侵襲性真菌性鼻-鼻竇炎研究進(jìn)展

佘 燕 綜述 王小路 審校

侵襲性真菌性鼻-鼻竇炎研究進(jìn)展

佘 燕 綜述 王小路 審校

鼻竇炎；真菌；侵襲性；內(nèi)鏡手術(shù)；免疫抑制

近年來，隨著器官移植手術(shù)的進(jìn)步及廣譜抗生素、放化療、激素等的應(yīng)用，免疫抑制的患者越來越多，侵襲性真菌性鼻-鼻竇炎(Invasive fungal rhinosinusitis，IFRS)的發(fā)病率顯著增高。由于早期診斷困難、患者免疫力低下等原因，該病病死率極高。隨著內(nèi)鏡手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，該病的治療效果得到明顯改善。筆者主要回顧近年來國(guó)內(nèi)外侵襲性真菌性鼻-鼻竇炎的研究進(jìn)展。

1 臨床特點(diǎn)

侵襲性真菌性鼻-鼻竇炎是指真菌菌絲侵入鼻腔鼻竇黏膜、黏膜下、血管、骨質(zhì)、神經(jīng)等組織引起的嚴(yán)重病變。近年來，隨著惡性腫瘤發(fā)病率的增加，器官移植手術(shù)的成熟，廣譜抗生素、長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥、放化療等在臨床的廣泛應(yīng)用，免疫抑制的患者越來越多，IFRS的發(fā)病率也隨之提高。相對(duì)其他類型的感染來說，IFRS具有發(fā)病率低、病死率高、早期診斷困難的特點(diǎn)，國(guó)際上目前尚未形成統(tǒng)一的治療方案[1]。20世紀(jì)末Cynthia等[2]回顧了1983-1993年明尼蘇達(dá)州1 692例接受骨髓移植的患者，IFRS的發(fā)生率為1.7%，病死率高達(dá)61.5%，若合并顱內(nèi)侵犯，可達(dá)到81.8%[3]。2014年國(guó)外的一篇報(bào)道IFRS患者的生存率仍低于60%[1]。

2 致病菌

曲霉菌是IFRS的最常見的致病菌，約83.8%[4]。其廣泛存在于自然界，為條件致病菌，可長(zhǎng)期存在鼻腔、鼻竇，而不引起臨床癥狀。其次為毛霉菌[4]，主要分布于土壤及腐敗的食物中，生長(zhǎng)迅速，易形成大量孢子進(jìn)入呼吸道。毛霉菌的侵襲性更強(qiáng)，菌絲能迅速向周圍組織擴(kuò)散，并且很容易侵犯血管，形成血栓，導(dǎo)致更多的組織缺血、缺氧、酸中毒、壞死。而曲霉菌常成團(tuán)生長(zhǎng)附于黏膜表面，壞死黏膜周圍肉芽組織增生明顯，很少形成血栓或血管炎。毛霉菌所致IFRS多以急性起病，病程短，進(jìn)展迅速，預(yù)后差。慢性IFRS則以曲霉菌多見[5，6]。不同疾病的患者易感真菌可能也有差異。國(guó)內(nèi)有報(bào)道指出糖尿病酸中毒的患者對(duì)于毛霉菌更易感，血液系統(tǒng)惡性腫瘤、骨髓移植、放化療等患者以曲霉菌感染多見[5，6]。2011年臺(tái)灣學(xué)者回顧性分析了1995-2009年的IFRS患者，指出持續(xù)性中性粒細(xì)胞低下的急性髓系白血病患者更易感真菌，其中又以曲霉菌多見[7]。另外，還有病例報(bào)道發(fā)現(xiàn)極少見的致病菌，如Phoma Spp、Acremomium Spp[8]。

3 診斷方法

IFRS的早期診斷十分困難，因?yàn)榘l(fā)病部位的隱匿、患者免疫應(yīng)答低下、臨床醫(yī)生警惕不足、早期癥狀不明顯等，往往在累及眶內(nèi)或顱內(nèi)時(shí)患者才就診[1]。2013年Turner 等[9]專家總結(jié)了481例IFRS患者的癥狀和(或)體征，包括發(fā)熱(63%)、鼻塞(52%)、面部腫脹(63%)、眼肌麻痹(51%)，另外還有鼻出血、視力下降及腦膜炎的表現(xiàn)等。一經(jīng)發(fā)現(xiàn)或高度懷疑時(shí)，應(yīng)立刻檢查明確診斷。IFRS的檢查包括鼻內(nèi)鏡檢查、活體組織病理學(xué)檢查、常規(guī)微生物法[10]。鼻內(nèi)鏡檢查通常可見黏膜表面蒼白的缺血表現(xiàn)，或形成黑色干痂、鼻中隔穿孔等壞疽表現(xiàn)?；铙w組織病理學(xué)檢查對(duì)于診斷IFRS是必不可少的，在切片中皮下組織見真菌菌絲和(或)孢子即可明確診斷。常規(guī)HE染色可以觀察真菌侵襲組織的方式、引起炎性反應(yīng)及組織損傷的特點(diǎn)，陽(yáng)性率大約為60%[10]。PAS、六胺銀染色可進(jìn)一步顯示組織內(nèi)真菌的形態(tài)及侵襲組織的特點(diǎn)，六胺銀染色陽(yáng)性率在95%以上[10]。此方法耗時(shí)較長(zhǎng)，術(shù)中或床旁冷凍切片可幫助快速診斷IFRS。國(guó)外有相關(guān)文獻(xiàn)[11]報(bào)道認(rèn)為冷凍切片活檢是一種對(duì)懷疑IFRS患者快速而有效的診斷工具。還有報(bào)道認(rèn)為中鼻甲活檢可做到早期診斷，有著75%的敏感性及100%的準(zhǔn)確性[12]，但病例數(shù)較少，還需進(jìn)一步驗(yàn)證。常規(guī)微生物法包括顯微鏡涂片檢查、真菌培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)。顯微鏡涂片檢查及真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低，實(shí)際意義不大。另外還有血清學(xué)及分子生物學(xué)方法，但很多醫(yī)院因條件限制而無法實(shí)施。因IFRS患者免疫應(yīng)答低下，抗原檢測(cè)相對(duì)更為敏感、特異性高。常用的抗原檢查方法主要是半乳甘露聚糖檢測(cè)，半乳甘露聚糖是一種多糖類細(xì)胞壁復(fù)合物，真菌生長(zhǎng)過程中釋放入血。也可作為早期診斷指標(biāo)，ELISA特異性高達(dá)92%～100%，敏感性50%～100%[13]。核酸探針已廣泛用于培養(yǎng)物中雙相菌的鑒定，可于2 min內(nèi)獲得結(jié)果。國(guó)內(nèi)已有報(bào)道用PCR方法檢測(cè)真菌性鼻竇炎患者分泌物中的真菌，認(rèn)為對(duì)于真菌病原快速診斷很有價(jià)值，是一種高特異性高敏感性的方法[14]。影像學(xué)檢查也很重要。CT對(duì)于發(fā)現(xiàn)早期異常并不確切，可看到鼻竇黏膜增厚，CT可清楚顯示骨質(zhì)破壞，但這通常是中晚期的表現(xiàn)了。MRI則可以更準(zhǔn)確反映出軟組織、血管、神經(jīng)等受侵犯的情況。兩者對(duì)于指導(dǎo)手術(shù)有著重大意義。

4 治療措施

4.1 手術(shù)治療 治療需盡早進(jìn)行，目前尚未達(dá)成統(tǒng)一的治療方案，治療措施包括原發(fā)病的控制、手術(shù)清創(chuàng)、抗真菌藥物治療。即便總體病死率仍然很高(64%～84%)，在內(nèi)鏡手術(shù)普及之前，早期開放性手術(shù)可以提高IFRS患者的存活率15%～21%[15]。早期治療IFRS的術(shù)式有上頜竇根治術(shù)、中鼻道造口術(shù)、篩竇切除術(shù)、蝶竇切除術(shù)、額篩竇切除術(shù)、腭切除術(shù)及眶內(nèi)清除術(shù)[16-19]。1990年Denning 和 Stevens[20]總結(jié)了2121例侵襲性曲霉菌病患者，在沒有免疫損害的患者中，手術(shù)可以起到治療效果，但是在中性粒細(xì)胞低下的患者中，開放性手術(shù)反而提高了死亡率，部分患者死于術(shù)后的出血?？偟膩碚f，范圍較局限的IFRS患者，開放性手術(shù)可以提高患者生存率。然而在這一時(shí)期，早期診斷困難正是造成IFRS患者高死亡率、低生存率的重要原因。近20年來，隨著內(nèi)鏡手術(shù)技術(shù)的日漸成熟，開放手術(shù)被微創(chuàng)手術(shù)取代，內(nèi)鏡手術(shù)擁有清晰的視野，不僅是一種治療手段，同時(shí)也具有診斷意義。首次接受內(nèi)鏡治療的IFRS患者們的生存率報(bào)道為66%～100%[21-23]。最近的相關(guān)報(bào)道中也都證明了內(nèi)鏡手術(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于開放性手術(shù)，明顯改善患者的預(yù)后，是十分積極有效的治療措施。2013年Justin H、Turner等[24]學(xué)者搜集了52篇文獻(xiàn)共807例IFRS患者，其中接受內(nèi)鏡手術(shù)治療的患者生存率為63.54%，而開放性手術(shù)的患者生存率為54.08%。2010年Kasapoglu等[25]報(bào)道了更顯著的對(duì)比，內(nèi)鏡治療患者存活率為90%，開放手術(shù)僅為57%。還有很多研究都證明了這點(diǎn)，內(nèi)鏡手術(shù)是治療IFRS的獨(dú)立積極因素。

然而，對(duì)于真菌已侵及眶內(nèi)、顱內(nèi)等鄰近組織的進(jìn)展期IFRS患者是否要進(jìn)行擴(kuò)大清創(chuàng)手術(shù)這一點(diǎn)目前仍未達(dá)到統(tǒng)一的共識(shí)。部分專家持否定態(tài)度。早在1999年Avet等學(xué)者[22]就報(bào)道了3例鼻竇毛霉菌病患者，3例均表現(xiàn)出顱神經(jīng)受侵犯的癥狀，經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)清創(chuàng)及抗真菌藥物治療，3例均存活了下來，避免了眶內(nèi)清除術(shù)。2014年Sean Mutchnick、Daniel Soares、Mahdi Shkoukani三位[26]報(bào)道了1例患鼻腦型毛霉菌病的2歲急性B淋巴細(xì)胞白血病男童患者，在接受早期抗真菌藥物及局限清創(chuàng)術(shù)，沒有施行眶內(nèi)及顱內(nèi)清創(chuàng)的情況下存活了下來。Hargrove等[27]專家對(duì)此進(jìn)行了研究，認(rèn)為對(duì)患者施行眶內(nèi)清創(chuàng)術(shù)并不能提高患者生存率、改善患者的預(yù)后。當(dāng)然也有部分文獻(xiàn)提出進(jìn)展期IFRS患者，尤其是真菌侵犯范圍較廣時(shí)，擴(kuò)大清創(chuàng)術(shù)仍是必需的[28]。關(guān)于這一爭(zhēng)論，小樣本得出的結(jié)論難免缺乏說服力，還需搜集更大樣本更加深入地分析統(tǒng)計(jì)。

4.2 藥物治療 除了手術(shù)，早期給予抗真菌藥物的治療也是很關(guān)鍵的。兩性霉素B是目前最常用的抗真菌藥物，從20世紀(jì)50年代開始，它就被用于此。近年來更是發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)的兩性霉素B要優(yōu)于脫氧膽酸型兩性霉素B，不良反應(yīng)更少，療效更優(yōu)。2013年Turner等[24]比較了兩者治療IFRS患者的生存率差異，接受脂質(zhì)型兩性霉素B的患者生存率超過60%，而脫氧膽酸型則低于50%。但因?yàn)橹|(zhì)型價(jià)錢高，療程較長(zhǎng)，很多患者難以承受，臨床上大多用于腎功能損害或無法耐受脫氧膽酸型的患者。另外還有研究指出伏立康唑在治療曲霉菌感染的患者要優(yōu)于兩性霉素B[29]。通?？拐婢幬镏委煰煶淘?～6個(gè)月，后期改為口服制劑鞏固治療預(yù)防復(fù)發(fā)。

在經(jīng)過數(shù)十年的努力，IFRS患者的生存率仍然不理想，在眾多研究結(jié)果中得出了幾點(diǎn)關(guān)鍵因素。首先是患者的基礎(chǔ)疾病和年齡，已經(jīng)證實(shí)糖尿病IFRS患者的預(yù)后要優(yōu)于血液病患者的預(yù)后[1]，老年患者的預(yù)后要差些。其次是真菌是否侵及顱內(nèi)，這點(diǎn)很重要，侵及顱內(nèi)的IFRS患者的死亡率目前仍居高不下。最后是手術(shù)，手術(shù)的方式及手術(shù)時(shí)機(jī)都是決定患者預(yù)后的重要因素。2014年P(guān)atorn和Sanguansak[30]指出在患者出現(xiàn)癥狀的2周內(nèi)行手術(shù)治療，患者生存率高于超過2周的患者。內(nèi)鏡手術(shù)創(chuàng)傷小，已經(jīng)成為治療IFRS的獨(dú)立積極因素，可有效改善IFRS患者的預(yù)后。

[1] Zuniga M G,Turner J H.Treatment outcomes in acute invasive fungal rhinosinusitis [J]. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg, 2014, 22: 242-248.

[2] Cynthia A, Kennedy, George L,etal. Impact of surgical treatment on paranasal fungal infections in bone marrow transplant patients [J]. Otolaryngol Head and Neck Surg, 1997, 116: 610-616.

[3] Drako P E, Nagler A. Invasive fungal sinusitis in patients undergoing bone marrow transplantation [J]. Bone Marrow Transplant, 1993, 12:203-208.

[4] Deshazo R D, Chapin K. A new classification and diagnosis criteria for invasive fungal sinusitis [J]. Arch Otolaryngol Head Neck Surg， 1997, 123 (11): 1181-1188.

[5] Lee S Y, Yeo C L, Lee W H,etal. Prevalence of invasive fungal disease in hematological patients at a tertiary university hospital in Singapore [J]. BMC Res Notes, 2011, 4:42.

[6] Hadzri M H, Azarisman S M, Fauzi A R,etal. Invasive rhinocerebral mucormycosis with orbital extension in poorly-controlled diabetes mellitus [J]. Singapore Med J, 2009, 50(3):107-109.

[7] Chien-Yuan Chen, Wang-Huei Sheng, Aristine Cheng,etal. Invasive fungal sinusitis in patients with hematological malignancy: 15 years experience in a single university hospital in Taiwan [J]. BMC Infect Dis，2011, 11:250.

[8] Corrie E R, Juan C S, Nathan H,etal. Phoma and Acremonium invasive fungal rhinosinusitis in congenital acute lymphocytic leukemia and literature review[J]. Inter J Pediatric Otolaryngol, 2012, 76:1387-1391.

[9] Turner J H, Soudry E, Nayak J V,etal. Survival outcomes in acute invasive fungal sinusitis: a systematic review and quantitative synthesis of published evidence [J]. Laryngoscope, 2013, 1112-1118.

[10] 許元鵬, 林功標(biāo), 程金妹. 侵襲性真菌性鼻及鼻竇炎[J]. 國(guó)際耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2011, 35(2):105-109.

[11] Ghadiali M T, Deckard N A, Farooq U,etal. Frozen-section biopsy analysis for acute invasive fungal rhinosinusitis [J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2007, 136(5):714-719.

[12] Gillespie M B, Huchton D M. Role of middle turbinate biopsy in the diagnosis of fulminant invasive fungal rhinosinusitis [J].Laryngoscope, 2000, 110(11):1832-1836.

[13] Mennink-Kersten M A, Donnelly J P, Verweij P E. Detection of circulating galactomannan for the diagnosis and management of invasive aspergillosis [J]. Lancet Infect Dis, 2004, 4(6):349-357.

[14] 周 兵,張 偉,孫文艷, 等. 用PCR法檢測(cè)真菌性鼻竇炎分泌物中的真菌[J]. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2005,26(3):249-251.

[15] Rangel-Guerra R A, Martinez H R, Saenz C,etal. Rhinocerebral and systemic mucormycosis: Clinical experience with 36 cases [J]. J Neurol Sci, 1996, 143:19-30.

[16] Yanagisawa E, Friedman S, Kundargi R S,etal. Rhinocerebral phycomycosis [J]. Laryngoscope, 1977, 87:1319-1335.

[17] Morduchowicz G, Shmueli D, Shapira Z,etal. Rhinocerebral mucormycosis in renal transplant recipients: report of three cases and review of the literature[J].Rev Infect Dis, 1986, 8:441-446.

[18] Ferry A P, Abedi S. Diagnosis and management of rhino-orbitocerebral mucormycosis (phycomycosis): a report of 16 personally observed cases [J].Ophthalmology, 1983, 90:1096-1104.

[19] Anaissie E J, Shikhani A H. Rhinocerebral mucormycosis with internal carotid occlusion: report of two cases and review of the literature [J]. Laryngoscope, 1985, 95:1107-1113.

[20] Denning D W, Stevens D A. Antifungal and surgical treatment of invasive aspergillosis: review of 1212 published cases [J]. Rev Infect Dis, 1990,12:1147-1201.

[21] Jiang R S, Hsu C Y. Endoscopic sinus surgery for rhinocerebral mucormycosis [J]. Am J Rhinol, 1999, 13:105-109.

[22] Avet P P, Kline L B, Sillers M J. Endoscopic sinus surgery in the management of mucormycosis [J]. J Neuroophthalmol, 1999, 19:56-61.

[23] Wiatrak B J, Willging P, Myer C M 3rd. Functional endoscopic sinus surgery in the immunocompromised child [J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 1991, 105:818-825.

[24] Justin H, Turner, Ethan Soudry,etal. Survival outcomes in acute invasive fungal sinusitis: a systematic review and quantitative synthesis of published evidence [J]. Laryngoscope,2013, 3:1-6.

[25] Kasapoglu F, Coskun H, Ozmen O A,etal. Acute invasive fungal rhinosinusitis: evaluation of 26 patients treated with endonasal or open surgical procedures[J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2010, 143:614-620.

[26] Sean M, Daniel S, Mahdi S. To exenterate or not? An unusual case of pediatric rhinocerebral mucormycosis [J]. Inter J Ped Otor , 2015,79:267-270.

[27] Hargrove R N, Wesley R E, Klippenstein K A,etal. Indications for orbital exenteration in mucormycosis [J]. Ophthal Plast Reconstr Surg, 2006, 22: 286-291.

[28] Tarkan O, Karagun B, Ozdemir S,etal. Endonasal treatment of acute invasive fungal rhinosinusitis in immunocompromised pediatric hematology-oncology patients [J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2012, 76: 1458-1464.

[29] Beatriz P C, Luis M R G. Invasive maxillary sinus aspergillosis: a case report successfully treated with voriconazole and surgical debridement [J]. J Clin Exp Dent, 2014, 6(4):448-51.

[30] Patorn P, Sanguansak T. Impact of treatmen time on the survival of patients suffering from invasive fungal rhinosinusitis [J]. Clinical Medicine Insights: Ear Nose and Throat, 2014, 7:31-34.

(2016-06-10收稿 2016-12-10修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

佘 燕，碩士研究生。

100039 北京，武警總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

王小路，E-mail：wxl13341050@163.com

R762