā)現(xiàn)患者Tsui量表評(píng)分下降率為82%，TWSTRS量表評(píng)分下降81%，研究表明PET-CT檢查為頸部肌張力障礙患者痙攣肌肉的鑒別提供了一個(gè)途徑。Jang等［18］通過對(duì)比10例頸部肌張力障礙患者頭夾肌、胸鎖乳突肌、斜方肌上部和肩胛提肌PET-CT的18F-FDG的標(biāo)準(zhǔn)攝取值和肌電檢查(EMG)結(jié)果對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在定位肌張力障礙肌肉時(shí)兩者可互為補(bǔ)充。之后Lee等［19］通過對(duì)比經(jīng)驗(yàn)性治療和PET-CT導(dǎo)引治療，發(fā)現(xiàn)PET-CT明顯優(yōu)于經(jīng)驗(yàn)性治療，PET-CT可作為一項(xiàng)識(shí)別痙攣肌肉的有效方法［20］。因此PET-CT可作為驗(yàn)證肌張力障礙患者痙攣肌肉的一種可行方法。

綜上所述，肉毒毒素因作為頸部肌張力障礙的首選方法，通過對(duì)頸部肌張力障礙分型的不斷優(yōu)化，以及各種檢測(cè)痙攣肌肉的檢查手段不斷改進(jìn)和開發(fā)，有助于大大提高肉毒毒素療效，同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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Research progress on botulinum toxin for the treatment of cervical dystonia

LIBing，JIN Lingjing
Department of Neurology，Tongji Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai200065，China

Cervical dystonia is themost common type of focal dystonia，and botulinum toxin is accepted as the preferred treatment for cervical dystonia．The changes of phenomenological classification and guidance approach for the treatment of cervical dystonia were reviewed in this article．

Botulinum toxin;Dystonia;Cervical

R746．9

A

2095-378X(2017)02-0125-03

10．3969/j．issn．2095-378X．2017．02．016

2017－04－09)

李兵(1992—)，男，碩士研究生，研究肌張力障礙

靳令經(jīng)，電子信箱:lingjingjin@163．com