影像學在非酒精性脂肪性肝病臨床研究及實踐中的地位

王 屹

(北京大學人民醫(yī)院 放射科， 北京 100044)

影像學在非酒精性脂肪性肝病臨床研究及實踐中的地位

王 屹

(北京大學人民醫(yī)院 放射科， 北京 100044)

腹部超聲(US)、計算機斷層掃描(CT)和磁共振影像(MRI) 均被用于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的臨床診斷和研究中。闡述了US、CT、MRI評價NAFLD的優(yōu)勢與局限性。與傳統(tǒng)影像學檢查相比，多參數(shù)定量MRI技術能夠客觀全面地評價NAFLD。脂肪質(zhì)子密度(PDFF)被認為是脂肪肝診斷金標準并被應用于臨床研究中。PDFF的實用性、可靠性、可轉(zhuǎn)化性在成人及兒童的獨立臨床研究中通過多個MR掃描系統(tǒng)及應用軟件被反復證實。磁共振彈性成像能夠評價肝纖維化程度，且不受肝脂肪變性的影響。NAFLD肝脂肪沉積及纖維化均可在MRI檢查中一站式測定，并在一定程度上成為替代肝穿刺的診斷方法。

非酒精性脂肪性肝病; 超聲檢查； 體層攝影術， 螺旋計算機； 磁共振成像

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在全球范圍內(nèi)發(fā)病率逐年上升。近期我國的一項大規(guī)模人群調(diào)查[1-2]結(jié)果顯示NAFLD發(fā)病率亦達15～30%。美國肝病學會指出NAFLD的診斷需要肝脂肪變性的影像學或組織學證據(jù)，并需除外其他可能導致肝細胞內(nèi)脂肪堆積的病因[3]。

NAFLD疾病譜包括：非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、肝硬化及原發(fā)性肝細胞癌[1,2,4]。薈萃分析結(jié)果顯示，NAFL進展緩慢，并發(fā)肝纖維化和肝衰竭的風險低，定期隨訪即可。相較而言，NASH 是進展期纖維化獨立性相關因素[5]；需要積極干預甚至藥物治療并定期隨訪。而且，NASH患者的纖維化經(jīng)過及時規(guī)律的治療是可逆的[2]。因此，NAFL與NASH的鑒別診斷對于臨床制訂合適的診療計劃、改善患者的預后具有重要臨床意義。

肝穿刺活組織檢查是診斷NASH的金標準，能夠診斷NAFL和NASH，并可以對肝纖維化程度進行半定量分析[2，4]。 然而，由于創(chuàng)傷性、取樣誤差等缺陷[6-7]，肝活組織檢查并非診斷NASH與NAFL 最合理的方法?，F(xiàn)代影像學，包括經(jīng)腹部超聲(ultrasound, US)、CT和MRI等都已經(jīng)被應用于NAFL和NASH的臨床診斷與研究中。

1 診斷NAFLD脂肪沉積的影像學方法

1.1 US定性診斷NAFLD脂肪沉積 由于肝細胞內(nèi)脂肪顆粒的存在導致肝臟回聲增高，US依據(jù)于下述征象診斷肝臟脂肪沉積：(1)肝臟回聲明顯高于腎臟；(2)肝內(nèi)膽管及血管邊緣模糊；(3)肝臟周圍的結(jié)構器官因脂肪信號而不能被顯示。鑒于無創(chuàng)、方便、價格低廉等優(yōu)勢，US成為臨床診斷脂肪肝的一線影像學檢查方法。Bohte等[8]的薈萃分析顯示，US診斷脂肪肝的匯集敏感度為73.3%～90.5%，匯集特異度為69.6%～85.2%；但對于輕度脂肪肝其診斷敏感度降為62.2%～82.1%，而特異度略有升高為76.2%～90.1%。由于存在檢查者依賴性、可重復性差、圖像質(zhì)量受腸氣影響等缺點，限制了US在彌漫或局灶性脂肪肝定量研究方面的應用[1-2]。

1.2 CT定性診斷NAFLD脂肪沉積 肝臟CT值<40 HU，或肝臟脾臟CT值差值<-10 HU，或肝臟與脾臟CT值比值<0.9等指標都被作為診斷閾值應用于相關研究中。系統(tǒng)分析[9]顯示，平掃CT診斷肝臟中重度脂肪變性的敏感度和特異度約73%～100%和95%～100%。另有薈萃分析[8]結(jié)果顯示，CT診斷脂肪肝的匯集敏感度為46.1%～72.0%，匯集特異度為88.1%～94.6%。與US相似，CT對于輕度脂肪肝不敏感；同時肝實質(zhì)密度常受到除脂肪變性以外的如鐵質(zhì)、銅、纖維化、水腫等多種因素的影響，診斷輕度脂肪肝的準確度也不甚滿意[2]。CT亦無法用于診斷NASH并進行肝纖維化分級[10]，而且射線對人體有害，不宜用于NAFLD的普查、診斷和治療后隨訪觀察。

1.3 MRI定量診斷NAFLD脂肪沉積 脂肪與水分子質(zhì)子回波存在獨立而明確的頻率差異，也稱為化學位移，在MR影像中即可發(fā)現(xiàn)二者間明確信號差異。MRI能夠測定肝細胞內(nèi)異常堆積的甘油三酯含量，但不識別結(jié)合于膽固醇、神經(jīng)鞘磷脂和磷脂的脂肪。盡管有幾種影像技術能夠測定脂肪和水分子質(zhì)子信號，但是僅有同反相位(in-phase，IP和out-phase，OP)MRI，又稱化學位移法成像，或兩點狄克松技術被廣泛應用于1.5 T和3.0 T MR系統(tǒng)中診斷脂肪肝[11]。脂肪與水在IP-MRI中位于相同相位，肝臟信號是二者之和；相反，脂肪與水在OP-MRI中位于相反相位，肝臟信號為二者之差。無甘油三酯沉積時，肝臟信號在IP-MRI和OP-MRI中是相同的。甘油三酯沉積于肝臟后，IP-MRI顯示肝臟為高信號，OP-MRI顯示肝臟為低信號，IP-MRI和OP-MRI的信號差異可直接判斷脂肪肝的存在。

MR系統(tǒng)的放大增益率和接收線圈的敏感性都可能影響脂肪質(zhì)子密度的測定。因此，為了減少系統(tǒng)誤差，應測定質(zhì)子密度脂肪分數(shù)，即測定脂肪質(zhì)子密度(proton density fat fraction, PDFF)占水分子與脂肪質(zhì)子密度總和的百分比[12]。PDFF被認為是診斷脂肪肝的標準MR生物標記。由于技術細節(jié)差異，通常策略是在多次不同回波中采集圖像并進行時間域分析估計脂肪與水分子信號。如果生理(T1誤差、T2*衰減、甘油三酯的多回波頻率成分)和技術(噪聲誤差、渦流和場強差異)混淆因素被最小化或校正，甘油三酯和水分子MR信號則能夠直接反映二者質(zhì)子含量[13]。

基于頻率域分析，磁共振波譜(magnetic resonance spectrospcopy, MRS)和PDFF都是定量測定肝脂肪沉積程度的影像指標。MRS能夠確定脂肪和水分子的相對信號長度。然而，由于單體素MRS僅能夠獲取小樣本數(shù)據(jù)，且需要熟練的技術員或物理師采集數(shù)據(jù)，并需要特殊的軟件進行數(shù)據(jù)后處理。因此，MRS技術在臨床診斷及研究中應用極其受限[14]。同樣基于頻率域的PDFF，與MRS相比具備掃描范圍大可覆蓋全肝、操作簡單、臨床可執(zhí)行性強等優(yōu)勢[15]。前期研究中，有大量數(shù)據(jù)證實PDFF和MRS測定脂肪肝的能力相當。以病理為金標準，PDFF診斷NAFLD脂肪沉積分級的閾值分別為:正常0～6.4%，輕度(1級)6.5%～17.4%，中度(2級)17.5%～22.1%，重度(3級)>22.2% 。PDFF對于脂肪肝診斷是非常特異的，不易被臨床及病理生理因素干擾，包括年齡、性別、BMI、小葉炎癥、肝細胞氣球樣變，甚至肝纖維化。

MR研究領域中，PDFF被接受為脂肪肝的診斷金標準。PDFF的實用性、可靠性、可轉(zhuǎn)化性在成人及兒童的獨立臨床研究中通過多個MR掃描系統(tǒng)及應用軟件被反復證實[16-17]。生物標記的一個重要特征是不僅能在單中心獲得結(jié)果，而是能被重復于多個中心、多個研究以及薈萃分析中。 PDFF 的另一顯著優(yōu)勢是在縱向研究中作為連續(xù)變量能夠客觀的評價每一研究對象的變化，而病理組織學則僅僅給出離散的嚴重程度分級[18]。

PDFF作為NAFLD的生物標記于2013年被引入臨床研究中。在前瞻性流行病學及觀察性研究[19]中，目標受試者包括初治2型糖尿病患者和健康兒童及青年成人。所有入組受試者以PDFF為指標診斷NAFLD而無需行傳統(tǒng)的肝穿刺活組織檢查。與橫斷面觀察性研究相似[20]，作為脂肪肝藥物治療隨機對照臨床研究的首要終點[21-23]，PDFF被證明為肝活組織檢查的有效替代生物標記。匯集數(shù)據(jù)證據(jù)為PDFF作為脂肪肝無創(chuàng)性替代指標提供了強有力支持。一些研究中，PDFF 作為篩選工作為進一步工作提供依據(jù)，包括肝活組織檢查。對于輕度脂肪肝的高度敏感性是PDFF的優(yōu)勢，而且與NAFLD的其它病理組織學特征(炎癥和纖維化)一樣，無需完全符合于肝脂肪病理分級標準。

2 診斷NAFLD肝纖維化程度的影像方法

2.1 瞬時彈力成像(transient elastography，F(xiàn)ibroScan)半定量診斷NAFLD肝纖維化 FibrScan是一種以超聲檢查為基礎的肝硬度測量手段，操作方便簡單，在病毒性肝炎、膽汁性肝硬化等疾病的應用中已得到廣泛驗證，并日益廣泛地應用于NAFLD患者肝纖維化程度的診斷[10]。Wong等[24]對246例NAFLD患者的研究顯示，F(xiàn)ibroScan診斷中度纖維化、橋接纖維化以及肝硬化的準確度分別為84%、93%和95%。薈萃分析結(jié)果[5]顯示，F(xiàn)ibroScan無創(chuàng)診斷伴有進展期纖維化NASH的匯集準確度、敏感度及特異度分別為94%(90%～99%)、94%(88%～99%)和95%(89%～99%)。

2.2 磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)定量診斷NAFLD肝纖維化程度 MRE是可以定量測量組織力學特征的新型非創(chuàng)傷性成像方法。通過評價機械波在組織中的傳播速度，獲得組織彈性信息。機械波在肝內(nèi)傳播經(jīng)MRE顯象，肝組織不同硬度導致機械波影像變形，圖像經(jīng)處理后獲得肝硬度值。Yin等[25]利用MRE診斷肝纖維化的研究結(jié)果顯示，以剪切強度2.95 kPa為臨界值，預測肝纖維化的敏感度和特異度分別為98%和99%。同時，MRE區(qū)分中重度和輕度纖維化患者，敏感度和特異度分別為86%和85%。而且MRE評價肝纖維化不受肝脂肪變性的影響[10]。但是，MRE由于對設備要求較高，價格昂貴，使其在臨床的大規(guī)模應用受到限制，目前多作為實驗室研究方法。

3 診斷NAFLD肝細胞炎癥程度的影像方法

3.1 超聲造影診斷NAFLD肝細胞炎癥程度 超聲造影最早用于鑒別診斷NAFL與NASH的影像方法。NASH患者由于存在肝纖維化，超聲造影劑的聚集較NAFL患者減低。一項對64位正常對照組、NAFL和NASH患者的研究[26]結(jié)果顯示，超聲造影診斷NASH的準確度為100%。然而，超聲造影檢查目前依然為實驗室研究方法，尚未大規(guī)模應用于臨床診斷。

3.2 MR肝細胞特異性造影劑增強掃描診斷NAFLD肝細胞炎癥程度 Gd-EOB-DTPA(商品名Primovist，普美顯)是肝細胞特異性對比劑。由于具有親脂的EOB 基環(huán)，在保留傳統(tǒng)MR造影劑藥代動力學特點基礎上，又被有機轉(zhuǎn)運分子特異性攝取進入肝細胞；隨后Gd-EOB-DTPA經(jīng)肝內(nèi)膽小管膜上存在ATP依賴轉(zhuǎn)運體特異性排泄[27]，所以稱為肝細胞特異性對比劑。Gd-EOB-DTPA被轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)后可以縮短自旋弛豫時間，使T1WI序列上信號增高。Gd-EOB-DTPA的生物屬性使其既可以在動脈期評價組織的灌注，又可以在肝膽期評價肝細胞內(nèi)造影劑的蓄積，目前在評價肝功能領域應用廣泛。

國內(nèi)外多項研究[28-29]認為,不同肝細胞炎癥程度、肝纖維化分級會強烈影響肝細胞特異性攝取對比劑, 肝功能受損的患者Gd-EOB-DTPA增強MR肝膽期肝實質(zhì)的強化程度減低。有研究顯示NASH患者由于肝細胞膜上針對肝細胞特異性造影劑的有機轉(zhuǎn)運分子功能的降低，導致增強掃描肝膽期造影劑攝取減低，可以用來評估肝組織炎癥及纖維化導致的肝細胞受損。目前，MRI影像診斷方法多集中在進展期NASH與單純性脂肪肝的鑒別診斷，但缺乏對于早期NASH肝功能變化以及脂肪性肝炎程度準確診斷的影像方法。Bastati等[11]的研究顯示，Gd-EOB-DTPA增強MR掃描肝RE值與肝小葉炎癥及氣球樣變均呈負相關(r=20.59,P<0 .000 1；r=20.44,P<0.000 1)。

但是，通過單純測量肝臟MRI信號值評估肝組織炎癥及纖維化程度是存在缺陷的。如前所述，MR信號值依賴于射頻放大器的增益，很容易受到掃描參數(shù)的影響，每次測量都會有很大的差異，是一個相對值。因此，定量分析增強掃描前后的MR信號值并不存在直接關系[20,30]。最新多項研究選擇利用組織T1弛豫時間測量值代替MR信號值進行研究。根據(jù)MR成像的原理，縱向弛豫時間T1的大小取決于外磁場和質(zhì)子與周圍環(huán)境之間的相互作用(即組織的性質(zhì))，是組織的固有特性，即在外磁場給定后，不同組織的T1弛豫時間都有相應的固定值，是一個客觀的指標。T1 mapping是一種能夠直接測量組織T1弛豫時間的影像方法。然而，其對于NASH的判斷尚處于探索性研究階段。

4 小結(jié)

綜上所述，傳統(tǒng)的US、CT和MRI盡管能夠定性或定量診斷肝脂肪沉積，但是均存在一定程度局限性。作為替代生物指標，PDFF和MRE克服了傳統(tǒng)影像檢查方法的局限性，被用于定量診斷肝臟脂肪沉積和纖維化程度，可以避免不必要的肝穿刺活檢。然而，目前尚無可重復、可轉(zhuǎn)化的影像指標定量診斷肝組織炎癥程度。期待未來多參數(shù)MRI定量技術能夠真正實現(xiàn)一站式完成NAFLD的脂肪沉積、炎癥程度和纖維化程度綜合診斷。

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Roleofimagingtechniquesinclinicalresearchandpracticeonnonalcoholicfattyliverdisease

WANGYi.

(DepartmentofRadiology,People′sHospital,PekingUniversity,Beijing100044,China)

Abdominal ultrasound (US), computed tomography (CT), and magnetic resonance imaging (MRI) have been used in the clinical diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). This article elaborates on the advantages and limitations of US, CT, and MRI in the evaluation of NAFLD. Compared with conventional imaging examinations, multi-parametric quantitative MRI allows for comprehensive and objective evaluation of NAFLD. Proton density fat fraction (PDFF) is considered the gold standard for the diagnosis of fatty liver disease and has been applied in clinical research. Independent clinical studies in adults and children have confirmed the practicability, reliability, and transformative quality of PDFF using various MRI scanning systems and software. Magnetic resonance elastography is used to evaluate the degree of liver fibrosis and is not affected by hepatic steatosis. In patients with NAFLD, MRI can measure hepatic fat deposition and fibrosis in a single examination and, to a certain degree, it can replace liver biopsy.

nonalcoholic fatty liver disease; ultrasonography; tomography, spiral computed; magnetic resonance imaging

R575.5

A

1001-5256(2017)12-2307-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.010

2017-10-23；修回日期：2017-10-26。 作者簡介：王屹(1972-)， 女， 教授，博士，主要從事腹部盆腔影像臨床及應用基礎研究。

引證本文：WANG Y. Role of imaging techniques in clinical research and practice on nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2307-2310. (in Chinese)

王屹. 影像學在非酒精性脂肪性肝病臨床研究及實踐中的地位[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2307-2310.

(本文編輯：林 姣)