間充質(zhì)干細(xì)胞在重度炎癥性腸病治療中的研究進(jìn)展

顧雪香 黃光明

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心(210011)

間充質(zhì)干細(xì)胞在重度炎癥性腸病治療中的研究進(jìn)展

顧雪香 黃光明*

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心(210011)

炎癥性腸病(IBD)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，其病因尚未完全明確。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)是一種具有多分化潛能的干細(xì)胞，已廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)疾病的治療。近年研究表明MSC在治療IBD方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本文就MSC在重度IBD治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

炎癥性腸?。?間質(zhì)干細(xì)胞； 機(jī)制； 治療

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一類(lèi)病因尚未完全闡明的慢性復(fù)發(fā)性非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。IBD多見(jiàn)于西方國(guó)家，但近年研究[1]發(fā)現(xiàn)其在亞洲人群中的發(fā)病率和患病率逐年上升，重度IBD患者也逐漸增多。IBD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與遺傳、環(huán)境、免疫等因素有關(guān)。傳統(tǒng)治療主要著眼于控制患者活動(dòng)性炎癥和調(diào)節(jié)免疫功能紊亂。目前IBD的常用治療藥物包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑等，但這些藥物對(duì)重度IBD患者的療效有限，無(wú)法縮短其自然病程，且存在較多不良反應(yīng)。近年研究認(rèn)為干細(xì)胞移植對(duì)IBD有一定的療效[2]。本文就間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell, MSC)在重度IBD治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

一、IBD發(fā)病與免疫因素

IBD是機(jī)體在遺傳易感基礎(chǔ)上對(duì)病原體和自身抗原等發(fā)生的過(guò)度免疫反應(yīng)，免疫因素在IBD發(fā)病中占據(jù)重要地位。IBD患者腸上皮屏障受損，腸腔抗原暴露，巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞(DC)等固有免疫細(xì)胞最先發(fā)揮防御功能，并進(jìn)一步激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)[3]。研究認(rèn)為T(mén)細(xì)胞在IBD發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]，尤其是輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)，抗原呈遞細(xì)胞可活化T細(xì)胞并誘導(dǎo)分化，成熟T細(xì)胞可釋放多種炎癥因子。UC患者腸黏膜損傷機(jī)制以Th2細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用為主，而CD患者腸黏膜損傷主要由Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)所致。Treg細(xì)胞可抑制非致病抗原引發(fā)的免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗炎作用。Th細(xì)胞與Treg細(xì)胞之間的平衡對(duì)于維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，兩者失衡可導(dǎo)致腸道炎癥發(fā)生。此外，參與免疫反應(yīng)的炎癥因子與抗炎因子失衡亦可導(dǎo)致黏膜炎癥發(fā)生。

二、MSC的生物學(xué)特性和臨床應(yīng)用

干細(xì)胞種類(lèi)較多，主要包括造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell, HSC)和MSC。HSC是一類(lèi)最初在骨髓、血液和臍帶中被發(fā)現(xiàn)的未成熟細(xì)胞，具有自我更新和向成熟血細(xì)胞分化的能力。MSC最初于1968年在骨髓中被提取，是一種具有自我復(fù)制能力和多向分化潛能的成體干細(xì)胞，在體外具有分化為成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞的多能性[5]。國(guó)際細(xì)胞治療協(xié)會(huì)(ISCT)將其生物學(xué)特性歸納為[6]：①在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)環(huán)境下對(duì)塑料有很強(qiáng)吸附能力；②表達(dá)基質(zhì)細(xì)胞抗原(CD73、CD90、CD105等)，且不表達(dá)造血細(xì)胞抗原(CD45、CD34、CD14、HLA-Ⅱ分子等)。

MSC主要用于血液系統(tǒng)疾病的治療，且對(duì)其他多種疾病有一定療效，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、糖尿病、肝臟疾病、慢性疼痛等。通過(guò)對(duì)接受干細(xì)胞移植治療的血液系統(tǒng)疾病合并CD患者隨訪7～15年發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后雖未服用免疫抑制劑，但無(wú)復(fù)發(fā)情況，提示干細(xì)胞移植可用于治療IBD[7]。HSC在IBD治療中起有重要作用[8]。與HSC相比，MSC具有提取方便、易于分離和純化、體外擴(kuò)增快、移植并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，在治療IBD上占據(jù)優(yōu)勢(shì)地位。

三、MSC治療IBD的作用機(jī)制

1. 免疫調(diào)節(jié)作用：MSC本身并不具有免疫抑制作用，但可在一些炎癥因子[干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細(xì)胞介素(IL)-1β等]刺激下釋放可溶性因子(如吲哚胺2,3-雙加氧酶、前列腺素E2、NO)或通過(guò)與靶細(xì)胞直接接觸來(lái)發(fā)揮免疫抑制作用。MSC活化后可調(diào)節(jié)機(jī)體固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，具體表現(xiàn)為：①M(fèi)SC能抑制T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)幼稚或記憶T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T(mén)reg細(xì)胞，同時(shí)下調(diào)炎癥因子水平，促進(jìn)抗炎因子表達(dá)。②MSC可通過(guò)下調(diào)cyclin D2和p27Kip1基因表達(dá)，抑制DC成熟，損傷其抗原呈遞和遷移功能，調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子分泌(如上調(diào)IL-10水平、下調(diào)IL-12水平等)，并通過(guò)Notch信號(hào)通路誘導(dǎo)DC分化為調(diào)節(jié)性DC[9]。③MSC可抑制B細(xì)胞活化、增殖、分化及其IgG分泌[10]，可促進(jìn)CD5+調(diào)節(jié)性B細(xì)胞存活、增殖；也有研究發(fā)現(xiàn)MSC可促進(jìn)幼稚B細(xì)胞增殖、分化。④MSC可抑制自然殺傷細(xì)胞增殖，抑制其分泌炎癥細(xì)胞因子。⑤MSC可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用，有利于受損組織修復(fù)。⑥MSC可分泌外泌體，參與細(xì)胞間信息交流，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和炎癥因子釋放，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[11]。

2. 修復(fù)腸黏膜屏障：MSC可遷移至受損腸道組織并直接分化為腸上皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞，或通過(guò)與腸上皮干細(xì)胞結(jié)合并分泌細(xì)胞因子，發(fā)揮其對(duì)腸道黏膜的保護(hù)作用。將MSC移植至葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠體內(nèi)后，可調(diào)節(jié)細(xì)胞緊密連接蛋白表達(dá)，促進(jìn)損傷隱窩和上皮的修復(fù)，維持腸上皮屏障的完整。MSC可分化為腸上皮下肌成纖維細(xì)胞(ISEMF)，分泌多種細(xì)胞因子，誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)損傷局部微循環(huán)重建。Deng等[12]發(fā)現(xiàn)MSC可誘導(dǎo)新生血管形成，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)。目前關(guān)于MSC治療IBD機(jī)制的研究較多，為其進(jìn)一步應(yīng)用于臨床提供了理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

四、MSC治療重度IBD的臨床應(yīng)用

1. 促進(jìn)瘺管愈合，改善瘺管流液癥狀：García-Olmo等[13]通過(guò)對(duì)4例難治性CD合并瘺管患者行瘺管內(nèi)自體脂肪MSC移植治療(注射劑量為3×107～30×107)，8周后瘺管愈合率可達(dá)75%，所有患者瘺管流液癥狀均得到改善。Ciccocioppo等[14]通過(guò)對(duì)10例難治性CD合并瘺管患者行瘺管內(nèi)注射骨髓來(lái)源MSC治療(注射劑量為15×106～30×106，每4周1次)，12個(gè)月后瘺管愈合率為70%，所有患者克羅恩病疾病活動(dòng)指數(shù)(CDAI)和肛周疾病活動(dòng)指數(shù)(PDAI)評(píng)分均顯著下降，隨訪結(jié)束時(shí)直腸黏膜愈合率可達(dá)100%。de la Portilla等[15]對(duì)CD合并瘺管患者行瘺管內(nèi)異體脂肪MSC移植治療(注射劑量為2×107)，瘺管愈合率為30%，所有患者瘺管流液癥狀均得到改善。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究[16]納入了212例CD合并難治性肛瘺患者，其中107例治療組患者行瘺管內(nèi)自體脂肪MSC移植治療(注射劑量為1.2×108)，105例對(duì)照組患者瘺管內(nèi)注射0.9% NaCl溶液，24周后治療組患者完全緩解率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。Garcia-Olmo等[17]將49例肛瘺患者隨機(jī)分為治療組(注射纖維蛋白和2×107MSC)和對(duì)照組(注射纖維蛋白)，8周后治療組瘺管愈合率為70.8%，明顯高于對(duì)照組(16%)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究[18]將21例CD合并肛瘺患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(予不同劑量骨髓MSC治療)和安慰劑組，第6周和第12周時(shí)實(shí)驗(yàn)組患者瘺管愈合率高于安慰劑組(53%對(duì)17%，47%對(duì)33%)，且第12周3×107劑量組瘺管愈合率顯著高于安慰劑組、1×107劑量組和9×107劑量組。

2. 誘導(dǎo)臨床、內(nèi)鏡緩解：一項(xiàng)試點(diǎn)研究[19]中，9例中-重度難治性CD患者接受靜脈輸注骨髓MSC治療，28 d后所有患者的CDAI評(píng)分均顯著下降，臨床應(yīng)答率和愈合率分別為33.3%和11.1%。Forbes等[20]的研究予16例傳統(tǒng)治療無(wú)效的CD合并瘺管患者靜脈輸注MSC治療(注射劑量為每周 2×106/kg)，4周后15例患者CDAI評(píng)分明顯下降，患者臨床應(yīng)答率、臨床緩解率、內(nèi)鏡緩解率分別為80%、53.3%、46.7%。Liang等[21]予7例IBD患者激素、免疫抑制劑聯(lián)合靜脈MSC注射(注射劑量為1×106/kg)治療，3個(gè)月后所有患者的臨床癥狀均得到改善，臨床緩解率和內(nèi)鏡緩解率分別為71.4%和42.9%。一項(xiàng) Ⅰ 期臨床試驗(yàn)[22]予10例難治性CD患者靜脈MSC移植治療(注射劑量為1×106～2×106/kg)，6周后3例患者CDAI評(píng)分顯著下降，3例需行外科手術(shù)治療。

3. 降低復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)持續(xù)緩解時(shí)間，減少激素用量：兩項(xiàng)關(guān)于同種異體骨髓MSC移植治療UC的臨床試驗(yàn)[23-24]發(fā)現(xiàn)，MSC全身移植治療可減少UC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低患者入院率，并可延長(zhǎng)慢性復(fù)發(fā)型UC和持續(xù)活動(dòng)型UC的持續(xù)緩解時(shí)間。Lazebnik等[25]予CD患者M(jìn)SC治療發(fā)現(xiàn)，MSC治療可顯著降低激素依賴(lài)型CD患者的糖皮質(zhì)激素用量。

五、MSC對(duì)IBD的有效性和安全性

MSC對(duì)IBD的治療價(jià)值已得到廣泛證實(shí)，但其有效性仍存在爭(zhēng)議。Lazebnik等[26]予11例CD患者靜脈輸注骨髓MSC治療，4～8個(gè)月后所有患者臨床癥狀均無(wú)明顯改善。Nam等[27]發(fā)現(xiàn)腹腔注射MSC對(duì)DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎發(fā)生及其嚴(yán)重程度無(wú)明顯影響。MSC療效可能與患者個(gè)體差異以及研究觀察指標(biāo)差異等有關(guān)，其對(duì)IBD的有效性仍需更多研究加以證實(shí)。MSC治療IBD的不良反應(yīng)主要包括一過(guò)性發(fā)熱、結(jié)腸炎、闌尾炎等[28-29]，目前尚未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。MSC治療IBD的安全性仍需長(zhǎng)期大規(guī)模隨訪研究來(lái)證實(shí)。

六、展望

1. 聯(lián)合治療：Duijvestein等[30]發(fā)現(xiàn)MSC與免疫抑制劑(如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巰嘌呤、抗TNF藥物等)聯(lián)合用于治療IBD時(shí)，其表型和功能不受藥物影響，且?guī)€嘌呤和抗TNF藥物還可增強(qiáng)MSC活性。該研究可為臨床上MSC聯(lián)合藥物治療IBD提供依據(jù)，但仍需大量研究來(lái)證實(shí)其與不同藥物聯(lián)合的療效。

2. 治療方式和劑量：目前MSC移植途徑主要包括靜脈注射和局部注射。絕大多數(shù)經(jīng)靜脈注射的MSC可滯留于血流豐富的器官(如肝臟、肺臟和脾臟)內(nèi)，遷移至病變部位的MSC僅占1%，在一定程度上影響了其療效?，F(xiàn)已有大量旨在提高M(jìn)SC治療效果的靶向研究正在開(kāi)展，但目前MSC仍未廣泛應(yīng)用于臨床。局部注射MSC效果優(yōu)于靜脈注射，然而局部注射操作較為復(fù)雜，如瘺管內(nèi)局部注射MSC時(shí)瘺管位置可影響注射操作及其效果等。目前尚未有明確共識(shí)和指南對(duì)MSC治療方式和使用劑量提供指導(dǎo)。

近年研究[31]證實(shí)MSC分泌的外泌體具有免疫調(diào)節(jié)作用，有望用于治療IBD等免疫性疾病。相較于MSC本身，其分泌的外泌體具有以下優(yōu)點(diǎn)：①穩(wěn)定，易于保存，可人為改變其內(nèi)容物種類(lèi)和數(shù)量[32-33]；②安全，不易堵塞微血管，且可根據(jù)需要調(diào)節(jié)用量[34]；③可跨越細(xì)胞膜，不易發(fā)生免疫排斥反應(yīng)[35]。但目前相關(guān)研究較少，MSC外泌體的作用及其機(jī)制有待更多研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，MSC移植作為IBD的新型治療方法，在難治性CD合并瘺管治療上具有良好的臨床應(yīng)用前景。目前相關(guān)試驗(yàn)均為小樣本研究，對(duì)MSC作用機(jī)制探討不足，且對(duì)患者納入標(biāo)準(zhǔn)、移植方式、治療劑量選擇、治療頻次、移植并發(fā)癥處理等問(wèn)題仍缺乏明確共識(shí)。隨著研究的深入，對(duì)MSC作用機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)將為MSC移植治療IBD提供更多理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 Prideaux L, Kamm MA, De Cruz PP, et al. Inflammatory bowel disease in Asia: a systematic review[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27 (8): 1266-1280.

2 Griffin MD, Elliman SJ, Cahill E, et al. Concise review: adult mesenchymal stromal cell therapy for inflammatory diseases: how well are we joining the dots? [J]. Stem Cells, 2013, 31 (10): 2033-2041.

3 Salim SY, S?derholm JD. Importance of disrupted intestinal barrier in inflammatory bowel diseases[J]. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17 (1): 362-381.

4 侯曉琳, 崔梅花. 間充質(zhì)干細(xì)胞治療炎癥性腸病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際消化病雜志, 2015, 35 (5): 304-305, 316.

5 Friedenstein AJ, Petrakova KV, Kurolesova AI, et al. Heterotopic of bone marrow. Analysis of precursor cells for osteogenic and hematopoietic tissues[J]. Transplantation, 1968, 6 (2): 230-247.

6 Horwitz EM, Le Blanc K, Dominici M, et al; International Society for Cellular Therapy. Clarification of the nomenclature for MSC: The International Society for Cellular Therapy position statement[J]. Cytotherapy, 2005, 7 (5): 393-395.

7 梁潔, 王新, 吳開(kāi)春. 骨髓干細(xì)胞移植治療炎癥性腸病的前景可觀[J]. 胃腸病學(xué), 2008, 13 (3): 129-130.

8 Hommes DW, Duijvestein M, Zelinkova Z, et al. Long-term follow-up of autologous hematopoietic stem cell transplantation for severe refractory Crohn’s disease[J]. J Crohns Colitis, 2011, 5 (6): 543-549.

9 Li YP, Paczesny S, Lauret E, et al. Human mesenchymal stem cells license adult CD34+ hemopoietic progenitor cells to differentiate into regulatory dendritic cells through activation of the Notch pathway[J]. J Immunol, 2008, 180 (3): 1598-1608.

10 Rosado MM, Bernardo ME, Scarsella M, et al. Inhibition of B-cell proliferation and antibody production by mesenchymal stromal cells is mediated by T cells[J]. Stem Cells Dev, 2015, 24 (1): 93-103.

11 Blazquez R, Sanchez-Margallo FM, de la Rosa O, et al. Immunomodulatory Potential of Human Adipose Mesen-chymal Stem Cells Derived Exosomes oninvitroStimulated T Cells[J]. Front Immunol, 2014, 5: 556.

12 Deng X, Szabo S, Chen L, et al. New cell therapy using bone marrow-derived stem cells/endothelial progenitor cells to accelerate neovascularization in healing of experimental ulcerative colitis[J]. Curr Pharm Des, 2011, 17 (16): 1643-1651.

13 García-Olmo D, García-Arranz M, Herreros D, et al. A phase Ⅰ clinical trial of the treatment of Crohn’s fistula by adipose mesenchymal stem cell transplantation[J]. Dis Colon Rectum, 2005, 48 (7): 1416-1423.

14 Ciccocioppo R, Bernardo ME, Sgarella A, et al. Autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cells in the treatment of fistulising Crohn’s disease[J]. Gut, 2011, 60 (6): 788-798.

15 de la Portilla F, Alba F, García-Olmo D, et al. Expanded allogeneic adipose-derived stem cells (eASCs) for the treatment of complex perianal fistula in Crohn’s disease: results from a multicenter phase Ⅰ/Ⅱa clinical trial[J]. Int J Colorectal Dis, 2013, 28 (3): 313-323.

16 Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, et al; ADMIRE CD Study Group Collaborators. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial[J]. Lancet, 2016, 388 (10051): 1281-1290.

17 Garcia-Olmo D, Herreros D, Pascual I, et al. Expanded adipose-derived stem cells for the treatment of complex perianal fistula: a phase Ⅱ clinical trial[J]. Dis Colon Rectum, 2009, 52 (1): 79-86.

18 Molendijk I, Bonsing BA, Roelofs H, et al. Allogeneic Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stromal Cells Promote Healing of Refractory Perianal Fistulas in Patients With Crohn’s Disease[J]. Gastroenterology, 2015, 149 (4): 918-927. e6.

19 Onken J, Gallup D, Hanson J, et al. Successful Outpatient Treatment of Refractory Crohn’s Disease Using Adult Mesenchymal Stem Cells[C]. American College of Gastroenterology Conference, 2006.

20 Forbes GM, Sturm MJ, Leong RW, et al. A phase 2 study of allogeneic mesenchymal stromal cells for luminal Crohn’s disease refractory to biologic therapy[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12 (1): 64-71.

21 Liang J, Zhang H, Wang D, et al. Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in seven patients with refractory inflammatory bowel disease[J]. Gut, 2012, 61 (3): 468-469.

22 Duijvestein M, Vos AC, Roelofs H, et al. Autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cell treatment for refractory luminal Crohn’s disease: results of a phase Ⅰ study[J]. Gut, 2010, 59 (12): 1662-1669.

23 Lazebnik L, Knyazev O, Paffenov A, et al. Mesenchymal stem cells transplantation decreases relapse development risk in patients with ulcerative colitis[J]. J Crohns Colitis, 2010, 4 (1): S67.

24 Lazebnik L, Knyazev O, Parfenov A, et al. The influence of allogenic mesenehymal stem cells of bone marrow on the remission duration of chronic relapsing and continuously relapsing form of ulcerative colitis[J]. J Crohns Colitis, 2010, 4 (1): S95.

25 Lazebnik L, Knyazev O, Konoplyannikov A, et al. T1751 Transplantation of Allogenic Mesenchimal Stem Cells is a New Method of Biological Therapy of Crohn’s Disease[J]. Gastroenterology, 2010, 138 (5): S571.

26 Lazebnik LB, Konopliannikov AG, Kniazev OV, et al. Use of allogeneic mesenchymal stem cells in the treatment of intestinal inflammatory diseases [Article in Russian] [J]. Ter Arkh, 2010, 82 (2): 38-43.

27 Nam YS, Kim N, Im KI, et al. Negative impact of bone-marrow-derived mesenchymal stem cells on dextran sulfate sodium-induced colitis[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21 (7): 2030-2039.

28 Lalu MM, McIntyre L, Pugliese C, et al; Canadian Critical Care Trials Group. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-analysis of clinical trials[J]. PLoS One, 2012, 7 (10): e47559.

29 Dhere T, Copland I, Garcia M, et al. The safety of autologous and metabolically fit bone marrow mesenchymal stromal cells in medically refractory Crohn’s disease - a phase 1 trial with three doses[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 44 (5): 471-481.

30 Duijvestein M, Molendijk I, Roelofs H, et al. Mesenchymal stromal cell function is not affected by drugs used in the treatment of inflammatory bowel disease[J]. Cytotherapy, 2011, 13 (9): 1066-1073.

31 Katsuda T, Kosaka N, Takeshita F, et al. The therapeutic potential of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles[J]. Proteomics, 2013, 13 (10-11): 1637-1653.

32 Lai RC, Chen TS, Lim SK, et al. Mesenchymal stem cell exosome: a novel stem cell-based therapy for cardiovascular disease[J]. Regen Med, 2011, 6 (4): 481-492.

33 Munoz JL, Bliss SA, Greco SJ, et al. Delivery of Functional Anti-miR-9 by Mesenchymal Stem Cell-derived Exosomes to Glioblastoma Multiforme Cells Conferred Chemosensitivity[J]. Mol Ther Nucleic Acids, 2013, 2: e126.

34 張娟, 史晉叔, 李劍. 間充質(zhì)干細(xì)胞源性外泌體——未來(lái)生物療法的理想載體[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志, 2015, 23 (4): 1179-1183.

35 Furlani D, Ugurlucan M, Ong L, et al. Is the intravascular administration of mesenchymal stem cells safe? Mesenchymal stem cells and intravital microscopy[J]. Microvasc Res, 2009, 77 (3): 370-376.

AdvancesinStudyonMesenchymalStemCellsinTreatmentofSevereInflammatoryBowelDisease

GUXuexiang,HUANGGuangming.

MedicalCenterforDigestiveDiseases,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing(210011)

HUANG Guangming, Email: hgming@njmu.edu.cn

Inflammatory bowel disease (IBD) is a non-specific, chronic intestinal inflammatory disease, and the pathogenesis of IBD is not completely clear. Mesenchymal stem cell (MSC) is a kind of pluripotent stem cell and has been widely used in the treatment of blood system diseases. Recent studies have shown that MSC has a unique advantage in the treatment of IBD. This article reviewed the advances in study on MSC in the treatment of severe IBD.

Inflammatory Bowel Diseases; Mesenchymal Stem Cells; Mechanism; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.12.010

*本文通信作者，Email: hgming@njmu.edu.cn

(2017-05-10收稿；2017-06-20修回)