多發(fā)性骨髓瘤治療新進(jìn)展

武賢達(dá)，孫麗霞，呂鴻雁，張金巧

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 血液科，河北 石家莊 050051)

·綜述·

多發(fā)性骨髓瘤治療新進(jìn)展

武賢達(dá)，孫麗霞，呂鴻雁，張金巧

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 血液科，河北 石家莊 050051)

多發(fā)性骨髓瘤是一種B淋巴細(xì)胞克隆性惡性腫瘤，在過去的20年中，高劑量化療后自體造血干細(xì)胞移植及免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑等的應(yīng)用顯著改善了多發(fā)性骨髓瘤患者的生存結(jié)局，然而這些治療均無法真正意義上治愈多發(fā)性骨髓瘤，大多數(shù)患者最終復(fù)發(fā)而需要挽救療法，為挽救應(yīng)用原有新型藥物后仍復(fù)發(fā)難治的患者，近年來包括單克隆抗體、嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞治療、檢查點(diǎn)阻斷等免疫治療新技術(shù)及療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，開啟了多發(fā)性骨髓瘤免疫治療的新時(shí)代，本文對近年的一些治療新進(jìn)展做一綜述。

多發(fā)性骨髓瘤；治療；免疫調(diào)節(jié)

多發(fā)性骨髓瘤是以骨髓中的漿細(xì)胞異常增殖，并伴有異常球蛋白分泌為特征的B淋巴細(xì)胞克隆性惡性腫瘤。在過去的20年中，高劑量化療后自體造血干細(xì)胞移植以及免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑的應(yīng)用顯著改善多發(fā)性骨髓瘤患者的生存結(jié)局[1-3]。目前關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的研究熱度日益增高，原有新型藥物基礎(chǔ)上已衍生出多種新型藥物、新型免疫治療技術(shù)及療法，下面我將對近年多發(fā)性骨髓瘤治療新進(jìn)展作一綜述。

1 多發(fā)性骨髓瘤治療方案發(fā)展趨勢

在移植方面，自體造血干細(xì)胞移植可使得3%～10%的患者完全緩解并維持超過10年[4-5]，一項(xiàng)關(guān)于移植組應(yīng)用硼替佐米方案與非移植組療效比較的研究顯示[6]，早期緩解后自體移植仍然是≤65歲新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者的首選治療，而異基因造血干細(xì)胞移植(allo-SCT)仍然被視為唯一有希望治愈該病的方法，但受限于適用人群窄及不良反應(yīng)大等[7]。傳統(tǒng)治療方案均無法真正意義上治愈多發(fā)性骨髓瘤，大多數(shù)患者最終復(fù)發(fā)而需要挽救療法[8]。其中應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑均失敗的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，預(yù)示預(yù)后較差[9]，為挽救應(yīng)用原有新型藥物后仍復(fù)發(fā)/難治的患者，通過對克隆性漿細(xì)胞內(nèi)與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病機(jī)制和耐藥機(jī)制相關(guān)的復(fù)雜分子機(jī)制等免疫因素的研究，新一代藥物及相關(guān)免疫治療技術(shù)等得以研發(fā)。目前新型靶向治療藥物如卡非佐米，泊馬度胺，帕比司他，Daratumumab，Elotuzumab和Ixazomib等已被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤，這些藥物與原有藥物如環(huán)磷酰胺、地塞米松、沙利度胺、來那度胺和硼替佐米的組合，更新了治療方案[10]。另外，長期以來，人們一直在尋找能夠充分利用細(xì)胞免疫能力的方法，然而，allo-SCT仍然是唯一一種能夠通過移植物抗骨髓瘤效應(yīng)而長期根除疾病的治療方法，可喜的是目前包括單克隆抗體、嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞治療、檢查點(diǎn)阻斷等免疫治療新技術(shù)及療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，開啟了多發(fā)性骨髓瘤免疫治療的新時(shí)代[11]，尤其是在2015年在細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域，嵌合抗原受體修飾的T淋巴細(xì)胞 (CART)治療取得了重大突破，讓我們看到了提高多發(fā)性骨髓瘤療效的曙光，但這種新技術(shù)目前還不成熟，需要通過研究提高CART技術(shù)的安全性、尋找合適的靶抗原以及探討細(xì)胞免疫療法與新型藥物、放療和移植等療法有機(jī)結(jié)合的方案，從而更好地投入臨床應(yīng)用，造福多發(fā)性骨髓瘤患者。

2 新診斷指標(biāo)下多發(fā)性骨髓瘤的治療

隨著對多發(fā)性骨髓瘤深入研究以及新型藥物及技術(shù)的研發(fā)，其診斷及治療指標(biāo)發(fā)生了變化，目前治療多發(fā)性骨髓瘤有三大要點(diǎn)[7]。

2.1 活動性多發(fā)性骨髓瘤的早期序貫性治療 包括誘導(dǎo)、鞏固和維持治療，旨在實(shí)現(xiàn)早期深度和持久的反應(yīng)率，減少克隆異質(zhì)性，抑制更多的突變腫瘤細(xì)胞亞群的產(chǎn)生和延緩微小殘留病(MRD)的進(jìn)展。

2.2 冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的治療 即更少的腫瘤負(fù)荷、基因組不穩(wěn)定性和內(nèi)在的異質(zhì)性骨髓瘤的治療，多發(fā)性骨髓瘤在發(fā)生發(fā)展過程中存在克隆內(nèi)異質(zhì)性累積，逐漸從無癥狀性多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)展為活動性多發(fā)性骨髓瘤[12]，從而可以推測，早期疾病的治療可能控制這種異質(zhì)性的積累，從而避免疾病的難治性和耐藥性的發(fā)生[13]，然而，這種治療方式還需要在臨床試驗(yàn)中充分驗(yàn)證才能應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，因?yàn)樵缙谥委熡锌赡軐?dǎo)致耐藥克隆的選擇而不是去除。

2.3 MRD監(jiān)測方法和疾病療效評估標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)化 研究表明患者經(jīng)過治療達(dá)到MRD陰性狀態(tài)可延長無進(jìn)展生存期(PFS)[14-15]，另一些研究指出，MRD陰性有益于延長總生存期(OS)[16-20]，所以MRD檢測有助于識別誰最受益于鞏固及維持治療，以避免過度治療以及治療不足。

3 新型靶向治療藥物

3.1 免疫調(diào)節(jié)劑

3.1.1 沙利度胺及來那度胺 沙利度胺和來那度胺分別為第一代和第二代免疫調(diào)節(jié)劑，最近一項(xiàng)關(guān)于移植后沙利度胺維持治療的meta分析顯示沙利度胺可顯著延長患者的PFS[21]，但沙利度胺的累積毒性限制了其維持治療的效果，如周圍神經(jīng)病變、便秘、情緒障礙、疲勞和靜脈血栓栓塞，且沙利度胺劑量越高毒性越強(qiáng)[11]；來那度胺維持治療可取得更好的耐受性，但血液學(xué)毒性常見，多個(gè)研究表明可以延長PFS[22-24]，但是繼發(fā)第二腫瘤可能性及價(jià)格昂貴也限制了其應(yīng)用。另外，兩種藥物的OS獲益均存在爭議[21， 24]。

3.1.2 泊馬度胺 泊馬度胺作為第三代免疫調(diào)節(jié)劑，體外實(shí)驗(yàn)顯示其效用是沙利度胺的100倍，來那度胺的10倍，美國食品藥理管理局(FDA)批準(zhǔn)其用于治療應(yīng)用過包括來那度胺和硼替佐米兩種藥物治療后證實(shí)疾病進(jìn)展或治療后60天內(nèi)進(jìn)展的患者。一個(gè)大型的多中心Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(MM-003)[25]納入455例來那度胺、硼替佐米難治的多發(fā)性骨髓瘤患者，對泊馬度胺(4 mg/d)聯(lián)合地塞米松與單一地塞米松比較顯示泊馬度胺組中位PFS長，最近更新數(shù)據(jù)顯示泊馬度胺組中位OS獲益，先前的Ⅱ期研究顯示低劑量泊馬度胺(2 mg/d)亦有效[26]，即使是有高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者，但是梅奧診所長期隨訪數(shù)據(jù)報(bào)告顯示不同劑量(2 mg和4 mg)的泊馬度胺組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。

泊馬度胺的多藥聯(lián)合方案也在進(jìn)一步研究中，2012年第54屆美國血液學(xué)會(ASH)年會中報(bào)道了一項(xiàng)納入100例高度難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的泊馬度胺聯(lián)合克拉霉素及地塞米松的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評估顯示客觀緩解率(ORR)為54%，中位PFS為8.2個(gè)月[28]；同樣，2016年，一項(xiàng)泊馬度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松方案與泊馬度胺聯(lián)合地塞米松方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[29]比較評估顯示三藥方案ORR更高，且PFS更長。泊馬度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松是治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效口服治療方案。

3.2 蛋白酶體抑制劑

3.2.1 硼替佐米 目前新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)用含硼替佐米方案以三藥聯(lián)合方案為主，如硼替佐米及沙利度胺聯(lián)合地塞米松方案(VTD)，硼替佐米及來那度胺聯(lián)合地塞米松方案(VRD)、硼替佐米及環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松方案(VCD)[30-34]，并且研究表明包含蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑的三藥聯(lián)合方案能獲得更好的療效以及延長患者的PFS[30，35-36]。周圍神經(jīng)病變是應(yīng)用硼替佐米治療的一個(gè)主要的不良事件，但通過皮下給藥以及拉長用藥間期可顯著減少這種不良反應(yīng)[37-38]。

3.2.2 卡非佐米 卡非佐米屬于不可逆型蛋白酶體抑制劑，這種不可逆的結(jié)合能力使卡非佐米相較硼替佐米更有效，此外，卡非佐米有較少的脫靶活性和較低的毒性[39]。FDA已批準(zhǔn)其用于單藥治療應(yīng)用過包括蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑治療仍復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者，或聯(lián)合來那度胺及地塞米松用于已使用一到三線治療仍復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者[10]。PX-171-003A1研究[40]納入266例大多難治性或不耐受硼替佐米和來那度胺的患者采用卡非佐米治療，結(jié)果顯示ORR為23.7%， PFS為3.7個(gè)月，中位療效維持時(shí)間7.8個(gè)月，整個(gè)隊(duì)列中位OS為15.6個(gè)月。國外的一項(xiàng)ASPIRE Ⅲ期臨床試驗(yàn)[41]顯示，復(fù)發(fā)患者應(yīng)用卡非佐米及來那度胺聯(lián)合地塞米松(KRD)方案的PFS長于來那度胺聯(lián)合地塞米松(RD)方案，且KRD方案療效更好，2年生存率更高，同時(shí)卡非佐米及泊馬度胺聯(lián)合地塞米松治療應(yīng)用來那度胺和或硼替佐米復(fù)發(fā)患者的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)[42]顯示，總有效率為50%，中位PFS和OS分別為7.2個(gè)月和20.6個(gè)月。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)[43]顯示卡非佐米療效優(yōu)于硼替佐米，中位隨訪11.5個(gè)月，卡非佐米組中位PFS和ORR更優(yōu)，更新的隨訪報(bào)告顯示OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。總的來說，卡非佐米耐受性較好，但是也有一些常見的不良反應(yīng)，如疲勞、高血壓、貧血、血小板減少、惡心，而有研究提出早期治療過程中合并心血管疾病的患者更易出現(xiàn)心臟毒性，這就需要進(jìn)一步分析及研究最佳治療方案來解決。

3.2.3 Ixazomib Ixazomib是第二代蛋白酶體抑制劑，硼替佐米的硼酸衍生物，也是第一個(gè)目前批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤的口服類蛋白酶體抑制劑，其抑制蛋白酶體速率更快，并且有研究表明其細(xì)胞毒活性可對抗硼替佐米耐藥的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系[44]。目前FDA已批準(zhǔn)其用于聯(lián)合來那度胺及地塞米松治療應(yīng)用過至少一種方案的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者。一項(xiàng)關(guān)于Ixazomib聯(lián)合來那度胺和地塞米松(IRD)方案與RD方案治療復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者的療效比較顯示[45]，Ixazomib能獲得更好地PFS及ORR，并且Ixazomib組合并高危遺傳學(xué)異?；颊吲c標(biāo)?；颊逷FS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而隨訪時(shí)間較短可能造成OS差異不明顯，但是應(yīng)用過至少一種方案的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的PFS未見明顯延長。鑒于其口服制劑的特性，Ixazomib特別適合用于移植后維持治療，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。Ixazomib最常見不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等，以及血小板減少癥、周圍神經(jīng)病變和外周水腫。

3.2.4 Oprozomib Oprozomib是一種口服型第二代蛋白酶體抑制劑，用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是多發(fā)性骨髓瘤，截至2016年2月16日，仍處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)中。Oprozomib與卡非佐米結(jié)構(gòu)相似，其口服生物利用度與卡非佐米相似，并且對硼替佐米耐藥的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞有效[46]。Oprozomib已于2014年獲得了巨球蛋白血癥、多發(fā)性骨髓瘤治療的“孤兒”藥地位。

3.3 單克隆抗體 特異性針對克隆性漿細(xì)胞表面抗原的單克隆抗體已被應(yīng)用于臨床而其他更多的則正處于臨床試驗(yàn)階段，這些抗體的治療更具針對性，與常規(guī)化療藥物相比具有良好的毒性和耐受性。目前研究熱度集中在CD38和SLAMF7(原名CS1)，CD38是一種細(xì)胞表面糖蛋白，在骨髓漿細(xì)胞高度表達(dá)并且參與活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和鈣基信號；SLAMF7表達(dá)于多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞及自然殺傷(NK)細(xì)胞，在正常組織不表達(dá)，使有針對性的單克隆抗體可以選擇性殺傷多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞[47]。

3.3.1 Daratumumab FDA已批準(zhǔn)Daratumumab用于治療至少應(yīng)用過三線治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，這種藥物是一種針對克隆性漿細(xì)胞表面CD38的人源化的IgG 1κ單克隆抗體。其主要機(jī)制是通過抗體依賴性補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用殺傷表達(dá)CD38的克隆性漿細(xì)胞。國外一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[48]中稱，難治/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)用Daratumumab劑量16 mg/kg組ORR達(dá)到了36%，其中位PFS達(dá)5.6個(gè)月并且65%的患者在12個(gè)月內(nèi)未進(jìn)展，8 mg/kg組ORR僅10%。另外，最近一項(xiàng)開放式的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[49]中報(bào)告了32例患者應(yīng)用Daratumumab聯(lián)合來那度胺與地塞米松方案治療的療效，ORR達(dá)88%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間未達(dá)到。Daratumumab最常見的不良反應(yīng)包括：中性粒細(xì)胞減少、肌肉痙攣、咳嗽、腹瀉、疲勞與高血壓，56%的患者出現(xiàn)了輕度和中度的輸注反應(yīng)，但主要發(fā)生在第一用藥周期。

3.3.2 Elotuzumab Elotuzumab是一種人源化靶向SLAMF7的IgG1單克隆抗體，通過直接靶向惡性漿細(xì)胞表面SLAMF7以及SLAMF7通路和Fc受體途徑直接激活并增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，靠抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用殺傷靶細(xì)胞即惡性漿細(xì)胞。體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)Elotuzumab聯(lián)合來那度胺增強(qiáng)NK細(xì)胞活性較單獨(dú)應(yīng)用時(shí)藥物能力更強(qiáng)，并且抗腫瘤活性也得到相應(yīng)提高。FDA已批準(zhǔn)其聯(lián)合來那度胺及地塞米松用于治療已經(jīng)應(yīng)用過一至三線藥物的復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者。一項(xiàng)隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)eloquent-2[50]針對Elotuzumab聯(lián)合來那度胺及地塞米松方案與來那度胺聯(lián)合地塞米松方案進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示Elotuzumab組1年P(guān)FS率更高，中位PFS更長，其疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)相對降低了30%，并指出應(yīng)用Elotuzumab最常見的不良反應(yīng)是輸液反應(yīng)(10%)，包括發(fā)熱，寒戰(zhàn)和高血壓，但大多主要發(fā)生在首劑治療時(shí)并且程度較輕，但需要注意的是，Elotuzumab單藥治療幾乎無效。

3.4 組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑 HDAC抑制劑主要作用是使蛋白去乙?；ㄟ^靶向抑制發(fā)生表觀遺傳學(xué)改變即組蛋白和非組蛋白的乙酰化來控制腫瘤進(jìn)展，組蛋白和非組蛋白的乙?；嵌喟l(fā)性骨髓瘤的重要發(fā)病機(jī)制[51-52]。

帕比司他是口服去乙?；敢种苿?，能抑制Ⅰ類(HDACs 1，2，3，8)、Ⅱ類(HDACs 4，5，6，7，9，10)和Ⅳ類(HDAC 11)HDAC，在蛋白酶體途徑抑制受阻的情況下通過抑制HDAC6導(dǎo)致聚集體途徑中斷來對抗耐蛋白酶體抑制劑的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞，因此，硼替佐米聯(lián)合帕比司他方案可以同時(shí)抑制蛋白酶體和聚集體達(dá)到協(xié)同細(xì)胞毒作用[53]。FDA已批準(zhǔn)其用于已接受過大于等于包括硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑藥物的兩種方案的多發(fā)性骨髓瘤患者。國外一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)panorama-1[54]納入768例復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者，將帕比司他聯(lián)合硼替佐米及地塞米松方案與安慰劑聯(lián)合硼替佐米和地塞米松方案進(jìn)行比較顯示，帕比司他組PFS更長，近期另一項(xiàng)研究[55]顯示應(yīng)用大于等于兩種包括硼替佐米和或免疫調(diào)節(jié)劑藥物方案的患者PFS延長更明顯，研究也指出應(yīng)用帕比司他最常見的3級和4級不良反應(yīng)包括血小板減少、淋巴細(xì)胞減少、腹瀉、疲勞、乏力。

4 新型免疫治療技術(shù)及療法

4.1 CART治療技術(shù) CART治療技術(shù)的出現(xiàn)，掀起了一場細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的革命，但目前僅限于治療B淋巴細(xì)胞惡性血液系統(tǒng)腫瘤，也因?yàn)樵摷夹g(shù)存在復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)多(細(xì)胞因子風(fēng)暴、腦病、B淋巴細(xì)胞發(fā)育不全)、骨髓瘤細(xì)胞異質(zhì)性、價(jià)格昂貴以及需要技術(shù)支持等因素限制了應(yīng)用，其受限的更重要原因便是暫時(shí)還沒有找到合適的靶抗原以及腫瘤局部較強(qiáng)的免疫抑制微環(huán)境影響了過繼免疫療效。

allo-SCT仍然是唯一一種能夠通過移植物抗骨髓瘤效應(yīng)而長期根除疾病的治療方法[56]，多發(fā)性骨髓瘤患者在接受allo-SCT后，進(jìn)行供者淋巴細(xì)胞(DLI)輸注，從而產(chǎn)生T細(xì)胞介導(dǎo)的移植物抗骨髓瘤效應(yīng)[57]，但由于DLI可引發(fā)移植物抗宿主病(GVHD)而導(dǎo)致嚴(yán)重后果[58]，因此需要得到特異性更強(qiáng)的T細(xì)胞，CART治療技術(shù)可以很好的解決上述問題，并有研究顯示該技術(shù)是通過不依賴人類白細(xì)胞抗原(HLA)的特異性腫瘤殺傷作用來治療B淋巴細(xì)胞惡性血液系統(tǒng)腫瘤并取得顯著療效的，其中最關(guān)鍵一點(diǎn)便是特異性腫瘤細(xì)胞靶抗原的確定，所以CART技術(shù)應(yīng)用于治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)，也需要找到特異性表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的抗原，以便最大限度減少對其他非靶向組織的毒性，目前已有許多靶點(diǎn)可供應(yīng)用，但須進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來選擇及驗(yàn)證，可通過檢測持續(xù)表達(dá)于骨髓瘤細(xì)胞在經(jīng)過治療前后表面的抗原表達(dá)水平來找到上述靶點(diǎn)，Atanackovic等[59]指出CART治療技術(shù)應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤患者的兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，便是找到合適的靶抗原以及增強(qiáng)腫瘤免疫抑制微環(huán)境的協(xié)同效應(yīng)。目前該技術(shù)真正投入臨床還需要很多努力，未來腫瘤治療的希望，必然是構(gòu)建在基于免疫療法的聯(lián)合治療之上[60]。

4.2 程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡配體1(PD-L1)檢查點(diǎn)阻斷 PD-L1也被稱為白細(xì)胞分化抗原274(CD274)或B7同源物1(B7-H1)，是一種蛋白質(zhì)，在人類由CD274基因編碼[61]。存在于活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和髓細(xì)胞，PD-L1與其受體PD-1結(jié)合后起調(diào)節(jié)激活或抑制的作用[62]。上調(diào)PD-L1可能使腫瘤逃避宿主的免疫系統(tǒng)[63]，所以PD-1/PD-L1免疫療法是當(dāng)前比較熱門的免疫新療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路，使癌細(xì)胞失去自我保護(hù)能力，其具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期，目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的PD-L1抑制劑有：Atezolizumab、Nivolumab和Pembrolizumab，但只限于治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、難治性霍奇金淋巴瘤、膀胱癌等[64]。在多發(fā)性骨髓瘤治療方面，針對PD-L1和PD-1軸的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)[65-66]研究了表達(dá)PD-L1的CD138+腫瘤細(xì)胞，一個(gè)顯示PD-L1常規(guī)表達(dá)但表達(dá)水平較低，另一項(xiàng)報(bào)告發(fā)現(xiàn)表達(dá)PD-L1的患者僅占25%，因此推斷，至少單藥治療情況下可能并不是所有的患者都能從PD-1/PD-L1治療中獲益，進(jìn)一步的臨床研究仍在進(jìn)行中。

5 結(jié)語

隨著對多發(fā)性骨髓瘤生物學(xué)特性的進(jìn)一步認(rèn)識，促使新型藥物的應(yīng)用改善了多發(fā)性骨髓瘤的治療前景，使我們離多發(fā)性骨髓瘤的治愈更近了一步，而為了達(dá)到這一目標(biāo)，關(guān)鍵是要認(rèn)識到多發(fā)性骨髓瘤不是單一類型的疾病，應(yīng)根據(jù)骨髓瘤亞型正確選擇治療方案，探討如何序貫地使用這些新型藥物及新技術(shù)并組合出最佳方案，通過危險(xiǎn)度分層和MRD監(jiān)測來識別可以受益于鞏固和或維持治療的患者，經(jīng)過治療可以使該部分患者得到持久的療效，并改善生活質(zhì)量和延長生存期。但是復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，尤其是對那些治療失敗的患者，在近年，包括第二代蛋白酶抑制劑、第三代免疫調(diào)節(jié)藥物、HDAC抑制劑和單克隆抗體等最新型藥物以及新治療技術(shù)如CART治療技術(shù)和PD-1/PD-L1免疫療法等的研究，進(jìn)一步提高了復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的療效。新型藥物以及新技術(shù)的組合方案能夠使多發(fā)性骨髓瘤患者取得更深和更持久療效，但鑒于多發(fā)性骨髓瘤的復(fù)雜性，目前完全治愈多發(fā)性骨髓瘤仍任重而道遠(yuǎn)，但我們正在努力向這個(gè)目標(biāo)前進(jìn)，以期達(dá)到最終治愈的可能。

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張金巧，Email:zhjq72@163.com

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1004-583X(2017)07-0627-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.021

2017-03-28 編輯:王秋紅