厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌緩慢進(jìn)展后間插療法的臨床療效

陸英杰+朱正洪+呂帆真

肺癌是目前全球發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤，其5年生存率僅為15%左右＼[1＼]。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌患者的85%＼[2＼]，大部分患者確診時(shí)已處于中晚期Ⅲb 期或Ⅳ期，喪失手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，而以全身治療為主。含鉑類藥物聯(lián)合應(yīng)用是目前治療NSCLC的治療方案，但其療效已達(dá)到平臺(tái)期，無(wú)法再獲提高。研究顯示，含鉑類藥物聯(lián)合化療的客觀有效率約為30%，中位生存期為8～9個(gè)月，1年生存率為30%～60%＼[4＼]。隨著對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及靶向分子藥物研究的不斷深入，靶向治療已成為腫瘤治療的新型模式，具有極大的發(fā)展前景。目前臨床應(yīng)用最多的是針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKIs），主要包括吉非替尼和厄洛替尼、阿法替尼、?？颂婺岬?，這為晚期NSCLC患者帶來(lái)了新希望。

最初的研究顯示，EGFRTKIs對(duì)不吸煙的東方女性肺腺癌患者較為敏感，有效率可達(dá)40%以上＼[4＼]。化療后病情進(jìn)展的NSCLC患者中約10%對(duì)EGFRTKIs治療有效＼[5＼]。IPASS研究＼[6＼]首次證實(shí)了吉非替尼能顯著延長(zhǎng)EGFR突變NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）。隨后的OPTIMAL研究＼[7＼]也證明了厄洛替尼的良好療效。盡管如此，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，多數(shù)患者仍會(huì)出現(xiàn)EGFRTKIs耐藥，再次出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。目前，針對(duì)EGFRTKIs治療失敗患者的后續(xù)治療方案尚無(wú)定論，其原因可能是不同臨床失敗模式從后續(xù)治療方案獲益的程度存在差別。前期臨床試驗(yàn)FASTACT2的研究結(jié)果顯示，化療聯(lián)合厄洛替尼的間插療法能有效延長(zhǎng)晚期NSCLC的PFS＼[7＼]?，F(xiàn)對(duì)110例厄洛替尼治療后緩慢進(jìn)展的晚期NSCLC患者應(yīng)用間插治療，初步觀察和評(píng)估臨床療效及安全性，為EGFRTKIs治療失敗的晚期NSCLC患者后續(xù)治療方案的制定提供依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1一般資料

入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18 歲；ECOG評(píng)分≤2；經(jīng)病理證實(shí)；參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）制定的肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)為ⅢB、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，不能接受根治性手術(shù)或放療；厄洛替尼治療后出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的患者（疾病控制6個(gè)月及以上；與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加；癥狀評(píng)分1及以下）＼[8＼]，且停止治療4個(gè)月以上；根據(jù)美國(guó)國(guó)家腫瘤研究所實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；預(yù)計(jì)生存期12周及以上；既往未接受過(guò)含鉑聯(lián)合吉西他濱治療；無(wú)其他類型惡性腫瘤病史；血常規(guī)正常，無(wú)心、肺、肝、腎功能疾病，無(wú)嚴(yán)重伴隨疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)接受放療、化療或其他全身抗腫瘤治療者；合并有小細(xì)胞肺癌患者或其他惡性腫瘤者；大手術(shù)傷口未完全愈合者；懷孕或哺乳期患者。

本研究共納入2014年6月至2015年6月復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院收治的厄洛替尼治療后緩慢進(jìn)展的晚期NSCLC患者110例，男性60例，女性50例，年齡41～76歲，中位年齡56.3歲，有吸煙史者31例，非吸煙者79例。所有患者均以厄洛替尼為一線治療。病理類型：腺癌80例、腺鱗癌18例、大細(xì)胞癌12例。轉(zhuǎn)移部位：骨轉(zhuǎn)移39例、肺轉(zhuǎn)移21例、腦轉(zhuǎn)移18例、肝轉(zhuǎn)移21例、腎轉(zhuǎn)移11例。EGFR基因突變39例，無(wú)突變或未檢測(cè)71例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2治療方法

110例厄洛替尼治療后緩慢進(jìn)展的晚期NSCLC患者均采用化療藥物間插厄洛替尼進(jìn)行治療。參照FASTACT2臨床試驗(yàn)＼[7＼]的治療方案，本研究制定的間插治療方案具體為：吉西他濱1 250 mg/m2，d1、d8；卡鉑75 mg/m2，d1；厄洛替尼150 mg，d15～d21，以21 d為1個(gè)周期。治療期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，每完成2個(gè)周期間插治療后均評(píng)價(jià)療效，治療持續(xù)至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒副反應(yīng)。

1.3療效評(píng)價(jià)

按照RECIST進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete remission， CR），部分緩解（partial remission， PR），疾病穩(wěn)定（stable disease， SD），疾病進(jìn)展（progressive disease， PD）。CR指影像學(xué)或內(nèi)鏡檢查病灶完全消失，并且維持至少4周。PR指所有病灶最大長(zhǎng)徑和最大垂直徑的乘積縮小超過(guò)50%，并且維持至少4周。SD指所有病灶最大長(zhǎng)徑和最大垂直徑的乘積縮小50%及以下或增大25%及以下，并且維持至少4周。PD指有1處以上的病灶最大長(zhǎng)徑和最大垂直徑的乘積增大超過(guò)25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶?？陀^有效率（objective response rate，ORR）是指CR與PR患者之和占全部治療例數(shù)的百分比，疾病控制率（disease control rate，DCR）是指CR、PR、SD患者之和占全部治療例數(shù)的百分比。無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為從治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.4疾病進(jìn)展速度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

暴發(fā)進(jìn)展指疾病控制3個(gè)月及以上；腫瘤負(fù)荷較以往快速增加；癥狀評(píng)分達(dá)到2。緩慢進(jìn)展指疾病控制6個(gè)月及以上；腫瘤負(fù)荷腫瘤負(fù)荷較以往輕微增加；癥狀評(píng)分1及以下。局部進(jìn)展指疾病控制3個(gè)月及以上；孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展；癥狀評(píng)分1及以下。

1.5不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

按照NCICTC 3.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。如果發(fā)生Ⅲ級(jí)及以上毒副反應(yīng)，則延期治療，直至降為Ⅱ級(jí)再次應(yīng)用，并且下一周期藥物減量25%使用；若2次減量后仍出現(xiàn)Ⅲ級(jí)及以上毒副反應(yīng)，則停止治療。

2結(jié)果

2.1基本情況

患者基本資料見(jiàn)表1。

2.2療效評(píng)估

截至2016年8月30日，無(wú)患者死亡，110例患者的隨訪時(shí)間11～26個(gè)月，平均隨訪時(shí)間（16.3±5.6）個(gè)月。隨訪期間，CR 0例，PR 47例（42.7%），SD 41例（37.2%），PD 21例（20.1%），ORR為42.7%，DCR為79.9%。患者的PFS為（16.61 ±0.47）個(gè)月。見(jiàn)圖1。

2.3毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

110例晚期NSCLC患者間插治療期間的毒副反應(yīng)主要包括骨髓抑制、皮膚黏膜反應(yīng)、消化道反應(yīng)、虛弱、肝功能異常以及周圍神經(jīng)毒性。均為Ⅰ～Ⅲ級(jí)毒副反應(yīng)，其中16例患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)毒副反應(yīng)，6例患者出現(xiàn)Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少，5例患者出現(xiàn)Ⅲ度血小板減少，2例患者出現(xiàn)Ⅲ度貧血，3例患者出現(xiàn)Ⅲ度皮膚黏膜反應(yīng)。以上患者均經(jīng)對(duì)癥支持治療及減少用藥劑量得以緩解。本組病例中，無(wú)患者發(fā)生Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生，也無(wú)患者因嚴(yán)重毒副反應(yīng)而退出治療。

3討論

肺癌是目前人類癌癥死亡的首要原因，非小細(xì)胞肺癌是肺癌的主要病理類型，晚期非小細(xì)胞肺癌如得不到有效治療，中位生存期為4～5個(gè)月，1年生存率低于10%。近年來(lái)，腫瘤治療已從細(xì)胞毒性攻擊治療向生物靶向治療過(guò)渡，分子靶向藥物已成為治療新的腫瘤治療模式，相對(duì)傳統(tǒng)化療藥物，不僅療效顯著，且不良反應(yīng)少。厄洛替尼為一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI），是目前治療晚期非小細(xì)胞肺癌的主要靶向藥物之一。晚期NSCLC二、三線治療的大樣本Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，厄洛替尼單藥治療能顯著延長(zhǎng)患者的生存期＼[9＼]。有研究報(bào)道＼[2＼]，30例晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療失敗后給予口服厄洛替尼，客觀有效率為23.3%，疾病控制率76.7%，且患者對(duì)治療的耐受性好，不良反應(yīng)少。

盡管厄洛替尼靶向治療效果顯著，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，多數(shù)患者仍會(huì)出現(xiàn)EGFRTKIs耐藥。2010年，Jackman等＼[10＼]首次提出了EGFRTKIs獲得性耐藥的概念，即EGFR敏感突變的患者EGFRTKIs治療后獲得CR或PR或SD 6個(gè)月以上，再次出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。Yang等＼[8＼]在EGFRTKIs獲得性耐藥的概念基礎(chǔ)上，根據(jù)疾病控制時(shí)間、腫瘤負(fù)荷及腫瘤相關(guān)癥狀將EGFRTKIs耐藥進(jìn)展的臨床模式分為暴發(fā)進(jìn)展、緩慢進(jìn)展及局部進(jìn)展。治療建議是：暴發(fā)進(jìn)展者停用EGFRTKIs治療，轉(zhuǎn)為化療；緩慢進(jìn)展者繼續(xù)使用EGFRTKIs；局部進(jìn)展者繼續(xù)使用EGFRTKIs，并聯(lián)合局部治療。針對(duì)EGFRTKIs耐藥進(jìn)展后的研究顯示，一線吉非替尼治療進(jìn)展后再繼續(xù)使用吉非替尼聯(lián)合化療與更換為單純化療相比，患者的PFS未能得到顯著改善＼[11＼]。另一項(xiàng)研究顯示，厄洛替尼治療進(jìn)展后患者，PFS可延長(zhǎng)3.1個(gè)月＼[12＼]。研究結(jié)果的不一致可能與這兩項(xiàng)研究沒(méi)有根據(jù)病情的臨床進(jìn)展模式進(jìn)行分類研究。

本研究對(duì)2014年6月至2015年6月收治的110例厄洛替尼一線治療后緩慢進(jìn)展的晚期NSCLC患者應(yīng)用間插治療，并評(píng)估其臨床療效及安全性。截至2016年8月30日， 110例患者的隨訪時(shí)間11～26個(gè)月，平均隨訪時(shí)間（16.3±5.6）個(gè)月。隨訪期間，110例厄洛替尼治療后緩慢進(jìn)展的晚期NSCLC患者中，無(wú)患者死亡，CR 0例，PR 47例（42.7%），SD 41例（37.2%），PD 21例（20.1%），ORR為42.7%，DCR為79.9%，患者的PFS為（16.61±0.47）個(gè)月。間插治療期間的毒副反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅲ級(jí)毒副反應(yīng)，對(duì)癥治療及減少用藥劑量均可得到緩解，無(wú)患者發(fā)生Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生，也無(wú)患者因嚴(yán)重毒副反應(yīng)而退出治療。研究結(jié)果表明，厄洛替尼一線治療后緩慢進(jìn)展的晚期NSCLC患者仍可以從間插治療中繼續(xù)受益。間插療法安全可靠，患者對(duì)治療的耐受性好，不良反應(yīng)少，可以作為EGFRTKIs治療后緩慢進(jìn)展的晚期NSCLC患者的后續(xù)治療方案。有科學(xué)家推測(cè)，NSCLC腫瘤組織中同時(shí)存在對(duì)EGFRTKIs敏感和不敏感的兩類腫瘤細(xì)胞，EGFRTKIs的療效取決于敏感細(xì)胞所占比例。伴隨著敏感細(xì)胞敏感性下降，療效隨之降低，間插療法可使細(xì)胞敏感性恢復(fù)，使患者從EGFRTKIs復(fù)治中獲益，但是治療時(shí)間上要間隔4個(gè)月＼[13＼]。

本研究尚有一些局限：第一，本研究?jī)H對(duì)厄洛替尼治療后緩慢進(jìn)展的晚期NSCLC患者應(yīng)用間插療法的臨床療效和安全性進(jìn)行初步的評(píng)估，目前，所有患者均處于隨訪期，無(wú)患者死亡，總生存期有待后續(xù)統(tǒng)計(jì)。第二，針對(duì)EGFRTKIs治療失敗患者的后續(xù)治療方案目前并無(wú)定論，可能與不同臨床失敗模式從后續(xù)治療方案獲益的程度存在差別有關(guān)，因此本研究沒(méi)有設(shè)立相應(yīng)的對(duì)照組，在后續(xù)擴(kuò)大樣本的研究中，將考慮增加相應(yīng)的對(duì)照組，以增加結(jié)果的可信度。第三，本研究?jī)H納入了厄洛替尼一線治療后緩慢進(jìn)展的晚期NSCLC患者為研究對(duì)象，而對(duì)其他臨床進(jìn)展模式尚未研究，對(duì)間插治療的適應(yīng)證以及最佳的間插用藥時(shí)間等問(wèn)題還有待進(jìn)一步研究。最后，大量研究結(jié)果提示EGFRTKI獲益的本質(zhì)是EGFR突變，而EGFR 野生型患者均無(wú)法從中獲益。因此，在今后的研究設(shè)計(jì)中，要盡可能將受試人群根據(jù)EGFR突變型和野生型進(jìn)行分組研究，將更有意義。

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（收稿日期：20161012）