非酒精性脂肪性肝病腸道菌群的研究進展

劉嘉琪， 周少明

(深圳市兒童醫(yī)院， 廣東 深圳 518038)

非酒精性脂肪性肝病腸道菌群的研究進展

劉嘉琪， 周少明

(深圳市兒童醫(yī)院， 廣東 深圳 518038)

非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率不斷升高且起病年齡漸趨低齡化,其發(fā)病機制至今尚未明確。在眾多致病因素中，腸道菌群的改變與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病及進展密切相關(guān)。歸納了腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病發(fā)生及發(fā)展中的作用機制，以及通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療非酒精性脂肪性肝病的方式?？梢娡ㄟ^調(diào)節(jié)腸道菌群，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，對延緩乃至阻止非酒精性脂肪性肝病的進展可能有重要的作用，成為預(yù)防及治療該病的新方法。

非酒精性脂肪性肝??； 腸桿菌科； 綜述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種獲得性代謝應(yīng)激性肝病，是指除外酒精和其他明確損肝因素所致的肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相關(guān)肝硬化及肝癌。NAFLD在全球廣泛分布，近年來其患病率迅速上升并呈低齡化起病趨勢，如今已成為全球重要的衛(wèi)生問題。但NAFLD的發(fā)病機制尚未完全清楚，近來高通量測序技術(shù)的提高使腸道菌群研究取得很大進展，故目前NAFLD與腸道菌群之間的聯(lián)系成為研究熱點。

胃腸道含有人體最大的細菌庫，正常人腸道菌種達500～1500多種，總量達到10萬億～100萬億，其中革蘭陰性菌和厭氧菌占多數(shù)。近年來隨著高通量和宏基因組測序的應(yīng)用，完成了人類腸道細菌“基因普查”，表明腸道菌群在不同個體間存在明顯差異，糞便和定植于腸黏膜表面的細菌種類和數(shù)量并不完全一致。共生細菌以及暫時出現(xiàn)的細菌，二者共存于復(fù)雜的平衡狀態(tài)中[1-3]。

1 腸道菌群和NAFLD之間的聯(lián)系

1.1 腸-肝軸學(xué)說[1，4]腸道與肝臟在結(jié)構(gòu)與功能上存在著天然的密切聯(lián)系。在病理狀態(tài)下，腸道細菌產(chǎn)生過多的有害代謝物質(zhì)進入肝臟，引起肝臟炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)積累，最終導(dǎo)致肝脂肪變性和纖維化。肝臟疾病患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、納差等消化系統(tǒng)癥狀導(dǎo)致腸道菌群營養(yǎng)底物不足，膽汁分泌不足，腸道內(nèi)膽鹽缺乏，門靜脈回流受阻，引起胃腸道淤血及肝臟固有免疫系統(tǒng)釋放一系列炎性因子，造成腸道黏膜損傷和腸道功能失調(diào)，加重腸道菌群失衡，形成惡性循環(huán)。

1.2 “二次打擊”學(xué)說[5-7]“初次打擊”是胰島素抵抗和大量游離脂肪酸進入肝臟引起肝脂肪堆積；“二次打擊”包括腸源性的脂多糖、乙醇、炎性誘導(dǎo)物質(zhì)等大量有害物質(zhì)引起的氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化、促炎細胞因子的分泌，長期存在的“二次打擊”引起肝細胞的損傷、壞死，使簡單的肝脂肪變性發(fā)展成NAFLD。

2 NAFLD患者出現(xiàn)腸道菌群紊亂的表現(xiàn)

2.1 細菌移位的增加[8-9]正常人也存在細菌移位，但正常免疫系統(tǒng)在細菌遷移過程中能夠及時清除。病理狀態(tài)下，機體的免疫缺陷和免疫抑制，腸道通透性增加，腸運動減弱，細菌從腸道向腸道以外的部位遷移增加，導(dǎo)致腸源性感染，加重肝臟功能紊亂。

2.2 菌群構(gòu)成的改變 楊林輝等[10]研究顯示單純性脂肪肝腸道菌群并沒有明顯失衡，而發(fā)展到NASH時出現(xiàn)了明顯的腸道菌群失衡，以腸球菌、腸桿菌為代表的有害菌顯著增加，以雙歧桿菌、乳桿菌為代表的有益菌顯著降低。這證實了NASH存在菌群構(gòu)成改變及革蘭陰性桿菌過度繁殖的情況， 導(dǎo)致腸道的定植抗力下降及腸道屏障功能受損，促進內(nèi)毒素血癥形成，直接損害肝細胞，導(dǎo)致肝臟脂肪變性及纖維化。

2.3 小腸細菌過度生長[5,11]動物和人體試驗均顯示NAFLD發(fā)生時，可觀察到小腸細菌過度生長。細菌的過度生長導(dǎo)致大量細菌產(chǎn)物的產(chǎn)生，通過門靜脈系統(tǒng)運送至肝臟，對肝細胞造成損害；此外，小腸細菌過度生長還可以改變腸道的轉(zhuǎn)運功能并引起腸道通透性的改變。

3 腸道菌群失衡可能導(dǎo)致NAFLD發(fā)病的機制

3.1 細菌代謝產(chǎn)物激活Toll樣受體(TLR)信號通路引發(fā)炎癥反應(yīng)及肝纖維化[[1,12-13]正常肝臟的TLR信號通路是被抑制的，當病原微生物及其產(chǎn)物到達肝臟時被激活，但持續(xù)的TLR信號通路激活卻會導(dǎo)致肝臟的損害。(1)TLR4：革蘭陰性桿菌的外毒素脂多糖可通過門靜脈和體循環(huán)激活肝臟TLR4，經(jīng)脂多糖結(jié)合蛋白復(fù)合物受體和髓樣分化蛋白2輔助，構(gòu)成TLR4-MD2-LPS復(fù)合體，通過骨髓分化因子88依賴和非依賴兩信號軸，進一步激活I(lǐng)L-β、IL-6、IL-8、IL-12、TNFα、TGFβ等炎癥因子和IFNβ的表達，導(dǎo)致胰島素抵抗和肝臟炎癥，誘發(fā)NAFLD，同時促進肝星狀細胞活化，導(dǎo)致肝纖維化。Markel等[14]研究發(fā)現(xiàn)脂多糖可通過抑制新生腸上皮細胞的遷移和減弱細胞因子的修復(fù)作用使腸屏障功能破壞。(2)TLR2：革蘭陽性細菌壁成分如肽多糖、脂磷等可激活TLR2，通過TNFα、IL-1β等炎性因子誘發(fā)胰島素抵抗，導(dǎo)致NAFLD的起病。(3)TLR5：為腸黏膜細胞防御感染的固有免疫成分，被鞭毛蛋白激活，引發(fā)胰島素抵抗，誘發(fā)NAFLD的起病。(4)TLR9：識別未甲基化的-CpG基序的DNA，而細菌DNA含有豐富的未甲基化的-CpG基序，故TLR9可被細菌DNA激活，介導(dǎo)Kupffer細胞產(chǎn)生IL-1，促進肝臟炎癥和纖維化。

3.2 腸黏膜屏障的破壞[1,15-16]腸黏膜屏障的破壞可以導(dǎo)致細菌移位的增加及內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。(1)生物屏障：生物屏障由寄居在腸腔內(nèi)或定植于腸黏膜表面的腸道常駐菌群形成，有益菌及致病菌相互制約，相互依存。腸道菌群失衡時，有害菌大量繁殖，導(dǎo)致有益菌的定植抗力減弱及數(shù)量的減少。(2)機械屏障：機械屏障由腸道黏液層、腸黏膜上皮細胞、細胞間緊密連接等構(gòu)成，這種緊密連接能有效阻止細菌及內(nèi)毒素等物質(zhì)透過腸黏膜進入血液。腸道菌群失衡時，腸道來源毒物增加，腸上皮細胞間緊密連接蛋白減少，且有害菌通過產(chǎn)生一些抑制腸道上皮細胞蛋白質(zhì)合成功能的物質(zhì)，比如蛋白酶和內(nèi)毒素，使腸壁絨毛受損，從而損傷腸黏膜機械屏障。(3)化學(xué)屏障：化學(xué)屏障由膽汁、胃酸、消化酶等組成。腸微生態(tài)失調(diào)通過腸-肝軸引起膽汁失衡，破壞主要由膽汁酸構(gòu)成的腸黏膜化學(xué)屏障，抑制肝細胞低密度和極低密度脂蛋白的合成以及甘油三酯排泄的能力，導(dǎo)致脂質(zhì)在肝臟沉積。(4)免疫屏障：由腸道相關(guān)淋巴組織和腸道內(nèi)漿細胞分泌型免疫球蛋白(secretory immunoglobulin A, sIgA)構(gòu)成。淋巴細胞分布于腸道的集合淋巴小結(jié)內(nèi)，是免疫應(yīng)答誘導(dǎo)和活化的主要部位；彌散免疫細胞分泌sIgA作為效應(yīng)器。當出現(xiàn)細菌移位和小腸細菌過度生長時，腸液中sIgA減少，腸道脂質(zhì)過氧化增強，易于被吸收，破壞腸黏膜免疫屏障。

3.3 增加從食物中的能量攝取[7]腸道是吸收食物營養(yǎng)的器官，而營養(yǎng)的吸收需通過腸道菌群的輔助，而腸道菌群的增加會使對食物營養(yǎng)的吸收增加，導(dǎo)致肝臟儲存能量的增加，增加脂肪合成。

3.4 乙醇代謝產(chǎn)物的增加[3,11,17]腸道細菌可分解乙醇產(chǎn)生乙醛，增加緊密連接和黏附連接蛋白酪氨酸磷酸化，從而損傷腸黏膜，增加腸壁通透性，且乙醛及其代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致活性氧的形成，增加氧化應(yīng)激造成肝損傷。乙醇產(chǎn)生的一氧化氮通過與微管蛋白作用亦可使腸壁通透性增加；而乙醇代謝產(chǎn)物乙酸鹽是脂肪酸合成的底物之一，乙酸鹽增多可導(dǎo)致脂肪酸的合成增多。

3.5 短鏈脂肪酸的增加[7,18]結(jié)腸細菌將不易消化的碳水化合物轉(zhuǎn)換成短鏈脂肪酸，短鏈脂肪酸作為可吸收的能量來源[19]，通過每日為人體提供熱量消耗及刺激脂肪的從頭合成而促進肥胖及脂肪肝的發(fā)生，并可能通過促進胰高血糖素樣肽2的表達來促進養(yǎng)分的吸收。然而，短鏈脂肪酸也可降低腸道pH值，促進一些嗜酸性共生菌的生長，并可以抑制某些病原菌的生長；還可調(diào)節(jié)免疫細胞活性，主動減輕腸道炎癥；并可以通過刺激腸上皮細胞的增殖，改善腸道屏障功能。故短鏈脂肪酸對NAFLD發(fā)病機制尚不清楚，有可能非常復(fù)雜。

3.6 膽堿分解的增多[17]喂養(yǎng)小鼠缺乏膽堿飲食4周，小鼠出現(xiàn)NASH樣綜合征:體質(zhì)量明顯減輕、肝酶水平升高及肝臟甘油三酯和脂質(zhì)過氧化水平升高，表明膽堿缺乏可引起肝脂肪變性的增加。腸道細菌產(chǎn)生的酶可催化膽堿轉(zhuǎn)換成二甲胺及三甲胺，然后通過肝臟首次代謝部分三甲胺避免其進入循環(huán)系統(tǒng)。革蘭陰性桿菌的過度生長可使食物來源的膽堿被大部分分解，誘導(dǎo)膽堿的缺乏，導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。

4 通過調(diào)節(jié)腸道菌群預(yù)防及治療NAFLD

目前臨床通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療NAFLD的方法主要有益生菌、益生元及選擇性的腸道洗脫，糞菌移植為近年來較熱門的治療方法，但應(yīng)用仍較少，其他治療方法有待進一步確認其效果。

4.1 益生菌[5,20]益生菌指當給與足夠數(shù)量時，對宿主健康產(chǎn)生有益作用的活的微生物，主要有雙歧桿菌及乳酸桿菌兩大類。益生菌可通過競爭營養(yǎng)素、競爭性抑制對上皮細胞的黏附、降低腸道pH、將糖轉(zhuǎn)化為有抑制性特性的發(fā)酵副產(chǎn)物、分泌抗菌化合物、刺激宿主產(chǎn)生抗菌化合物等方式來抑制病原菌的繁殖和入侵，降低腸道內(nèi)毒素水平，提高腸道黏膜屏障功能，減輕全身炎癥反應(yīng)，并可影響膽固醇、維生素、氨基酸物質(zhì)代謝，改善胰島素抵抗，使肝酶下降，在預(yù)防和改善NAFLD中起到保護性作用。

4.2 益生元[13]益生元指膳食中無法消化的碳水化合物，例如乳果糖、果聚糖等制劑；益生元能選擇性地促進腸道有益菌的生長以提高其定植抗力，并以此抑制潛在致病菌生長及其有害代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，從而減少腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生；乳果糖還可以增加腸腔內(nèi)細菌量和保留水分的能力，從而增加糞便重量和排便頻率、能夠軟化大便并且能夠通過其酸性代謝產(chǎn)物促進腸蠕動，縮短食物通過腸道的時間，加快腸道細菌及其毒素的排出。

4.3 合生元[18]合生元為選擇性地將益生菌和益生元組合使用?？紤]到腸道細菌的多樣性及復(fù)雜性，合生元旨在起到協(xié)同作用，確保益生菌的生存能力并能促進它們的定植和生長，目前多采用雙歧桿菌、乳酸桿菌和發(fā)酵型纖維聯(lián)用。

4.4 后生元(活性酵素)[18]后生元是有益菌的產(chǎn)物，但是不含活細菌。后生元可作為一種調(diào)節(jié)腸道菌群組成的有益方式，并可調(diào)節(jié)免疫活性，在調(diào)理腸道菌群及減少炎癥反應(yīng)中有一定作用。

4.5 選擇性的腸道洗脫[21]口服腸道不吸收的窄譜抗生素去除腸道革蘭陰性桿菌及真菌，盡可能保護腸道專性厭氧菌，減少腸道革蘭陰性桿菌過度繁殖，降低腸道內(nèi)毒素池水平，從而減少細菌移位，降低感染及內(nèi)毒素血癥的發(fā)生率。

4.6 糞菌移植[1,16]將正常人糞便中的功能菌群移植到菌群分布異?；颊叩奈改c道內(nèi)，重建健康的菌群分布和結(jié)構(gòu)，改善患者血脂水平、胰島素抵抗及NAFLD。

4.7 小檗堿[11]機制尚不完全清楚，有以下可能：(1)有研究[22]表明小檗堿可有效抑制葡萄球菌、鏈球菌、沙門氏菌、克雷伯菌等多種細菌，提示小檗堿可減少有害菌生長；(2)通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白作用降低腸道通透性，提高腸道屏障功能，減少細菌移位及毒素入血。

4.8 利膽劑[1]熊去氧膽酸、膽寧片等利膽劑可促進膽汁的排泄，膽汁可抑制腸道內(nèi)多種細菌的生長。

4.9 全胃腸道促動力藥物[16，21]肝病患者常出現(xiàn)胃腸動力的障礙，促動力藥物可加強并協(xié)調(diào)胃腸運動，防止腸內(nèi)食物滯留，從而阻止腸道細菌和內(nèi)毒素移位，并可避免因腸動力不足而引起小腸細菌的過度生長。

4.10 抗氧化劑 Chiva等[23]發(fā)現(xiàn)抗氧化劑(維生素C+谷氨酸)可使四氯化碳誘導(dǎo)肝硬化大鼠的腸桿菌、腸球菌移位降低，回腸部位的降低尤為明顯，并可降低血清內(nèi)毒素水平，提示抗氧化劑可清除氧自由基，減輕或防止氧自由基對腸道黏膜的損傷作用，減少細菌移位。

4.11 抗組蛋白抗體 近期有研究[24]證明，循環(huán)組蛋白作為一種內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式分子，參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，在機體釋放大量組蛋白或者清除組蛋白的能力明顯下降時，其產(chǎn)生的毒性作用將損傷腸道細胞，破壞其機械、免疫屏障功能。目前對于組蛋白的毒性作用的治療仍在研究中，考慮使用特異性抗組蛋白抗體拮抗其毒性作用，減少對腸道細胞的損傷，起到保護腸黏膜的功能，減少細菌移位及內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。

5 小結(jié)

NAFLD是一個很復(fù)雜的代謝相關(guān)疾病，腸道菌群失衡導(dǎo)致NAFLD的發(fā)病機制尚不完全清楚，但肯定的是，腸道菌群的失衡與NAFLD的起病及發(fā)展是密切相關(guān)的。NAFLD目前并沒有很好的治療方法，而隨著對腸道菌群與NAFLD的深入研究，將會為NAFLD的預(yù)防及治療提供新的思路，降低NAFLD的發(fā)病率及致殘率。

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Researchadvancesinintestinalflorainnonalcoholicfattyliverdisease

LIUJiaqi,ZHOUShaoming.

(ShenzhenChildren'sHospital,Shenzhen，Guangdong518038,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a common chronic liver disease in our country, and its incidence rate is gradually increasing and the age of onset is becoming younger. The pathogenesis of NAFLD remains unclear. Among a variety of pathogenic factors, the change in intestinal flora is closely associated with the development and progression of NAFLD. This article summarizes the mechanism of action of intestinal flora in the development and progression of NAFLD and the treatment of NAFLD by regulating intestinal flora. It is pointed out that regulation of intestinal flora and restoration of intestinal microecological balance may play an important role in delaying or inhibiting the progression of NAFLD and may become a new method for the prevention and treatment of this disease.

nonalcoholic fatty liver disease; enterobacteriaceae; review

R575.5

A

1001-5256(2017)12-2453-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.045

2017-09-07；修回日期：2017-09-13。 基金項目：圳市科技創(chuàng)新委員會2016年基礎(chǔ)研究項目 (JCYJ20160429174706491) 作者簡介：劉嘉琪(1992-)，女，主要從事兒童非酒精性脂肪性肝病的研究。 通信作者：周少明，電子信箱：zhousm15d@aliyun.com。

引證本文：LIU JQ, ZHOU SM. Research advances in intestinal flora in nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2453-2456. (in Chinese)

劉嘉琪， 周少明. 非酒精性脂肪性肝病腸道菌群的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2453-2456.

(本文編輯：林 姣)