一個(gè)新突觸蛋白PRRT2的研究進(jìn)展

馬紅櫻

(湖北理工學(xué)院 醫(yī)學(xué)院,湖北 黃石 435003)

一個(gè)新突觸蛋白PRRT2的研究進(jìn)展

馬紅櫻

(湖北理工學(xué)院 醫(yī)學(xué)院,湖北 黃石 435003)

近幾年的研究表明，PRRT2基因是PKD、BFIS、ICCA、偏頭痛、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、熱性驚厥、癲癇等多種發(fā)作性疾病的致病基因。進(jìn)一步功能研究發(fā)現(xiàn)，PRRT2蛋白主要富集于大腦神經(jīng)元的突觸前膜，與SNARE復(fù)合物蛋白相互作用，參與調(diào)節(jié)突觸功能并促進(jìn)突觸囊泡的胞吐過程，因此提出PRRT2是一個(gè)新的突觸蛋白。更重要的是，突變型PRRT2蛋白的表達(dá)水平低于野生型，并且膜定位發(fā)生改變，從而使該蛋白的功能缺失。由此推測，由于患者中PRRT2蛋白單倍劑量不足而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放失調(diào)，可能是PRRT2相關(guān)疾病的致病機(jī)制。文章主要就近年來對PRRT2的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

PRRT2；突觸蛋白；功能缺失；PRRT2相關(guān)疾病

0 引言

自2011年Chen等報(bào)道了PRRT2是PKD的致病基因以來[1]，對PRRT2的研究越來越引人注目，更多的研究報(bào)道了PRRT2突變與BFIS、ICCA、偏頭痛、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、熱性驚厥、癲癇等多種突發(fā)性神經(jīng)性疾病相關(guān)聯(lián)，迄今為止已經(jīng)鑒定到PRRT2的70多個(gè)突變引起不同表型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[2]。多數(shù)研究集中在PRRT2突變的表型譜的鑒定，而其具體的生理功能的研究甚少。最近的研究揭示了PRRT2蛋白是富含脯氨酸的具有特殊拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的II型跨膜蛋白，其很長的N端位于胞內(nèi)側(cè)，只包含2個(gè)氨基酸殘基的C端位于胞外。PRRT2蛋白主要富集于皮質(zhì)、海馬、基底節(jié)和小腦等大腦區(qū)域神經(jīng)元的突觸前膜，與SNARE復(fù)合物核心蛋白相互作用，參與調(diào)節(jié)突觸神經(jīng)遞質(zhì)的釋放并促進(jìn)囊泡的胞吐過程，在突觸發(fā)育和突觸功能中發(fā)揮重要功能，因此提出PRRT2是一個(gè)新的突觸蛋白[3]。本文就其在遺傳學(xué)和分子生物學(xué)領(lǐng)域取得的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PRRT2的結(jié)構(gòu)研究

PRRT2基因位于染色體16p11.2，包含4個(gè)外顯子。PRRT2蛋白是由3個(gè)外顯子(2～4extrons)編碼的富脯氨酸(proline-rich region,PRD)的II型跨膜蛋白，全長由340個(gè)氨基酸組成。一直以來，研究者們推測PRRT2蛋白也有類似于Dispanins家族其他成員的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)：即有2次跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)胞質(zhì)環(huán)，長的N末端和短的C末端位于質(zhì)膜外側(cè)。直到最近，Rossi(2016)用活體免疫標(biāo)記、免疫膠體金電子顯微鏡、細(xì)胞表面生物素?；约坝?jì)算機(jī)建模的方法證實(shí)了PRRT2蛋白的新的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)：包含PRD結(jié)構(gòu)域的N端(1-268aa)定位于細(xì)胞質(zhì)，而只有2個(gè)氨基酸的短的C端在胞外，中間被一個(gè)長約28個(gè)氨基酸(290～317aa)的胞質(zhì)環(huán)隔開。盡管和Dispanins家族的其他成員相似，但PRRT2蛋白不同的是，只有第2個(gè)疏水片段(M2)才真正跨越質(zhì)膜，而第1個(gè)疏水片段(M1)由于其中間大約279位脯氨酸的出現(xiàn)使α-螺旋產(chǎn)生一個(gè)回折，破壞了α-螺旋結(jié)構(gòu)，因而形成一個(gè)螺旋-環(huán)-螺旋(Helix-loop-helix)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)域主要與質(zhì)膜的內(nèi)表面結(jié)合，其結(jié)果是M1沒有跨越質(zhì)膜[4]。

PRRT2基因編碼蛋白高度保守，通過DNAMAN V6多序列比對發(fā)現(xiàn)，C端結(jié)構(gòu)域序列相似性在哺乳動物中增加到超過90%，尤其是2個(gè)疏水性結(jié)構(gòu)域(M1和M2)極度保守。小鼠PRRT2同源蛋白與人的PRRT2蛋白在C端序列一致，只在N端有很少差別[4]。因此推測，位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)的疏水性Helix-loop-helix結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)的PRD結(jié)構(gòu)域可能在該蛋白的生理功能中起關(guān)鍵作用。

2 PRRT2是一個(gè)新的突觸蛋白

研究證實(shí)PRRT2與突觸前SNARE(Soluble NSF Attachment Protein REceptor)復(fù)合物蛋白SNAP25(Synaptosomal-associated Protein,25kDa)相互作用[5]，并且共定位于突觸前膜和突觸后膜[6]。隨后越來越多的證據(jù)支持這一結(jié)果，PRRT2定位在突觸前膜，尤其富集于突觸聯(lián)系處[3,6-8]，然而，對PRRT2在突觸前膜的確切生理功能還不清楚。Valente et al.(2016)最近研究證實(shí)PRRT2是一種突觸前膜蛋白，富集在突觸前末梢，在胚胎期突觸發(fā)生時(shí)開始表達(dá)，出生后突觸形成和重排時(shí)期的表達(dá)量達(dá)到高峰。除了與SNAP25相互作用外，與快速同步釋放的Ca2+感受器synaptotagmin (Syt)1/2(一種突觸結(jié)合蛋白)相互作用，并賦予SNARE復(fù)合物的Ca2+敏感性，從而促進(jìn)突觸囊泡的胞吐過程。并且，在體外培養(yǎng)的原代神經(jīng)元中，敲低PRRT2的表達(dá)水平導(dǎo)致突觸的數(shù)量減少，突觸的超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，并且嚴(yán)重?fù)p傷突觸聯(lián)系的形成[3,6]。電生理實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，敲低PRRT2蛋白后影響了突觸前膜Ca2+介導(dǎo)的興奮-分泌耦合過程，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少，并且靜息狀態(tài)的?？磕遗輸?shù)量明顯增加，說明PRRT2是突觸前膜釋放裝置的重要組分，對同步的神經(jīng)遞質(zhì)釋放是必需的，在突觸囊泡融合過程中充當(dāng)催化劑的作用[3]。與此結(jié)果相一致，敲低小鼠體內(nèi)PRRT2蛋白水平導(dǎo)致出生后小鼠神經(jīng)元突觸密度明顯減小[6]?？傊?，以上這些結(jié)果進(jìn)一步支持了PRRT2是一種新的突觸蛋白，參與突觸發(fā)生，并且在突觸傳遞過程中起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。

相比較于突觸前膜，盡管含量很低，也有小部分的PRRT2蛋白定位在突觸后膜致密區(qū)[3,6]。最近通過高分辨率蛋白質(zhì)組研究發(fā)現(xiàn)， PRRT2在突觸后膜參與組成AMPA型谷氨酸受體的一部分[9-10]，并限制GRIA1在膜上的分布，從而調(diào)節(jié)谷氨酸的釋放[11]。

3 PRRT2突變與多種突發(fā)性神經(jīng)性疾病相關(guān)聯(lián)

大量研究報(bào)道了PRRT2是發(fā)作性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙(Paroxysmal Kinesigenit Dyskinesia，PKD)，良性家族性嬰兒驚厥(Benign Familial Infantile Seizures,BFIS)和嬰兒驚厥伴陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥(Infantile Convulsions and Paroxysmal Choreoathetosi,ICCA;也稱為嬰兒驚厥伴隨發(fā)作性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙(infantile convulsions with PKD,PKD/IC))的致病基因[1,12-13]。隨后的研究證實(shí)，在偏頭痛、偏癱型偏頭痛、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、發(fā)作性非運(yùn)動源性運(yùn)動障礙(PNKD)及發(fā)作性過度運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙(PED)家系及散發(fā)患者中也存在PRRT2突變，這一系列發(fā)作性疾病可能是PRRT2相關(guān)疾病的不同表型[12,14]，表明PRRT2突變的臨床異質(zhì)性的特點(diǎn)。除此之外，近幾年更多的研究小組鑒定了PRRT2突變后也引起不同的癲癇表型，如熱性驚厥(febrile seizures,FS)、兒童失神癲癇(childhood absence epilepsy,CAE)、嬰兒無驚厥發(fā)作(infantile non-convulsive seizures,INCS)、夜間驚厥(nocturnal convulsions,NC)等[13,15-16]。更為復(fù)雜的是， Labate et al.(2013)發(fā)現(xiàn)攜帶相同PRRT2突變c.649dupC的2個(gè)家系中FS和BFIS 2個(gè)表型共存。Liu et al.(2013)也研究報(bào)道了無義突變c.649C>T導(dǎo)致PKD和全身性癲癇(generalized tonic-clonic seizures,GTCS)2種表型。而且一個(gè)攜帶c.718C>T無義突變的散發(fā)BIE患者，表現(xiàn)出失神發(fā)作[17]。Van Vliet et al.(2012)也報(bào)道了相同的突變c.649C>T導(dǎo)致嬰兒驚厥(infantile convulsions,IC)、ICCA和PKD等多種表型[13]。最近， Maini et al.(2016)報(bào)道了一個(gè)PRRT2突變c.649dupC的新表型，癲癇伴隨嬰兒早期的良性的肌陣攣(epilepsy and benign myoclonus of earlyinfancy)，進(jìn)一步拓寬了PRRT2的表型譜[18]?？偨Y(jié)大量的病例報(bào)道，一般在嬰兒期，PRRT2突變引起癲癇，而在兒童期或青少年期，PRRT2突變引起PKD。發(fā)病年齡影響表型類型和嚴(yán)重程度，可能與PRRT2的年齡依賴的表達(dá)模式有關(guān)。

4 與疾病相關(guān)的PRRT2突變的遺傳特征

4.1大多數(shù)PRRT2突變是截短突變

目前為止，已經(jīng)報(bào)道的PRRT2突變超過70個(gè)[2]，包括5個(gè)微缺失。其中移碼突變34個(gè)，主要集中在第2個(gè)外顯子中，造成不同長度的N端截短蛋白。無義突變7個(gè)，錯(cuò)義突變20個(gè)，6個(gè)剪接突變。錯(cuò)義突變主要位于C端的2個(gè)疏水性結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)環(huán)。超過80%的PRRT2突變患者有c.649dupC突變，而且該突變也導(dǎo)致FS、BFIS和無熱性部分發(fā)作(afebrile focal seizures)等癲癇表型，因此，它是PRRT2的突變熱點(diǎn)[19]。截短突變和無義突變占61.2%[8,13]，主要集中在N端，使截短的突變型PRRT2蛋白缺失C端的保守結(jié)構(gòu)域。已經(jīng)證實(shí)，由無義突變或移碼突變引起的PRRT2截短蛋白的蛋白質(zhì)表達(dá)水平明顯低于野生型，主要原因是這些突變引發(fā)的NMD(nonsense-mediated mRNA decay)機(jī)制對其mRNA進(jìn)行降解，其結(jié)果導(dǎo)致這些截短蛋白的功能缺失[20]，最終由于PRRT2蛋白單倍劑量不足(haploinsufficiency)而引發(fā)疾病[6]。

4.2臨床異質(zhì)性和不完全顯性

PRRT2基因突變引起的臨床表型譜很廣泛，涉及到從運(yùn)動障礙到癲癇的多種發(fā)作性表型。甚至相同的突變(c.649dupC)導(dǎo)致的表型也不相同，如PKD、ICCA、BFIE、FS、無熱性部分發(fā)作等。這些結(jié)果說明PRRT2基因與GluT1[21]和ATP1A2基因[22]一樣，有多效性特征[23]。PRRT2蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，在蒼白球、小腦、丘腦底核、小腦腳、尾狀核及大腦皮層均有高表達(dá)，尤其在大腦皮質(zhì)、海馬、小腦中表達(dá)較高[1]。研究證實(shí)PRRT2 的mRNA水平隨著小鼠大腦發(fā)育而變化，在胚胎期16 d時(shí)mRNA開始表達(dá)而后逐漸上升，到出生后第7 d時(shí)在大腦和脊髓大量表達(dá)，而到出生后第14 d(對應(yīng)于人的1～2歲)時(shí)PRRT2的mRNA水平達(dá)到最高峰，隨后出現(xiàn)下降并在成年鼠mRNA下降到相對低的水平[1]。而且PRRT2表達(dá)量隨年齡而變化的現(xiàn)象符合一些PRRT2相關(guān)疾病，如BFIS在嬰兒早期發(fā)病，隨后癥狀緩解的這種年齡依賴性的特征[2]。因此，PRRT2在大腦的高表達(dá)以及隨年齡依賴的表達(dá)模式，可以部分解釋PRRT2突變表型異質(zhì)性的原因，如同BFNIS(benign familial neonatal-infantile seizures)[8,24]中SCN2A鈉通道的突變一樣[24](SCN2A在發(fā)育過程中瞬時(shí)表達(dá)，BFNIS的癥狀在成年逐漸緩解)，可以解釋隨著年齡增長自發(fā)性癲癇發(fā)作緩解的原因。

PRRT2突變的另一個(gè)特征是低外顯率，或者稱為外顯不全。Van Vliet et al.(2012)報(bào)道的PKD家系中PRRT2突變的外顯率是61%[13]。可能原因是富含脯氨酸蛋白的弱的非特異性結(jié)合特征，PRRT2突變對正常蛋白功能的影響相對有限。另外，和無癥狀的突變攜帶者相比，患者從無攜帶突變的父母遺傳了相對表達(dá)弱的野生型等位基因，造成野生型等位基因的蛋白水平較低，這些因素都可以解釋PRRT2突變造成不完全顯性的原因。然而，PRRT2突變引起臨床表型異質(zhì)性和不完全顯性的確切原因還不清楚。因此，還需深入探究發(fā)育過程中的其他因素對PRRT2基因表型變異性和不完全顯性的影響[7,25]，如DNA甲基化模式和野生型等位基因?qū)ν蛔冃偷任换虻谋磉_(dá)修飾作用等。

4.3 PRRT2突變的遺傳方式

PRRT2突變的遺傳方式主要是常染色體顯性遺傳并伴外顯不全，也有常染色體隱性遺傳的方式。Labate et al.(2012)等研究發(fā)現(xiàn)PRRT2純合突變的表型比較嚴(yán)重，包括精神發(fā)育遲滯、共濟(jì)失調(diào)、智力障礙、癲癇[17]。另外， Liu et al.(2013)研究報(bào)道了一個(gè)散發(fā)患者攜帶PRRT2復(fù)合雜合突變,2個(gè)突變c.647C>G和c.510dupT分別來自無癥狀的父親和母親，屬常染色體隱性遺傳，該患者臨床表型為INCS，后來發(fā)展成PNKD[15]。說明雙倍劑量的PRRT2突變對大腦的病理過程產(chǎn)生疊加效應(yīng)，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的表型。

5 PRRT2相關(guān)疾病的致病機(jī)理

PRRT2突變與運(yùn)動障礙、癲癇和偏頭痛等多種突發(fā)性疾病相關(guān)聯(lián)，說明這些疾病的分子發(fā)病機(jī)制可能存在重疊。而且已經(jīng)證實(shí)，PRRT2蛋白主要在大腦皮質(zhì)、海馬、基底節(jié)和小腦高表達(dá)，并富集于神經(jīng)元的突觸前膜。更重要的是，這些區(qū)域與推定的PRRT2相關(guān)疾病的神經(jīng)元起源部位相一致。然而，PRRT2的致病機(jī)制還不清楚。Valente et al.(2016)最近研究證實(shí)PRRT2是一種突觸前膜蛋白，是Ca2+依賴的神經(jīng)遞質(zhì)同步釋放裝置的關(guān)鍵組分，與突觸小體相關(guān)蛋白25(SNAP25)、Ca2+感受器synaptotagmin1/2(Sty1/2)以及囊泡相關(guān)膜蛋白2(VAMP2)相互作用，并賦予SNARE復(fù)合物的Ca2+敏感性[3,6]。這些結(jié)果表明PRRT2在突觸前膜可能參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，其功能失常導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放失調(diào)進(jìn)而引發(fā)動態(tài)的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)不穩(wěn)定。可喜的是，抗癲癇藥能調(diào)控電壓依賴的Ca2+通道并很大程度上使其功能恢復(fù)正常[26]，此結(jié)果可以解釋卡馬西平對PRRT2相關(guān)疾病，尤其是PKD有效的原因[27]。與此相一致的是，研究已證實(shí)，在發(fā)作類疾病和癲癇的發(fā)病機(jī)制中突觸傳遞的失調(diào)，尤其是興奮性突觸和抑制性突觸間的失衡起重要作用[28]。Valente et al.(2016)通過敲低體外培養(yǎng)的神經(jīng)元中PRRT2表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，PRRT2蛋白功能缺失導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性突觸的易化作用加強(qiáng)，或者抑制性突觸的抑制作用減弱[3]，最終導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放失衡，促使發(fā)作性疾病的發(fā)生。這些機(jī)制與在PRRT2敲低的小鼠模型中觀察到的突觸超微結(jié)構(gòu)異常、突觸功能改變以及神經(jīng)元遷移延遲的結(jié)果是相一致的[3,6]。早已證明神經(jīng)元遷移延遲和異常的棘密度與各種認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶缺陷相關(guān)聯(lián)[29-30]，進(jìn)一步支持了PRRT2參與突觸調(diào)節(jié)的功能。

因此，在PRRT2相關(guān)疾病中，PRRT2在大腦不同區(qū)域的興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元的異質(zhì)性分布，以及突變引起的PRRT2的單倍劑量不足可能導(dǎo)致區(qū)域特異性的神經(jīng)元興奮性和抑制性之間的失衡，最終引起突觸失調(diào)(synaptic deregulation)和神經(jīng)元超興奮性，觸發(fā)運(yùn)動障礙、癲癇和偏頭痛等發(fā)作性疾病的發(fā)生。

6 討論

PRRT2蛋白與SNARE復(fù)合物蛋白相互作用，參與調(diào)節(jié)突觸功能。多種突變型PRRT2蛋白由于單倍劑量不足而導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放失調(diào)，進(jìn)而引發(fā)發(fā)作性疾病的發(fā)生。然而，目前對PRRT2蛋白功能和致病機(jī)制的研究還不能解釋PRRT2突變的表型異質(zhì)性和顯性不全的原因，以及突變型PRRT2引發(fā)疾病的信號通路仍不明確。另外， Portmann et al.(2014)證實(shí)PRRT2在Drd2+的神經(jīng)元中富集，而且16p11+/-小鼠大腦中多巴胺信號發(fā)生改變，多巴胺回路異常[31]。和小鼠模型相類似的結(jié)果，一例包含PRRT2基因在內(nèi)的一段染色體缺失患者不僅患有PKC，而且還患有多巴胺依賴的帕金森(Dopa-responsive parkinsonism)[32]，因此推測PRRT2可能參與多巴胺的神經(jīng)傳遞[31]。有趣的是，對PNKD模型小鼠研究顯示多巴胺釋放增加以及多巴胺受體表達(dá)升高，表明多巴胺信號誘導(dǎo)運(yùn)動障礙，并且PNKD基因突變會干擾多巴胺能信號傳導(dǎo)過程[33]。因此，PRRT2是否和PNKD蛋白類似，通過調(diào)節(jié)多巴胺的釋放而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的遞質(zhì)釋放平衡還需進(jìn)一步研究。除此之外，Labate et al.(2013)發(fā)現(xiàn)在一個(gè)BFIS家系中，攜帶c.649dupC純合突變的患者有無熱性部分癲癇(afebrile focal seizures)，14歲死于SUDEP(sudden unexpected death in epilepsy)，而且PRRT2也在心臟表達(dá)，我們推測PRRT2突變可能與SUDEP之間存在聯(lián)系[17]。另有證據(jù)表明，富含脯氨酸的蛋白質(zhì)基因在應(yīng)答應(yīng)激損傷時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生，有利于保護(hù)心肌細(xì)胞的受損。但是，PRRT2與心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能之間的關(guān)聯(lián)還不得而知，將來還需要深入探究PRRT2突變與SUDEP的發(fā)病機(jī)制。

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(責(zé)任編輯吳鴻霞)

Research Progress of a Novel Synaptic Protein PRRT2

MaHongying

(School of Medicine,Hubei Polytechnic University,Huangshi Hubei 435003)

Recent studies have shown that PRRT2 is the causative gene of PKD,BFIS,ICCA,migraine,episodic ataxia,febrile seizures and epilepsy.Further functional studies have found that PRRT2 protein is mainly enriched in presynaptic membrane of neurons,where it interacts with SNARE proteins,and is involved in mediating synaptic function and promoting the exocytosis of synaptic vesicles.More importantly,most of the expression level of mutant PRRT2 protein is lower than that of wild type,and the subcellular localization of mutant PRRT2 is abnormal,and losting membrane targeting,all of these caused the loss of function of PRRT2.It is speculated that due to the haploinsufficiency of PRRT2 protein in patients leads to neurotransmitter release disorders,which may be the pathogenesis of PRRT2-related diseases.This paper reviews the progress of research on PRRT2 in recent years.

PRRT2;synaptic protein;loss of function;PRRT2-related diseases

2017-04-25

馬紅櫻，講師，博士生，研究方向：醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)。

10.3969/j.issn.2095-4565.2017.04.011

Q71

：A

：2095-4565(2017)04-0056-06