腎透明細(xì)胞癌部分切術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素分析

范陽(yáng) 王云鵬△ 馬鑫 李宏召 陳光富 郭剛 祝強(qiáng) 高宇 黃慶波 艾青 蘇漢星 張旭

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

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論 著

腎透明細(xì)胞癌部分切術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素分析

范陽(yáng)1王云鵬1△馬鑫1李宏召1陳光富1郭剛1祝強(qiáng)1高宇1黃慶波1艾青1蘇漢星1張旭1

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

△共同第一作者

目的：探討腎透明細(xì)胞癌患者行部分切術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。方法：回顧性分析2006年1月～2015年12月間在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科接受腎部分切除術(shù)的1 742例單側(cè)散發(fā)性腎透明細(xì)胞癌患者的臨床病理資料和隨訪結(jié)果，通過(guò)單因素和多因素分析影響其術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素。結(jié)果：患者的隨訪時(shí)間為3.1～120.7個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為32.4個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為36.3個(gè)月，其中33例(1.9%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。單因素分析提示Fuhrman分級(jí)(HR=4.476，95% CI=1.717～11.672，P=0.002)、腫瘤壞死(HR=5.728，95% CI=2.478～13.241，P<0.001)和肉瘤樣變(HR=29.636，95% CI=3.991～220.062，P=0.001)對(duì)腎透明細(xì)胞癌部分切術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存有顯著影響，多因素分析也提示Fuhrman分級(jí)(HR=3.223，95% CI=1.161～8.946，P=0.025)、腫瘤壞死(HR=5.150，95% CI=2.195～12.081，P<0.001)和肉瘤樣變(HR=16.321，95% CI=1.973～134.992，P=0.01)是腎透明細(xì)胞癌部分切術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立影響因素。結(jié)論：Fuhrman分級(jí)、腫瘤壞死和肉瘤樣變是腎透明細(xì)胞癌患者行腎部分切除術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。

腎透明細(xì)胞癌；腎部分切除術(shù)；復(fù)發(fā)

腎細(xì)胞癌占成人惡性腫瘤的2%～3%，其中腎透明細(xì)胞癌是最常見的病理類型，目前手術(shù)切除仍是治療局限性腎癌的最佳手段[1]。越來(lái)越多的證據(jù)表明對(duì)于T1a、T1b甚至T2期的腎癌，腎部分切除術(shù)擁有和腎根治性切除術(shù)一樣的腫瘤控制效果[2～5]，同時(shí)由于最大限度的保存了殘余腎功能，腎部分切患者的術(shù)后心血管事件率明顯下降，從而提高了患者的總體生存[6, 7]。隨著影像學(xué)的進(jìn)步和外科學(xué)的發(fā)展，腎部分切除術(shù)的適應(yīng)證正逐步放寬。盡管如此，仍有一部分患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3, 4]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于腎癌預(yù)后的相關(guān)研究逐步增多，許多臨床病理特征都可作為預(yù)后因素影響腫瘤的進(jìn)展和患者的生存[8～10]，但對(duì)于腎部分切術(shù)后復(fù)發(fā)的因素分析還相對(duì)甚少。本研究通過(guò)回顧我中心10年間行腎部分切除術(shù)的腎透明細(xì)胞癌患者的臨床病理資料和隨訪結(jié)果，分析腎部分切除術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況并探討其影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

統(tǒng)計(jì)2006年1月～2015年12月間在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科接受腎部分切除術(shù)且病理確診為腎透明細(xì)胞癌的患者資料，排除雙側(cè)腎癌、遺傳性腎癌、孤行性腎癌以及術(shù)時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移者，共計(jì)1 742例。

1.2 臨床病理特征

收集分析的術(shù)前臨床特征包括：性別、年齡、基礎(chǔ)疾病情況(有無(wú)吸煙史、高血壓史或糖尿病史)、初診時(shí)有無(wú)癥狀(包括血尿、腰痛、腹部包塊、乏力和食欲下降)。收集分析的術(shù)后病理學(xué)特征包括：腫瘤大小、T分期、Fuhrman分級(jí)、是否為囊性腎癌、是否有腎被膜浸潤(rùn)、是否有腎癌囊性變、是否有腫瘤壞死、是否有肉瘤樣變、是否腫瘤呈多病灶(同一側(cè)腎臟有2處以上的腫瘤)、外科切緣是否陽(yáng)性。

1.3 術(shù)后隨訪

隨訪工作由我科工作人員通過(guò)電話詢問(wèn)患者本人或患者家屬進(jìn)行，隨訪起點(diǎn)為術(shù)后第1天，隨訪終點(diǎn)為出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或最后一次隨訪時(shí)間，最后一次隨訪時(shí)未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、非原發(fā)病死亡者或失訪者為刪失數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

單因素及多因素?zé)o復(fù)發(fā)分析運(yùn)用COX比例回歸風(fēng)險(xiǎn)模型。統(tǒng)計(jì)軟件選用SPSS 18.0，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

1 742例患者中男1 340例(76.9%)，女402例(23.1%)，男女比例為3.33∶1，年齡17～84歲。<60歲者1 305例(74.9%)，≥60歲者437例(25.1%)；有無(wú)吸煙史者分別為269例(15.4%)、1 473例(84.6%)；有無(wú)高血壓病史者分別為548例(31.5%)、1 194例(68.5%)；有無(wú)糖尿病史者分別為262例(15%)、1 480例(85.0%)；初診時(shí)無(wú)癥狀者1 597例(91.7%)，出現(xiàn)癥狀者145例(8.3%)；腫瘤大小1～9 cm，平均2.6 cm，≤4 cm者1 618例(92.9%)，>4 cm者124例(7.1%)；T分期pT1a、pT1b、pT2a和pT3a分別有 1 607例(92.3%)、119例(6.8%)、2例(0.1%)和14例(0.8%)；Fuhrman分級(jí)1、2、3和4級(jí)分別有370例(21.1%)、1 288例(73.9%)、82例(4.8%)和2例(0.1%)；囊性腎癌19例(1.1%)，非囊性1 723例(98.9%)；無(wú)腎被膜浸潤(rùn)者865例(49.7%)，有腎被膜浸潤(rùn)者877例(50.3%)；無(wú)腎癌囊性變者1 363例(78.2%)，有腎癌囊性變者379例(21.8%)；無(wú)腫瘤壞死者1 630例(93.6%)，有腫瘤壞死者112例(6.4%)；無(wú)肉瘤樣變者1 739例(99.8%)，有肉瘤樣變者3例(0.2%)；無(wú)多病灶者1 718例(98.6%)，有多病灶者24例(1.4%)；外科切緣陰性者1 732例(99.4%)，陽(yáng)性者10例(0.6%)。

2.2 患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況及其影響因素分析

1 742例患者的隨訪時(shí)間為3.1～120.7個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為32.4個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為36.3個(gè)月。中途失訪151例，失訪率為8.7%。33例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為1.9%，其中28例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。在單因素分析中，F(xiàn)uhrman分級(jí)(HR=4.476，95% CI=1.717～11.672，P=0.002)、腫瘤壞死(HR=5.728，95% CI=2.478～13.241，P<0.001)和肉瘤樣變(HR=29.636，95% CI=3.991～220.062，P=0.001)對(duì)腎透明細(xì)胞癌部分切術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存有顯著影響，見表2。將這些因素帶入COX多因素回歸模型中，F(xiàn)uhrman分級(jí)(HR=3.223，95% CI=1.161～8.946，P=0.025)、腫瘤壞死(HR=5.150，95% CI=2.195～12.081，P<0.001)和肉瘤樣變(HR=16.321，95% CI=1.973～134.992，P=0.01)依然是腎透明細(xì)胞癌部分切術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立影響因素(表2)。

3 討論

隨著人們體檢意識(shí)的增強(qiáng)和影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，局限性腎癌的檢出率逐年上升。局限性腎癌最佳的治療手段是采取根治性腎切除術(shù)或者腎部分切除術(shù)[1]。越來(lái)越多的證據(jù)顯示只要技術(shù)上可行，可根據(jù)腫瘤的大小和位置，首選腎部分切除術(shù)來(lái)治療局限性腎癌，因?yàn)槎哂兄嗨频哪[瘤控制效果，同時(shí)腎部分切除術(shù)較根治性腎切除術(shù)可以獲得更好的生存質(zhì)量[2～6]。以往腎癌行腎部分切的復(fù)發(fā)率相對(duì)較低。Uzzo等[11]回顧了1980～2000年發(fā)表的行腎部分切的文章，發(fā)現(xiàn)部分切術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為0～10%，而腫瘤≤4 cm時(shí)局部復(fù)發(fā)率更是只有0～3%。隨著腎部分切除術(shù)適應(yīng)證的逐漸放寬，其預(yù)后評(píng)估顯得尤為重要，它能夠指導(dǎo)患者的術(shù)后隨訪和輔助治療，從而減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者的生存。

根據(jù)以往臨床常用評(píng)估腎癌的預(yù)后因素，本研究通過(guò)對(duì)我中心2006～2015年間行腎部分切除術(shù)的1 742例患者資料進(jìn)行回顧性分析，試圖得到影響腎部分切術(shù)后患者復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。為了排除混雜因素的影響，本研究只針對(duì)病理診斷為透明細(xì)胞癌的患者，同時(shí)排除了雙側(cè)腎癌、遺傳性腎癌、孤行性腎癌以及術(shù)時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為1.9%，和以往報(bào)道相似。通過(guò)單因素分析，我們發(fā)現(xiàn)Fuhrman分級(jí)、腫瘤壞死和肉瘤樣變對(duì)腎透明細(xì)胞癌部分切術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存有顯著影響。通過(guò)COX多因素回歸 分析，這三個(gè)病理學(xué)特征也都是腎透明細(xì)胞癌部分切術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立影響因素。

Fuhrman分級(jí)是臨床上最常用的組織學(xué)分級(jí)法，其分級(jí)高低與腎癌的惡性程度密切相關(guān)。Minardi等[12]發(fā)現(xiàn)對(duì)于T1期的腎癌患者，F(xiàn)uhrman分級(jí)是最重要的預(yù)后因素，不同的Fuhrman分級(jí)所對(duì)應(yīng)的5年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Minervini等[13]同樣發(fā)現(xiàn)Fuhrman 1級(jí)和2級(jí)腎癌患者的5年腫瘤特異性生存率為95.9%和86.8%，而Fuhrman 3～4級(jí)患者生存率則下降到60.1%。腫瘤壞死一直被作為腎癌侵襲性的預(yù)測(cè)因子。Chang等[14]對(duì)328名腎癌患者進(jìn)行了生存分析，他們發(fā)現(xiàn)伴和不伴腫瘤壞死患者的5年生存率在TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期患者中具有顯著差異，分別為32.7%和84.0%。另外有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死是腎透明細(xì)胞癌無(wú)轉(zhuǎn)移生存率和總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15, 16]，而梅奧中心則因?yàn)槟[瘤壞死對(duì)腎透明細(xì)胞癌預(yù)后的顯著影響而將其納入了他們構(gòu)建的預(yù)后評(píng)分模型系統(tǒng)[10]。腎癌肉瘤樣變是腎癌向高度惡性轉(zhuǎn)化的一種組織病理學(xué)表現(xiàn)，比未發(fā)生肉瘤樣變的腎細(xì)胞癌更具侵襲性，極易發(fā)生局部浸潤(rùn)、復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[17]。有研究表明肉瘤樣變也是腎癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。因此，F(xiàn)uhrman分級(jí)、腫瘤壞死和肉瘤樣變對(duì)腎癌預(yù)后的影響不應(yīng)被忽視，而本研究則進(jìn)一步證明了這三個(gè)因素對(duì)腎部分切術(shù)后患者復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)作用。

盡管有研究表明腎癌患者腫瘤大小不同預(yù)后也不相同[19]，而本研究并未發(fā)現(xiàn)腎部分切患者術(shù)后的復(fù)發(fā)情況與腫瘤大小有關(guān)，這也從某種程度上支持了腫瘤大小不應(yīng)成為制約腎部分切在局限性腎癌中應(yīng)用的觀點(diǎn)[2]。另外我們發(fā)現(xiàn)外科切緣陽(yáng)性并不顯著影響腎部分切患者術(shù)后的復(fù)發(fā)情況，這與Marszalek等[20]發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)行腎部分切術(shù)后切緣陽(yáng)性的患者經(jīng)過(guò)中期隨訪并未發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況是一致的。因此對(duì)于切緣陽(yáng)性的患者不應(yīng)輕易切腎，積極隨訪應(yīng)該是一個(gè)更好的選擇。

本研究受限于回顧性研究的局限性和相對(duì)較短的隨訪時(shí)間(隨訪超過(guò)5年的有292例，1年以下的有402例)，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)到的復(fù)發(fā)病例相對(duì)較少，因此影響腎部分切術(shù)后患者局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素還需通過(guò)設(shè)計(jì)前瞻性的研究和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。盡管如此，本研究得出Fuhrman分級(jí)、腫瘤壞死和肉瘤樣變?yōu)槟I透明細(xì)胞癌患者行腎部分切除術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，我們可以根據(jù)這些病理學(xué)特征對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)后分級(jí)，從而更好的指導(dǎo)患者的隨訪和治療。

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Related factors of recurrence of clear cell renal cell carcinoma after partial nephrectomy

FanYang1WangYunpeng1MaXin1LiHongzhao1ChenGuangfu1GuoGang1ZhuQiang1GaoYu1HuangQingbo1AiQing1SuHanxing1ZhangXu1

(1Department of Urology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Corresponding author: Zhang Xu, xzhang@foxmail.com

Objective: To explore the related risk factors of recurrence and metastasis of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) after partial nephrectomy (PN). Methods: We retrospectively analyzed the clinicopathological data and follow-up results of 1 742 sporadic unilateral ccRCC patients who underwent PN in Urology Department of PLA General Hospital from January 2006 to December 2015, and the related factors of post-operative recurrence and metastasis were obtained by univariate and multivariate analysis. Results: The patients were followed up for 3.1-120.7 months with the median follow-up time of 32.4 months (mean 36.3 months). Thirty-three patients had recurrence (1.9%). Univariate analysis showed that Fuhrman grade (HR=4.476, 95% CI=1.717-11.672,P=0.002), tumor necrosis (HR=5.728, 95% CI=2.478-13.241,P<0.001) and sarcomatoid differenciation (HR=29.636, 95% CI=3.991-220.062,P=0.001) had significant effects on the recurrence-free survival of ccRCC patients after PN. Multivariate analysis also revealed that Fuhrman grade (HR=3.223, 95% CI=1.161-8.946,P=0.025), tumor necrosis (HR=5.150, 95% CI=2.195-12.081,P<0.001) and sarcomatoid differenciation (HR=16.321, 95% CI=1.973-134.992,P=0.01) were independent factors of recurrence-free survival of ccRCC patients after PN. Conclusions: Fuhrman grade, tumor necrosis, and sarcomatoid differenciation are related risk factors for recurrence of ccRCC patients after PN.

clear cell renal cell carcinoma; partial nephrectomy; recurrence

國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)(2012AA02101和2014AA020607)；武漢市青年科技晨光計(jì)劃(2013072304010833)

張旭，xzhang@foxmail.com

2016-11-16

R737.11

A

10.19558/j.cnki.10-1020/r.2017.04.007