2015年巴西寨卡病毒感染與小頭畸形之間可能存在的關(guān)聯(lián)

2015年初，通過伊蚊傳播的寨卡病毒在登革熱病毒流行地區(qū)巴西的東北部暴發(fā)，該病毒屬于黃病毒屬。2015年9月，寨卡病毒流行地區(qū)開始出現(xiàn)關(guān)于小頭畸形患兒的報道，且報道數(shù)量呈現(xiàn)增加的趨勢。與此同時，有2名婦女產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)有胎兒畸形，在她們的羊水中也檢測出寨卡病毒RNA。巴西衛(wèi)生部（Ministry of Health， MoH）成立了專項調(diào)查組，調(diào)查母親孕期寨卡病毒感染與胎兒小頭畸形的關(guān)系，并成立了登記中心調(diào)查小頭畸形的發(fā)病情況（根據(jù)出生性別和胎齡測量新生兒頭圍比平均值小2個標(biāo)準(zhǔn)差）和懷孕期間婦女疑似感染過寨卡病毒與其妊娠之間的關(guān)聯(lián)。其中有一組病例被上報到登記中心，該病例包括35例小頭畸形患兒，他們在2015年8—10月期間出生于巴西8個州中（共26個州）。該35例患兒的母親在懷孕期間都曾居住在或走訪過寨卡病毒流行的地區(qū)，其中25例（71%）患兒有嚴(yán)重畸形（根據(jù)出生性別和胎齡測量新生兒頭圍比平均值小3個標(biāo)準(zhǔn)差），17例（49%）患兒至少有一項神經(jīng)系統(tǒng)異常，27例參加神經(jīng)影像學(xué)研究的患兒均有異常，其他先天性感染試驗均為陰性。作為項目評價的一部分，所有患兒都進(jìn)行了腰椎穿刺，并將腦脊液樣本送往巴西的參考實驗室進(jìn)行寨卡病毒檢測（檢測結(jié)果尚未公布）。懷孕期間寨卡病毒感染與小頭畸形的關(guān)聯(lián)，以及與寨卡病毒感染相關(guān)的其他不良妊娠結(jié)局還需要進(jìn)一步的研究來確定。在寨卡病毒流行地區(qū)，孕婦應(yīng)保護(hù)自己避免被蚊蟲叮咬，保護(hù)措施包括：在室內(nèi)使用空調(diào)、屏風(fēng)或蚊帳，穿著長袖衣服和褲子，在戶外配備氯菊酯處理的服裝和裝備及使用驅(qū)蟲劑。孕婦及哺乳期婦女可以根據(jù)產(chǎn)品標(biāo)簽使用美國環(huán)境保護(hù)署（Environmental Protection Agency， EPA）注冊的所有驅(qū)蟲劑。

2015年初，寨卡病毒在巴西東北部暴發(fā)。2015年9月，衛(wèi)生部門開始收到該地區(qū)出生嬰兒畸形的數(shù)量增加的報告。10月，根據(jù)出生證明審查和對主要的先天性異常的描述，與先前的報告相比（大約為0.5/萬活產(chǎn)嬰兒），MoH證實在巴西東北部出生畸形的發(fā)病率增加。MoH迅速成立了小頭畸形登記中心。 2015年11月17日，MoH在其網(wǎng)站上報告了出生畸形病例增加，以及小頭畸形與懷孕期間感染寨卡病毒的可能關(guān)聯(lián)。同時，泛美衛(wèi)生組織（Pan American Health Organization， PAHO）發(fā)布了關(guān)于巴西小頭畸形事件增加的警報。12月，PAHO報道通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RTPCR）在羊水中鑒定出寨卡病毒RNA，羊水標(biāo)本來自2名孕婦，她們的胎兒產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)有小頭畸形；在新生兒期，小頭畸形死亡患兒的包括腦部在內(nèi)的多個器官組織中，鑒定出寨卡病毒RNA。這些事件促使MoH、歐洲的疾病預(yù)防控制中心，以及美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）發(fā)布了關(guān)于小頭畸形可能與近期寨卡病毒感染暴發(fā)關(guān)聯(lián)的警報。

MoH在全國范圍內(nèi)制定了一項綜合方案，以期發(fā)現(xiàn)所有小頭畸形患兒和所有在懷孕期間涉嫌寨卡病毒感染的婦女，并對他們進(jìn)行調(diào)查。此外，巴西醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)協(xié)會建立了寨卡胚胎病專項調(diào)查組，其中包括臨床遺傳學(xué)家、產(chǎn)科醫(yī)師、兒科、神經(jīng)科和放射科醫(yī)師，他們負(fù)責(zé)審查所有小頭畸形的事件以及懷孕期間涉嫌感染寨卡病毒的母親所生的所有嬰兒。專項調(diào)查組成員用一種標(biāo)準(zhǔn)化的電子表格，收集關(guān)于孕期（包括接觸史、癥狀、實驗室測試）和嬰幼兒體檢及其他的數(shù)據(jù)。小頭畸形定義為根據(jù)出生胎齡和性別測量的新生兒頭圍比平均值小2個標(biāo)準(zhǔn)差。寨卡病毒感染難以進(jìn)行回顧性確認(rèn)，因為血清免疫學(xué)檢查可能與其他黃病毒感染發(fā)生交叉反應(yīng)，尤其是登革熱病毒。因此，將母親懷孕期間出疹性疾病的報告用作潛在寨卡病毒感染的替代指標(biāo)。

雖然有37例小頭畸形的嬰兒參加了評估，但只有35例被納入本報告。有2例患兒被排除：1例患兒有常染色體隱性遺傳畸形，另1例有巨細(xì)胞病毒感染。整體而言，小頭畸形患兒的母親中，有26例（74%）報告稱她們在第1次（n= 21）或第2次孕早期出現(xiàn)了皮疹（表1）。包括無皮疹史在內(nèi)的所有母親都曾經(jīng)居住在或在懷孕期間到過寨卡病毒流行地區(qū)。25例（74%）患兒有嚴(yán)重畸形（根據(jù)胎齡頭圍比平均值小3個標(biāo)準(zhǔn)差）。顱腦CT和超聲檢查顯示畸形患兒大腦廣泛鈣化，主要分布在腦室周圍、腦實質(zhì)和丘腦區(qū)域，以及大腦基底節(jié)，并有約1/3鈣化與細(xì)胞移形異常（如無腦回畸形和巨腦回畸形）相關(guān)。繼發(fā)于皮質(zhì)/皮質(zhì)下萎縮的腦室擴(kuò)大也經(jīng)常有報道。在11例（31%）患兒中還發(fā)現(xiàn)，過度和冗余的頭皮皮膚也暗示急性宮內(nèi)腦損傷，提示腦生長停滯，但不影響頭皮皮膚的生長。4例（11%）患兒的關(guān)節(jié)攣縮（先天性攣縮），提示中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累。隊列中所有35例患兒梅毒、弓形體病、風(fēng)疹、細(xì)胞巨化病毒，以及單純皰疹病毒感染測試陰性。報名參加隊列的所有患兒腦脊液標(biāo)本都被送往巴西的參考實驗室進(jìn)行寨卡病毒檢測（檢測結(jié)果尚未公布）。

討論

小頭畸形通常由異常的腦部發(fā)育導(dǎo)致。小頭畸形的長期影響取決于大腦底層異常的程度，可從輕度發(fā)育延遲到嚴(yán)重的運動和智力缺陷，例如腦癱。除了先天性感染，小頭畸形還可能由染色體異常、接觸毒品、乙醇或其他環(huán)境毒素、頭骨過早融合（顱縫早閉）和某些代謝紊亂導(dǎo)致。某一地區(qū)小頭畸形患兒數(shù)量突然增加，同時該地區(qū)近期發(fā)生過新的流行性病毒暴發(fā)，則表明該地區(qū)的先天性感染性腦損傷可能與該新流行的病毒有關(guān)系。產(chǎn)婦感染和胎兒先天性異常之間的關(guān)聯(lián)早已被認(rèn)識，特別是在妊娠12周內(nèi)＼[8＼]發(fā)生的感染。巴西的疫苗接種計劃已經(jīng)消除了一些感染導(dǎo)致的先天性異常，例如風(fēng)疹。宮內(nèi)感染可影響胎兒的多器官系統(tǒng)，并且許多都具有特定的腦損傷，包括小頭畸形，鈣化（主要出現(xiàn)在腦室周圍，也出現(xiàn)在基底節(jié)和腦實質(zhì)），腦室，神經(jīng)元遷移障礙（巨腦回、多小腦、無腦回畸形、腦裂畸形），小腦發(fā)育不全和白質(zhì)異常。持續(xù)的監(jiān)測和對新發(fā)病例的評價對描述寨卡病毒相關(guān)的潛在宮內(nèi)感染的表型譜很重要。此外，一些包括病例對照研究在內(nèi)的特定研究可用來確定因果關(guān)系、潛在風(fēng)險的大小，以及其他可能的風(fēng)險因素。

美國CDC近期檢測了若干標(biāo)本，標(biāo)本采自2名流產(chǎn)婦女和2名出生后不久就死亡的小頭畸形患兒。該4名病例均來自巴西且寨卡病毒檢測陽性，這表明患兒在母親宮內(nèi)已感染寨卡病毒。足月患兒的大腦中存在寨卡病毒，其基因序列分析表明，4名病例的病毒與目前流行于巴西的寨卡病毒株相同。4名母親在懷孕期間都曾有達(dá)發(fā)熱性出疹。

MoH制定了預(yù)防戰(zhàn)略，包括努力通過去除積水容器以消除蚊蟲孳生的場所，以及個人防護(hù)措施的建議，即通過使用驅(qū)蟲劑防止孕婦被蚊子叮咬、穿長袖襯衫和長褲、使用蚊帳，以及風(fēng)險溝通和社區(qū)動員。孕婦及哺乳期婦女可以根據(jù)產(chǎn)品標(biāo)簽使用所有EPA注冊的驅(qū)蟲劑。

本報告中的調(diào)查結(jié)果至少有4個局限性。首先，巴西出生畸形患病率約為0.5/萬活產(chǎn)嬰兒（通過出生證明計算），比1/萬～2/萬活產(chǎn)嬰兒的預(yù)計偏少，這可能表明巴西出生畸形情況被低估。盡管一些特別通告條例可能會增加病例報告的數(shù)量，但是僅在2015年下半年，MoH接到超過3 000例疑似出生畸形（約20/萬活產(chǎn)嬰兒）的報告，這表明出生畸形患病率急劇增加。其次，在11月MoH發(fā)布警報之前，雖然已經(jīng)對先天性異常的描述進(jìn)行了報道，但是嬰兒頭圍仍屬于非常規(guī)記錄，因此出生畸形的輕度病例可能沒有被報道。之后由于MoH的警報和媒體對病毒暴發(fā)的報道，對小頭畸形的監(jiān)測和醫(yī)師的疑似病例報告都有所增加。再次，由于嬰兒及其母親的寨卡病毒感染不是由實驗室確診的，懷孕期間非特異性出疹性疾病可能存在回憶偏倚，并有可能導(dǎo)致潛在的寨卡病毒暴露錯誤分類。最后，本報告沒有對宮內(nèi)感染的其他特征進(jìn)行評論，如肝脾腫大、皮疹和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎，也未評論已報告的疑似寨卡病毒感染的特征，包括聽力喪失、面色蒼白和吞咽困難。

截至2016年1月，已證實美洲的19個國家（除巴西以外）已有寨卡病毒的本地傳播。雖然包括烏拉圭和阿根廷等在內(nèi)的其他美洲國家尚未出現(xiàn)寨卡病毒本地傳播的報道，但是作為病毒載體的埃及伊蚊是寨卡病毒在這些國家中進(jìn)一步傳播的潛在危險因素。

翻譯：朱秋麗審校：陸仁敏

譯自Morbidity and Mortality Weekly Report 2016年第65卷第3期5962頁

原文及參考文獻(xiàn)請瀏覽：

http：//www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/wr/pdfs/mm6503e2.pdf