非糜爛性胃食管反流病的治療進(jìn)展

姜禮雙，崔 亞 綜述，卜 平 審校

揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇揚(yáng)州225000

非糜爛性胃食管反流病的治療進(jìn)展

姜禮雙，崔 亞 綜述，卜 平 審校

揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇揚(yáng)州225000

非糜爛性胃食管反流病(nonerosive reflux disease，NERD)是一種發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜的慢性疾病，目前的治療方式主要有以下幾種:(1)通過改變患者不良的生活飲食方式等非藥物性治療;(2)質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)聯(lián)合促動(dòng)力藥、利膽藥、抗焦慮抑郁藥、止疼藥及海藻酸等藥物性治療;(3)外科手術(shù)和內(nèi)鏡治療;(4)心理干預(yù)治療。由于非藥物治療、心理干預(yù)治療、磁性括約肌擴(kuò)張(magnetic sphincter augmentation，MSA)、Stretta射頻治療(SRF)等方式對NERD有著較好的療效且不良反應(yīng)較少，可能成為NERD治療的新方向，目前得到了廣泛的重視和積極的嘗試。

非糜爛性胃食管反流病;質(zhì)子泵抑制劑;治療

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)在蒙特利爾共識(shí)報(bào)告中被定義為一種慢性疾病，它是指胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食管而引起一系列相關(guān)的癥狀，典型的癥狀有反酸、燒心，在傳統(tǒng)的內(nèi)鏡檢查中有或沒有食管黏膜的損傷［1］。GERD包括非糜爛性胃食管反流病(nonerosive reflux disease，NERD)、反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)和Barrett食管三個(gè)亞型。其中NERD也有反酸、燒心等酸反流相關(guān)的癥狀，但在傳統(tǒng)的內(nèi)鏡檢查中，食管黏膜沒有出現(xiàn)糜爛或破損。在臨床上，NERD的發(fā)病率明顯高于GERD的其他兩個(gè)亞型，約占GERD的70%［2］，其發(fā)病率和復(fù)發(fā)率高，對質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)的治療反應(yīng)差，長期以來，一直影響患者的身心健康。

1 非藥物治療

在臨床研究調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，NERD的發(fā)病與生活方式的改變有很大的關(guān)系，抽煙、飲酒、肥胖等人群中NERD的發(fā)病率明顯高于正常人群。所以，臨床上通過改變患者的生活方式來輔助NERD的治療，例如，少食多餐避免大量進(jìn)食、晚餐和睡覺的時(shí)間間隔要多于2 h、使用非處方抗酸藥、避免吃辛辣的食物、禁煙禁酒及減肥、晚上睡覺將枕頭抬高等措施［3］。這些措施旨在改善食管下括的食管下括約肌(LES)功能，物理上減少胃酸反流進(jìn)入食道。通過這些生活方式的改變，患者的治療效果更好，其癥狀的改善也得到提高。Maradey-Romero等［4］認(rèn)為，在過去的幾年中，針對GERD尤其是NERD的藥物發(fā)展顯著下降，且藥物治療的缺點(diǎn)也逐漸顯現(xiàn)，迫使我們尋找更新穎的治療方法，那就是非醫(yī)療性的策略，改變不良的生活方式對NERD的治療是一種無創(chuàng)傷無傷害的手段，心理干預(yù)治療與替代醫(yī)學(xué)技術(shù)，如針灸，對抗酸治療效果不明顯的患者也是一種很好的替代治療方法。éfendieva［5］通過調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，非醫(yī)療性的治療策略可以很大程度緩解GERD患者的癥狀及有助于GERD的治愈。

2 藥物治療

2.1 抑制胃酸分泌藥物 在臨床上，約50%NERD患者食管存在酸暴露，所以NERD在臨床的治療還是主要依賴抑制胃酸分泌藥物，傳統(tǒng)上的抑制胃酸分泌藥物主要是H2受體拮抗劑和PPIs。H2受體拮抗劑的機(jī)制主要是阻斷胃壁細(xì)胞基底膜的H2受體，抑制胃酸分泌，從而減少胃內(nèi)酸容量及反流的發(fā)生，其對基礎(chǔ)胃酸分泌的抑制作用最強(qiáng)。PPIs的機(jī)制主要是作用于H+-K+-ATP酶，從而發(fā)揮強(qiáng)大而持久的抑制酸分泌作用。然而臨床上發(fā)現(xiàn)機(jī)體對H2受體拮抗劑可快速耐藥，連續(xù)服用兩周即可產(chǎn)生耐藥，限制了其臨床治療效果。所以，在臨床上治療 NERD的首選抑酸藥是PPIs，其能迅速緩解患者反酸、燒心等反流癥狀，其效果要比其他抑酸藥如H2受體拮抗劑要好。目前臨床上常用的PPIs有奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑等。Sigterman等［6］研究發(fā)現(xiàn)，PPIs控制燒心、反酸癥狀的風(fēng)險(xiǎn)只有H2受體拮抗劑的0.74倍，PPIs控制NERD的癥狀更為良好。國內(nèi)柴玉平［7］將110例NERD患者隨機(jī)分為對照組與觀察組，各55例，對照組給予法莫替丁治療，觀察組給予法莫替丁+埃索美拉唑治療，對比分析兩組患者臨床治療效果，結(jié)果顯示，觀察組總有效率為94.5%，對照組為70.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，觀察組總有效率明顯高于對照組，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.5%，對照組為7.3%。從而得出結(jié)論，PPIs治療NERD的臨床療效顯著，值得臨床推廣。通常情況下，一般的NERD患者在起初的2～4周內(nèi)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPIs(1次/d)，其癥狀可得到有效控制，如果起初的PPIs不能有效緩解癥狀，則需要增加標(biāo)準(zhǔn)劑量(2次/d)［8］。對于那些癥狀不明顯、發(fā)作頻率較低的NERD患者，則建議一過性的PPIs治療。

2.2 促動(dòng)力藥 在臨床上發(fā)現(xiàn)很多患者在給予PPIs治療后效果并不明顯，對NERD的治療效果也低于RE，這是因?yàn)镹ERD中非酸反流也是一個(gè)重要的致病因素，而且NERD主要發(fā)病機(jī)制是胃食管交界處的抗反流屏障削弱，使食管暴露在不良環(huán)境中，且多數(shù)患者存在食管動(dòng)力異常［9］。故增加LES壓力、改善食管蠕動(dòng)、促進(jìn)胃排空，減少酸性及堿性胃內(nèi)容物反流至關(guān)重要。國外Izawa等［10］研究表明，一些PPIs難治性患者存在食管動(dòng)力異常，這是部分難治性NERD患者癥狀難以改善的一個(gè)重要原因。所以在臨床上，PPIs聯(lián)合促動(dòng)力藥效果比單用PPIs好。其中臨床常用的促胃腸動(dòng)力藥物有多潘立酮、莫沙必利、伊托必利等。通過對抑酸劑、抑酸劑+利膽藥、抑酸劑+促動(dòng)力藥、抑酸劑+利膽藥+促動(dòng)力藥進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，以抑酸劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥優(yōu)于單用PPIs［11-13］。近年來，NERD在國內(nèi)發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢，而目前公認(rèn)臨床最重要的治療方法即以PPIs為基礎(chǔ)聯(lián)合促動(dòng)力藥，通過聯(lián)合促動(dòng)力藥，可以改善食管的蠕動(dòng)，減少胃及十二指腸液的反流，并加強(qiáng)LES的收縮強(qiáng)度，達(dá)到更好的治療效果。國內(nèi)趙紅等［14］將64例NERD患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，觀察組32例，予蘭索拉唑30 mg，早餐前1次，予莫沙比利5 mg，早、中、晚餐前各1次;對照組32例，予蘭索拉唑30 mg，早餐前1次，治療前及治療8周時(shí)進(jìn)行GERD量表(Gerd Q)評(píng)分，并于治療8周后進(jìn)行療效評(píng)定，結(jié)果顯示觀察組顯效20例，有效7例，總有效率為84.4%(27/32);對照組顯效15例，有效5例，總有效率為62.5%(20/32)，兩組總有效率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且治療8周后觀察組Gerd Q評(píng)分低于對照組(P＜0.05)，蘭索拉唑聯(lián)合莫沙必利的治療效果更優(yōu)。所以，NERD的內(nèi)科治療中，以PPIs為基礎(chǔ)，聯(lián)合促動(dòng)力藥是一個(gè)比較好的選擇，其效果要優(yōu)于單獨(dú)使用PPIs。

2.3 抗焦慮、抑郁藥物 在臨床中，有些難治性NERD對PPIs及促動(dòng)力等藥物的治療效果并不好，在這些患者中，癥狀的存在可能與心理因素有關(guān)，這些患者都伴有不同程度的焦慮和抑郁。有文獻(xiàn)［15］報(bào)道，NERD伴有焦慮、抑郁的程度明顯重于食管炎。對于這些難治性NERD的治療目標(biāo)主要是緩解焦慮、抑郁等負(fù)性情緒及睡眠狀況，打破軀體與精神癥狀之間的惡性循環(huán)。所以，在治療難治性NERD的患者時(shí)，可以考慮運(yùn)用抗焦慮、抑郁藥物［16］。臨床上常用的藥物是黛力新，黛力新是0.5 mg氟哌噻噸和10 mg美利曲辛的合劑，治療輕-中度精神心理疾病，主要表現(xiàn)在其可提高突觸間隙多巴胺、去甲腎上腺素及5-羥色胺三種神經(jīng)遞質(zhì)的含量，調(diào)整中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。國內(nèi)呂鳴［17］將80例NERD患者隨機(jī)分為對照組(40例)和實(shí)驗(yàn)組(40例)。所有患者生活方式干預(yù)一致，對照組采用雷貝拉唑20 mg，2次/d，口服8周，實(shí)驗(yàn)組采用雷貝拉唑20 mg，2 次/d，黛力新，10.5 mg，1 次/d，口服8周，8周后比較兩組療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷貝拉唑聯(lián)合黛力新治療比單純用雷貝拉唑治療可更有效地改善NERD患者的臨床癥狀［17］。因此，臨床上對于NERD的治療，尤其是老年和女性患者，采用PPIs和黛力新聯(lián)合治療可有效地改善NERD患者的癥狀。

2.4 其他藥物治療 一些癥狀較重，疼痛難以忍受的患者可以給予一些止疼藥，從而達(dá)到改善癥狀的目的。國外 Hiyama等［18］認(rèn)為PPIs治療 NERD過程中可以運(yùn)用一些胃黏膜保護(hù)劑如鎂鋁加混懸液，胃黏膜保護(hù)劑可以保護(hù)胃黏膜且減少胃內(nèi)容物對黏膜的刺激，從而改善癥狀，有助于NERD的治愈。目前用海藻酸治療NERD是臨床研究的熱點(diǎn)，海藻酸是從褐色水藻中提取的一種多聚糖醛酸，與胃酸相互作用形成泡沫凝膠，漂浮于胃內(nèi)容物表面，形成一個(gè)相對酸堿中性屏障，可達(dá)到中和餐后胃內(nèi)容物的酸性，保護(hù)胃黏膜的作用。有研究認(rèn)為，使用低劑量的純甘草次酸+越桔花青素，聯(lián)合海藻酸可很大程度改善NERD患者的癥狀且不會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)或者耐受性，其起效快，效果好，一般用于PPIs或H2受體拮抗劑治療失敗患者的替代治療［19］。Manabe 等［20］通過實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，海藻酸鈉聯(lián)合PPIs治療NERD患者的效果比單用PPIs好，它能夠迅速緩解患者的燒心癥狀且不良反應(yīng)也比單用PPIs低。

3 外科手術(shù)及內(nèi)鏡治療

外科手術(shù)和內(nèi)鏡治療也可抑制一過性的食管下括約肌松弛(TLESR)。外科手術(shù)主要為腹腔鏡下胃底折疊術(shù)(laparoscopic fundoplication，LF)，內(nèi)鏡治療方式有內(nèi)鏡下縫合或折疊、射頻治療、內(nèi)鏡注射治療和(或)黏膜下置入可膨脹假體等。有研究［21-22］顯示，腹腔鏡下胃底折疊術(shù)手術(shù)成功率為80%，術(shù)后3～5年患者反酸、燒心等癥狀能夠得到明顯改善，術(shù)后也無需服用PPIs，其并發(fā)癥主要是吞咽困難和胃脹氣，復(fù)發(fā)率一般不超過15%。但是，患者的長期效果并不理想，術(shù)后10年62%的患者其反酸和燒心等癥狀再次復(fù)發(fā)。經(jīng)口咽LF也能夠改善患者反酸燒心等癥狀，可暫時(shí)減少患者藥物的使用，但是其長期效果及安全性等方面也尚未明確。2013年美國胃腸病學(xué)院胃食管反流病診斷和管理指南［23］中提到，不推薦目前應(yīng)用的內(nèi)鏡下治療和經(jīng)口無切口LF作為藥物治療或傳統(tǒng)手術(shù)的替代治療。目前進(jìn)行的各種內(nèi)鏡治療及新近發(fā)展的作為替代的經(jīng)口無切口LF也未能顯示長期療效［24-25］，因此不予推薦。有研究［26］發(fā)現(xiàn)，通過 MSA 能夠改善患者反酸、燒心等癥狀，其安全性高，不良反應(yīng)相對較少，能夠提高患者的生存質(zhì)量，它的原理主要是將該磁性環(huán)植入到胃食管連接處，通過鈦珠之間的磁性作用，增加LES壓力，進(jìn)而增強(qiáng)抗反流屏障以抑制反流。Stretta射頻治療(SRF)從2006年在我國開展，它能減少患者的酸反流，很大程度緩解患者的燒心癥狀，減少藥物的使用，提高患者的生存質(zhì)量，并且無遠(yuǎn)期并發(fā)癥。2006年開始的內(nèi)鏡下食管微量射頻治療的近2 000例患者，多數(shù)顯示了長期療效［27］，大量臨床數(shù)據(jù)表明，SRF是安全的，有顯著的治療效果，能夠很大程度地提高患者的生存質(zhì)量。外科手術(shù)及內(nèi)鏡下治療通常用于內(nèi)科治療失敗或患者拒絕內(nèi)科等常規(guī)治療的患者。但是目前國內(nèi)缺乏NERD外科治療的指南或?qū)＜夜沧R(shí)意見，因此，NERD的治療仍然主要基于臨床經(jīng)驗(yàn)或參考國外指南。

4 心理干預(yù)治療

心理干預(yù)治療NERD是臨床上出現(xiàn)的一種新穎的治療方法，且成為臨床上研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。近來年隨著人們生活節(jié)奏加快，競爭日趨激烈，社會(huì)、心理因素對NERD的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸起到重要作用。并且，由于NERD是一種慢性疾病，可能出現(xiàn)反酸、燒心等癥狀反復(fù)發(fā)作、遷延不愈的情況，這對患者的心理健康產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，從而影響疾病的治愈，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。國內(nèi)蕭樹東等［28］通過研究發(fā)現(xiàn)NERD與心理因素之間的關(guān)系可能存在兩種機(jī)制:(1)內(nèi)源性心身因素影響，心理因素導(dǎo)致胃腸道敏感性增加，食管內(nèi)感覺神經(jīng)末梢對酸的敏感性增加;(2)免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活的機(jī)制，腦腸軸在心理因素和GERD發(fā)病之間起著橋梁作用。臨床上發(fā)現(xiàn)很多NERD患者存在焦慮、抑郁狀況，采用單純的藥物等方式治療效果不佳。所以，心理干預(yù)治療可能改善患者的心理狀態(tài)，提高臨床療效和患者的生存質(zhì)量。國內(nèi)張西亮等［29］將68例NERD患者隨機(jī)分為治療組和對照組，2組均給予PPIs-雷貝拉唑10 mg，2次/d口服，對照組給予雷貝拉唑治療，治療組除給予雷貝拉唑外，同時(shí)進(jìn)行心理干預(yù)，療程均為4周，心理干預(yù)主要方式是心理支持與解釋及放松訓(xùn)練與音樂治療，治療4周后結(jié)果顯示，治療組SDS評(píng)分顯著低于對照組，其臨床療效評(píng)定顯著高于對照組。所以，心理干預(yù)能夠更好地輔助NERD的治療，更大程度地改善患者的癥狀，提高患者的生存質(zhì)量。但是，此類研究納入樣本量較小，仍有待大樣本量的臨床研究加以證實(shí)。

NERD是GERD最常見的一種類型，目前臨床上普遍將NERD作為一種慢性疾病，臨床上發(fā)現(xiàn)NERD經(jīng)常反復(fù)發(fā)作，反酸燒心等癥狀長期存在，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。臨床上NERD的治療目的是消除患者的癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量。PPIs聯(lián)合利膽藥、促動(dòng)力藥、抗焦慮抑郁藥及止疼藥是NERD目前治療的主要方法。但臨床上發(fā)現(xiàn)很多NERD患者對PPIs并不敏感，其癥狀消除不明顯，且由于長期服用藥物，出現(xiàn)諸多的不良反應(yīng)和停藥后癥狀反復(fù)現(xiàn)象。對于藥物治療NERD的弊端，臨床上目前廣泛積極嘗試非藥物治療、心理干預(yù)治療、經(jīng)口咽胃底折疊術(shù)(LF)、磁性括約肌擴(kuò)張(MSA)、Strett等一些新的治療方式，且取得了初步的成效，未來可能成為NERD治療的新方向。

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(責(zé)任編輯:李 健)

Recent progress of treatment of nonerosive reflux disease

JIANG Lishuang，CUI Ya，BU Ping
Clinical Medical College of Yangzhou University，Yangzhou 225000，China

Nonerosive reflux disease(NERD)is a kind of chronic disease with complicated pathogenesis.The current treatment methods mainly include the following:(1)By changing the way of life of patients with poor diet and other non drug treatment;(2)Proton pump inhibitors(PPIs)combined with prokinetic drugs，cholagogue，antidepressant drugs，painkillers，alginate and other drug treatment;(3)Surgical and endoscopic treatment;(4)Psychological intervention treatment.Because of non drug treatment，psychological intervention treatment，magnetic sphincter augmentation(MSA)，Stretta and a number of treatment modalities of NERD have better efficacy and less adverse reactions，which may become a new direction for the treatment of NERD.At present，it has

extensive attention and positive attempt.

Nonerosive reflux disease;PPIs;Treatment

R571

A

1006-5709(2017)08-0937-04

2016-09-17

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.08.026

國家自然科學(xué)基金(81173392)

姜禮雙，在讀碩士研究生，研究方向:胃食管反流病的發(fā)病機(jī)制及治療。E-mail:jianglishuangyzu@163.com

卜平，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，教授，研究方向:胃腸病與肝膽病。E-mail:boping@yzu.edu.cn