Oddi括約肌功能障礙的診治進(jìn)展

田真壹 莊曉君 陳旻湖 熊理守中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(510080)

Oddi括約肌功能障礙的診治進(jìn)展

田真壹 莊曉君 陳旻湖 熊理守*
中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(510080)

Oddi括約肌功能障礙(SOD)是一種功能性胃腸病，由Oddi括約肌異常收縮引起，主要表現(xiàn)為腹痛、肝功能異常和反復(fù)發(fā)作的特發(fā)性急性胰腺炎等。近年SOD的發(fā)病率正逐漸上升，臨床上常因醫(yī)師對(duì)其缺乏充分認(rèn)識(shí)和足夠重視而延誤診治。本文就SOD的診治進(jìn)展作一綜述。

奧狄括約肌功能障礙； 診斷； 治療

Oddi括約肌功能障礙(sphincter of Oddi dysfunction, SOD)是一種功能性胃腸病，由Oddi括約肌狹窄或運(yùn)動(dòng)障礙引起，主要表現(xiàn)為腹痛、肝功能異常和反復(fù)發(fā)作的特發(fā)性急性胰腺炎等。SOD多見(jiàn)于膽囊切除術(shù)后患者，說(shuō)明膽囊功能缺失可能在SOD的發(fā)病中起關(guān)鍵作用[1]。近年SOD的發(fā)病率逐漸上升，膽囊切除術(shù)后患者的SOD發(fā)病率為 10%～20%，其中女性患者占90%[2]。由于臨床醫(yī)師對(duì)SOD缺乏充分認(rèn)識(shí)和足夠重視，常延誤診斷，導(dǎo)致患者反復(fù)就醫(yī)。隨著各種檢查技術(shù)和治療方案的不斷發(fā)展，SOD的診斷標(biāo)準(zhǔn)、檢查手段和治療方案更趨成熟。本文就SOD的診治進(jìn)展作一綜述。

一、SOD的羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)

SOD最常見(jiàn)的典型臨床癥狀為上腹部和(或)右上四分之一象限腹痛，除外明顯器質(zhì)性病變，需與其他可引起上腹痛的功能性胃腸病相鑒別。SOD的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床評(píng)估原則與一般功能性胃腸病不同，目前最新的羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)[3]認(rèn)為，患者必須有發(fā)作性上腹部和(或)右上四分之一象限腹痛，同時(shí)具備以下所有條件：①疼痛逐漸加重至穩(wěn)定水平，持續(xù)至少30 min或更長(zhǎng)；②發(fā)作間歇期不定(非每日發(fā)作)；③疼痛嚴(yán)重影響患者的日?；顒?dòng)或迫使患者急診；④疼痛與排便的相關(guān)性<20%；⑤體位改變或抑酸劑對(duì)疼痛緩解不明顯(<20%)。此外，具備以下一項(xiàng)或多項(xiàng)特點(diǎn)可支持SOD診斷：①伴有惡心嘔吐；②疼痛放射至背部和(或)右肩胛下區(qū)；③半夜痛醒。與羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)相比，羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)排便、改變體位或抑酸劑有可能緩解腹痛，但效果不明顯。

二、SOD的分型及其診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Oddi括約肌動(dòng)力異常部位，SOD可分為膽管SOD和胰管SOD兩種類(lèi)型。雖然膽囊存在的患者亦可出現(xiàn)Oddi括約肌動(dòng)力異常，但相關(guān)研究非常少見(jiàn)。本文的膽管SOD主要指膽囊切除后的SOD。

1. 膽管SOD：臨床可表現(xiàn)為典型的膽源性疼痛、肝酶升高、膽管擴(kuò)張和膽管排空延遲等。許多患者在膽囊切除術(shù)后可出現(xiàn)間歇發(fā)作性或持續(xù)性腹痛，尤其是典型膽源性疼痛，排除結(jié)石等其他可能病變后，應(yīng)考慮膽管SOD[4]。與羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)相比，羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)膽管SOD的診斷需至少出現(xiàn)肝酶升高或膽管擴(kuò)張，以及無(wú)膽管結(jié)石或其他結(jié)構(gòu)異常。羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)還將羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)中淀粉酶/脂肪酶正常這一診斷標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)改為了支持條件，同時(shí)增加了括約肌壓力測(cè)量異常和肝膽核素顯像(HBS)兩條支持條件[3]。

羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)中膽管SOD分為3型。Ⅰ型具有膽源性疼痛、膽管擴(kuò)張和肝功能異常；Ⅱ型表現(xiàn)為膽源性疼痛、膽管擴(kuò)張或肝功能異常；Ⅲ型僅表現(xiàn)為膽源性疼痛。羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為許多Ⅰ型患者存在器質(zhì)性狹窄，且膽管括約肌切開(kāi)對(duì)其有效。EPISOD試驗(yàn)[5]結(jié)果顯示，Ⅲ型患者對(duì)括約肌切開(kāi)的反應(yīng)與對(duì)照組無(wú)明顯差異。因此，羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)建議不再繼續(xù)使用Ⅲ型SOD這一術(shù)語(yǔ)，對(duì)膽囊切除術(shù)后腹痛伴肝酶或胰酶升高的患者(羅馬Ⅲ的Ⅱ型SOD)建議使用“可疑SOD”[3]。

2. 胰管SOD：胰管SOD可導(dǎo)致胰源性疼痛和胰腺炎。有研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性胰腺炎患者的胰管括約肌壓力升高[6]。Wilcox[7]發(fā)現(xiàn)約50%接受括約肌切開(kāi)治療的患者復(fù)發(fā)胰腺炎。一項(xiàng)前瞻性研究[8]顯示括約肌壓力升高的患者接受括約肌切開(kāi)后的兩年內(nèi)胰腺炎復(fù)發(fā)率達(dá)50%。因此，胰管SOD與特發(fā)性胰腺炎之間的關(guān)系仍不明確。羅馬Ⅳ認(rèn)為胰管SOD診斷需同時(shí)具備以下所有條件[3]：①胰腺炎反復(fù)發(fā)作[典型的腹痛伴淀粉酶或脂肪酶升高>正常值上限3倍和(或)有急性胰腺炎的影像學(xué)證據(jù)]；②排除其他病因?qū)е碌囊认傺祝虎鄢晝?nèi)鏡(EUS)檢查陰性；④括約肌測(cè)壓異常。胰管SOD亦分為3型，Ⅰ型具有胰源性疼痛、胰管擴(kuò)張和血胰酶異常；Ⅱ型出現(xiàn)胰源性疼痛、胰管擴(kuò)張或血胰酶異常；Ⅲ型僅胰源性疼痛。

三、SOD的檢查方法

1. 非侵入性檢查方法

①超聲檢查：可排除管道內(nèi)結(jié)石、測(cè)量膽總管和胰管直徑，但不能反映括約肌功能。正常空腹?fàn)顟B(tài)下，注射胰泌素后胰管擴(kuò)張，超聲檢查可動(dòng)態(tài)觀察胰管變化，反映括約肌功能。Hall等[9]報(bào)道，該法的敏感性和特異性分別為21%～88%、82%～100%，但易受腸道氣體的影響，檢查效果欠佳。

②磁共振胰膽管造影(MRCP)：該法是觀察膽管和胰管造影最佳的非侵入性方法，可鑒別結(jié)石、腫瘤或其他可致膽系梗阻且可模擬SOD的病變。MRCP已很大程度上取代了ERCP對(duì)膽管系統(tǒng)的檢測(cè)，未來(lái)有望取代定量膽管核素掃描對(duì)功能性膽源性腹痛患者的評(píng)估[10]。胰泌素激發(fā)核磁共振胰管顯影試驗(yàn)測(cè)量膽胰管內(nèi)徑的同時(shí)，還可觀察膽管和胰管的動(dòng)態(tài)變化，尤其適合有ERCP禁忌或失敗患者，對(duì)可疑Ⅲ型SOD患者括約肌測(cè)壓異常的預(yù)測(cè)不敏感，但對(duì)可疑Ⅱ型SOD患者的診斷較準(zhǔn)確，并可預(yù)測(cè)能從內(nèi)鏡下括約肌切開(kāi)術(shù)(EST)獲得較好療效的患者[11]。

③HBS：主要適用于膽管SOD患者，對(duì)有膽管擴(kuò)張、膽管梗阻位置較高者的敏感性較高，還可評(píng)估膽汁排入十二指腸的速度，尋找引起梗阻的原因。Corazziari等[12]報(bào)道以測(cè)壓法作為參考標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，HBS的特異性至少達(dá)90%，但敏感性不穩(wěn)定。Cicala等[13]發(fā)現(xiàn)HBS測(cè)量核素從肝門(mén)到十二指腸的時(shí)間可預(yù)測(cè)Ⅰ和Ⅱ型SOD患者EST治療的結(jié)局。但HBS目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床，仍需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

④嗎啡-新斯的明激發(fā)試驗(yàn)：經(jīng)肌內(nèi)注射10 mg嗎啡和新斯的明1 mg，引起Oddi括約肌痙攣性疼痛和胰腺外分泌增加，SOD患者會(huì)出現(xiàn)典型上腹痛。若患者出現(xiàn)腹痛、肝酶或胰酶升高任一項(xiàng)，則為陽(yáng)性。但該法的敏感性和特異性不高，臨床已很少使用。

2. 侵入性檢查方法

①EUS：EUS是鑒別膽管結(jié)石和乳頭狀隆起病變的最佳方法[3]。EUS診斷肝外膽管梗阻病因的準(zhǔn)確性與MRCP相當(dāng)，優(yōu)于腹部超聲[9]。結(jié)合胰泌素激發(fā)試驗(yàn)可動(dòng)態(tài)測(cè)量膽管和胰管內(nèi)徑變化，了解括約肌收縮功能。但EUS是有創(chuàng)操作，一般不推薦作為首選檢查，且其檢測(cè)效果還有待評(píng)估。

②ERCP：可提供精確的膽管和胰管影像，排除Oddi括約肌是否結(jié)構(gòu)異常以及炎癥等病理改變，還可測(cè)量膽胰管內(nèi)徑，區(qū)分SOD類(lèi)型。但ERCP操作復(fù)雜，且檢查結(jié)果易受操作者水平的影響，還有導(dǎo)致胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)[14]。因此，對(duì)沒(méi)有證據(jù)表明可能存在膽管梗阻的患者，不推薦ERCP。此外，膽管梗阻患者需行括約肌測(cè)壓或內(nèi)鏡治療時(shí)，也可不行ERCP[3]。

③Oddi括約肌測(cè)壓(SOM)：以往認(rèn)為SOM為診斷SOD的金標(biāo)準(zhǔn)，并可預(yù)測(cè)能從EST治療獲益的患者[9]。SOM能間接反映括約肌功能，但測(cè)量過(guò)程中獲得的時(shí)間壓力孤立點(diǎn)不能動(dòng)態(tài)反映括約肌的收縮特性。有研究發(fā)現(xiàn)，在最后確診為Ⅰ型SOD的患者中，13%～40%行SOM無(wú)法明確診斷；且SOM會(huì)使醫(yī)源性胰腺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升至30%[1]。有報(bào)道表明，Ⅰ型SOD患者可直接行EST治療而無(wú)需行SOM，建議對(duì)可疑Ⅱ型SOD患者行SOM，可預(yù)測(cè)EST的效果[4]。EPISOD試驗(yàn)[5]發(fā)現(xiàn)，EST治療Ⅲ型SOD患者的療效不優(yōu)于對(duì)照組，SOM結(jié)果對(duì)治療反應(yīng)無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，因此對(duì)該型患者不再推薦?，F(xiàn)已不再認(rèn)為SOM是診斷SOD的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。

四、SOD的治療

1. 藥物治療：首選的治療藥物包括硝酸酯類(lèi)藥物(單硝酸異山梨酯、硝酸甘油)、鈣拮抗劑(硝苯地平)、磷酸二酯酶5抑制劑(伐地那非)、曲美布汀、東莨菪堿、丁基溴、奧曲肽等，可降低括約肌的初壓。加貝酯、烏司他丁、H2拮抗劑可抑制括約肌收縮。部分抗抑郁藥對(duì)SOD有一定療效，其中阿米替林最常用，但需進(jìn)行滴定[15]。度洛西汀對(duì)可疑SOD患者的疼痛有效，但因不良事件而被限制使用[16]。硝苯地平、硝酸甘油聯(lián)合抗抑郁藥治療膽管SOD 3～6個(gè)月后若癥狀無(wú)緩解，可考慮行EST[1]。Vitton等[17]發(fā)現(xiàn)，曲美布汀和硝酸鹽治療能使77%可疑SOD患者避免行EST。進(jìn)一步的長(zhǎng)期隨訪研究[18]發(fā)現(xiàn)，曲美布汀的療效與EST無(wú)明顯差異。隨著研究的深入，通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道神經(jīng)激素途徑的新型靶向藥物有望用于SOD的治療[19]。

2. 內(nèi)鏡治療

①EST：EST對(duì)膽管SOD的療效因分型而異。有報(bào)道顯示EST治療可緩解90% Ⅰ型和70% Ⅱ型患者的疼痛，但對(duì)Ⅲ型患者可能有害[1]。EPISOD試驗(yàn)[5]亦證實(shí)Ⅲ型患者接受EST治療不會(huì)獲益，但Ⅰ型和Ⅱ型患者存在不確定性，需更多研究來(lái)驗(yàn)證。Ⅰ型SOD患者多為器質(zhì)性狹窄而非功能性改變，羅馬Ⅳ建議當(dāng)存在明確括約肌梗阻證據(jù)時(shí)，應(yīng)直接行EST而不用行測(cè)壓[3]。Sugawa等[20]發(fā)現(xiàn)EST治療伴或不伴膽管結(jié)石的乳頭狹窄(Ⅰ型)患者安全有效。對(duì)Ⅱ型患者是否行EST存在爭(zhēng)議。Geenen等[21]證實(shí)，對(duì)括約肌基礎(chǔ)壓高的Ⅱ型患者，EST的長(zhǎng)期療效較好。對(duì)疼痛或膽管擴(kuò)張同時(shí)反復(fù)出現(xiàn)肝功能異常的患者(Ⅱ型)經(jīng)驗(yàn)性行EST治療可能獲益，但可能誘發(fā)胰腺炎[15]。Cotton等[5]發(fā)現(xiàn)，EST對(duì)Ⅲ型SOD患者的療效與對(duì)照組無(wú)明顯差異，無(wú)論測(cè)壓結(jié)果如何，EST的長(zhǎng)期療效均不理想，且并發(fā)癥發(fā)生率較高。EPISOD試驗(yàn)長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)EST對(duì)Ⅲ型患者的療效并不優(yōu)于對(duì)照組，甚至按照某些特定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組部分患者的療效優(yōu)于EST，這可能與括約肌切開(kāi)導(dǎo)致膽汁自由流動(dòng)而改變了十二指腸反應(yīng)有關(guān)[22]。

EST治療胰管SOD患者的有效率為50%～80%[23]。有研究[24]表明，膽管和胰管括約肌同時(shí)切開(kāi)能有效減緩胰管SOD患者急性胰腺炎的復(fù)發(fā)進(jìn)程。Coté等[8]發(fā)現(xiàn)，膽管括約肌切開(kāi)多數(shù)情況下可降低胰管括約肌壓力，但膽管和胰管括約肌同時(shí)切開(kāi)的療效并不優(yōu)于僅切開(kāi)膽管括約肌。未來(lái)還需更多研究來(lái)評(píng)估EST治療胰管SOD的療效。

EST有出血、穿孔、狹窄、胰腺炎等并發(fā)癥。出血合并穿孔的概率約為1%，晚期出現(xiàn)狹窄的風(fēng)險(xiǎn)較高[3]。

②內(nèi)鏡下局部注射內(nèi)毒毒素(BTX)：Wehrmann等[25]給予15例胰管SOD患者注射BTX 3個(gè)月，80%的患者未復(fù)發(fā)胰腺炎，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，術(shù)后4～8個(gè)月，11例患者癥狀復(fù)發(fā)，給予EST后，癥狀長(zhǎng)期緩解。Wehrmann等[26]的另一項(xiàng)研究中，22例Ⅲ型膽管SOD患者注射BTX后，12例癥狀緩解，但其中11例腹痛復(fù)發(fā)，給予EST后癥狀均可緩解；其余10例疼痛未能緩解，再接受EST治療后，僅2例癥狀緩解。因此，括約肌內(nèi)注射BTX治療的效果仍不確定。目前局部注射BTX主要用來(lái)篩選可能對(duì)EST治療有較好反應(yīng)的SOD患者，進(jìn)而進(jìn)行個(gè)體化治療[27]。

③內(nèi)鏡下支架引流：EST術(shù)前預(yù)防性胰管內(nèi)置入支架可降低術(shù)后并發(fā)胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，還能減輕胰腺炎的嚴(yán)重程度[28]。有報(bào)道表明，在測(cè)壓正常的可疑SOD患者胰管內(nèi)留置支架可降低ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)病率[29]。但一項(xiàng)研究[30]表明，即使在可疑SOD患者胰管內(nèi)置放支架，ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)病率依然很高。因此，內(nèi)鏡下支架引流的療效還有待評(píng)估。

3. 外科手術(shù)：外科手術(shù)主要用于內(nèi)鏡治療失敗的患者，其經(jīng)典方法為十二指腸括約肌成形術(shù)。Morgan等[31]發(fā)現(xiàn)篩選后的SOD患者行括約肌成形術(shù)能獲得較好的長(zhǎng)期療效，且并發(fā)癥發(fā)生率低；對(duì)接受過(guò)胃腸手術(shù)的SOD患者的療效更好，而對(duì)年輕和慢性胰腺炎患者療效不佳。Roberts等[32]的研究得出了相似的結(jié)論。但外科手術(shù)有創(chuàng)傷大、恢復(fù)慢且費(fèi)用較高的缺點(diǎn)，近年已被內(nèi)鏡治療逐漸替代。

五、結(jié)語(yǔ)

隨著對(duì)SOD的深入研究，其診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷被修訂、完善，但目前仍缺乏金標(biāo)準(zhǔn)。因此，還需行更多研究來(lái)評(píng)估檢查方法的效果。由于侵入性治療存在不確定性和一定風(fēng)險(xiǎn)，藥物治療仍是目前SOD治療首選。然而，現(xiàn)有藥物對(duì)SOD缺乏特異性，療效和不良反應(yīng)尚未完全清楚，需大量試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估療效和安全性。內(nèi)鏡治療適用于梗阻較嚴(yán)重的患者，對(duì)梗阻程度較輕的患者，應(yīng)充分評(píng)估療效和風(fēng)險(xiǎn)后，再根據(jù)情況謹(jǐn)慎選擇。外科治療主要用于內(nèi)鏡治療失敗的患者?？傊?，SOD的診斷和治療方法仍有諸多不足，但隨著對(duì)SOD發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入以及診斷方法的不斷完善，SOD將會(huì)得到重視和更好地處理。

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(2017-02-05收稿；2017-05-25修回)

Advances in Diagnosis and Treatment of Sphincter of Oddi Dysfunction

TIANZhenyi,ZHUANGXiaojun,CHENMinhu,XIONGLishou.
DepartmentofGastroenterologyandHepatology,theFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou(510080)

XIONG Lishou, Email: xionglishou@263.net

Sphincter of Oddi dysfunction (SOD) is a functional gastrointestinal disorder manifesting with the main symptoms of abdominal pain, abnormal liver function and recurrent idiopathic acute pancreatitis, which involved the abnormal contraction of sphincter of Oddi. The incidence of SOD has been increasing in recent years. More attention should be paid on SOD for decreasing the misdiagnosis in clinical practice. This article reviewed the recent advances in diagnosis and treatment of SOD.

Sphincter of Oddi Dysfunction; Diagnosis; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.08.012

*本文通信作者，Email: xionglishou@263.net