胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)與胃食管反流病關(guān)系的研究進展

沈小雪 俞 汀 林 琳

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化科(210029)

胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)與胃食管反流病關(guān)系的研究進展

沈小雪*俞 汀 林 琳#

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化科(210029)

胃腸道中存在著人體內(nèi)最復雜的微生態(tài)系統(tǒng)，其微生態(tài)平衡對人體健康具有重要作用。胃食管反流病(GERD)的發(fā)生、發(fā)展與食管、胃、腸微生態(tài)密切相關(guān)，胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)的變化可能通過多種途徑參與誘導食管黏膜炎癥反應和下食管括約肌(LES)松弛、增加胃內(nèi)壓力、延遲胃排空，最終引發(fā)或加重胃食管反流。本文就胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)與GERD關(guān)系的研究進展作一綜述。

微生物群落； 胃腸道； 胃食管反流??； 炎癥； 自主神經(jīng)系統(tǒng)； 有益菌種

胃腸道中存在著人體內(nèi)最復雜的微生態(tài)系統(tǒng)，棲息著約30屬1 000余種細菌，包括與宿主共生的生理性細菌、共棲的條件致病菌和病原菌。近年研究表明，胃腸道微生態(tài)與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[1]。胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease, GERD)是指由胃內(nèi)容物反流入食管引起的不適癥狀和(或)并發(fā)癥，是一種常見消化系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機制尚未完全明確[2]。隨著胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)逐漸走入大眾視線，研究者們開始探討微生態(tài)改變與GERD的關(guān)系。本文就胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)與GERD關(guān)系的研究進展作一綜述。

一、胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)與人體疾病

胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)在人體內(nèi)的生理作用主要包括以下幾點。①營養(yǎng)作用：胃腸道內(nèi)正常微生物能合成多種維生素，如維生素K、B1、B2、B6等，并參與碳水化合物和蛋白質(zhì)的代謝；②生物拮抗作用：生理性細菌定植于黏膜上皮，產(chǎn)生定植抗力，可聯(lián)合胃腸黏膜屏障、胃腸道內(nèi)抗菌物質(zhì)、免疫系統(tǒng)等，共同抵御外籍菌的黏附和定植；③免疫調(diào)節(jié)作用：正常菌群可促進免疫器官發(fā)育成熟，促進腸黏膜分泌IgA，調(diào)節(jié)機體免疫功能；④抗癌作用：某些細菌具有預防腫瘤發(fā)生或抑制腫瘤生長的作用，如有研究[3]發(fā)現(xiàn)青春雙歧桿菌能通過抑制腫瘤細胞增殖和有害酶類活性而發(fā)揮抗腫瘤作用。

胃腸道微生態(tài)平衡對人體健康具有重要作用，而胃腸道微生態(tài)紊亂可能通過釋放毒素或引起異常免疫應答直接或間接損傷胃腸黏膜，導致諸多胃腸道疾病，如慢性胃炎、消化性潰瘍、炎癥性腸病等，已有多種微生態(tài)制劑以及糞菌移植等微生態(tài)療法被用于這些疾病的臨床治療[4-5]。目前觀點認為GERD的發(fā)病因素主要包括食管抗反流屏障功能障礙如下食管括約肌(lower esophageal sphincter, LES)功能異常、食管蠕動障礙、食管黏膜損傷、胃內(nèi)壓力升高、胃排空延遲等[6]，而胃腸道微生態(tài)作為一種環(huán)境因素，通過多種途徑參與了上述病理生理過程。

二、微生態(tài)紊亂與GERD

1. 食管內(nèi)微生態(tài)與GERD：食管是胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)中一個特別的區(qū)域，其微生態(tài)平衡不僅受原籍菌的影響，亦受鄰近器官微生物的影響。Gagliardi等[7]對正常食管微生物的分析顯示，食管內(nèi)存在數(shù)量有限的原籍菌群以及因吞咽或反流而進入食管的菌群，其中最常見的是草綠色鏈球菌。隨著分子生物學研究和相關(guān)技術(shù)的進展，細菌的分類鑒定已進入基因型分類水平。高通量16S rDNA PCR技術(shù)的出現(xiàn)，為準確分析食管菌群提供了有力的工具。Pei等[8]應用16S rDNA PCR技術(shù)對正常食管遠端黏膜進行檢測，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)食管菌群與口腔菌群類似或相同，82%的食管細菌可被識別、培養(yǎng)；遠端食管原籍常駐菌可歸入厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、梭菌門和TM7門六大門類，按豐度高低排序，最常見的菌屬依次為鏈球菌屬(39%)、普氏菌屬(17%)和韋榮球菌屬(14%)。然而遠端食管中不存在口腔中常見的螺旋體門和桿菌門[9]。

對胃食管反流相關(guān)疾病，如反流性食管炎和Barrett食管(腸上皮化生)的16S rDNA PCR檢測顯示其食管下段存在復雜的常駐菌群變化[9-11]。Yang等[10]對正常食管、食管炎和Barrett食管遠端黏膜微生物組成進行分析并將之分為2種類型：Ⅰ型微生物群為革蘭陽性需氧菌，多由厚壁菌門組成，主要為鏈球菌屬，集中分布于正常食管；Ⅱ型微生物群含有較高比例的革蘭陰性厭氧菌/微需氧菌，包括擬桿菌門、變形菌門、梭菌門、螺旋體門，主要為韋榮球菌屬、普氏菌屬、嗜血桿菌屬等，與食管炎(OR=15.4)和Barrett食管(OR=16.5)相關(guān)。有研究者指出，菌群變化的原因可能為胃內(nèi)菌群反流入食管或反流物引起食管遠端黏膜損害，如炎癥、腸上皮化生，導致食管下段菌群寄生環(huán)境異常[8-10]。

2. 胃內(nèi)微生態(tài)與GERD：胃在胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)中亦具有一定特殊性，由于胃酸分泌而構(gòu)成了獨特的生態(tài)環(huán)境和特征性的微生物群落。1983年，Marshall和Warren從胃黏膜組織中分離出幽門螺桿菌(Hp)[12]，從此開啟了Hp相關(guān)胃腸道疾病研究的新篇章。Hp作為胃內(nèi)微生物的代表，其相關(guān)研究遠較胃內(nèi)其他菌種透徹。人體研究證實Hp與胃內(nèi)其他菌群之間存在相互影響。Yin等[13]發(fā)現(xiàn)，Hp在胃內(nèi)長期定植可影響胃十二指腸原籍菌的分布和數(shù)量，Hp感染后的胃內(nèi)微環(huán)境不適合乳酸桿菌繁殖，腸球菌、金黃色葡萄球菌、雙歧桿菌和擬桿菌則對Hp感染表現(xiàn)出較好的適應性。

Hp感染及其根除與GERD發(fā)病的關(guān)系是近年研究熱點，但研究結(jié)果仍存在爭議。一項納入10項隨機對照試驗的meta分析顯示，根除Hp能顯著改善GERD癥狀(OR=0.55, 95% CI: 0.35～0.87)[14]。一項以社區(qū)為基礎的病例對照研究[15]則顯示，Hp感染及其細胞毒素相關(guān)基因cagA陽性與Barrett食管呈負相關(guān)，即Hp定植于胃黏膜對Barrett食管的發(fā)生起保護作用。Nam等[16]以體檢人群為研究對象，探討了Hp現(xiàn)癥感染與反流性食管炎的關(guān)系，同樣發(fā)現(xiàn)Hp感染與反流性食管炎呈顯著負相關(guān)，而Hp根除可增加反流性食管炎的患病率；但該研究顯示Hp感染或根除與反流癥狀無關(guān)。一項對日本人群的研究[17]亦顯示，成功根除Hp是反流性食管炎的危險因素。綜上，目前尚無充分研究證據(jù)可明確Hp感染與GERD的關(guān)系。歐洲Hp感染處理的Maastricht Ⅳ共識指出，Hp感染尤其是CagA陽性菌株感染與GERD發(fā)病間存在負相關(guān)關(guān)系[18]。

3. 小腸微生態(tài)與GERD：除食管和胃微生態(tài)外，GERD還與腸道微生態(tài)系統(tǒng)密切相關(guān)。研究[19]顯示，與健康對照者相比，反流性食管炎患者中合并小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)者的比例顯著增高，口盲傳輸時間(oro-cecal transit time, OCTT)延長，尤以合并SIBO者為著，提示GERD可能與SIBO和小腸動力異常有關(guān)。但該研究樣本量較小，研究結(jié)果可能存在偏倚。

三、微生態(tài)紊亂與GERD間相互影響的機制

1. 炎癥信號通路：GERD、Barrett食管和食管腺癌患者食管組織中核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB表達普遍增高。NF-κB通過上調(diào)下游目的基因表達，參與細胞炎癥反應以及固有和適應性免疫應答，在GERD中扮演極其重要的角色。微生態(tài)紊亂激活炎癥通路的機制可能為革蘭陰性細菌數(shù)量增多，其胞壁成分脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)相應增多，一方面，LPS可激活Toll樣受體4(Toll-like receptor 4, TLR4)，進而激活下游NF-κB信號通路，上調(diào)一系列促炎細胞因子基因表達，引起炎癥反應；另一方面，LPS可誘導炎癥細胞產(chǎn)生白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，后者通過與細胞因子受體結(jié)合的旁路激活途徑間接激活上皮細胞NF-κB炎癥反應通路[11,20]。此外，NF-κB激活后，其下游誘生型一氧化氮合酶(iNOS)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達上調(diào)，可分別引起LES松弛和胃排空延遲，參與反流性食管炎發(fā)生[11]。

Hp感染影響GERD的機制尚處于探索階段。胃內(nèi)感染的Hp如移行并定植于食管黏膜，可通過上調(diào)COX-2和前列腺素E2(PGE2)表達加重食管黏膜炎癥，從而增加Barrett食管甚至食管腺癌的發(fā)生風險[21]。胃內(nèi)定植的Hp則可能通過以下機制影響GERD：①提高LES壓力：胃竇部Hp感染可致胃泌素釋放增加[22]，而胃泌素可能提高LES壓力。②降低胃內(nèi)反流物酸度，減輕反流物對食管黏膜的攻擊作用：一方面，Hp尿素酶分解尿素產(chǎn)生的氨可中和胃酸；另一方面，Hp感染引起的胃體黏膜炎癥甚至萎縮亦可減少胃酸分泌[23]。③調(diào)節(jié)機體免疫炎癥反應： Hp感染可誘導機體產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)，其分泌的IL-10可抑制Hp感染引起的IL-8表達和NF-κB激活，減輕宿主免疫炎癥反應，維持Hp與宿主間的共生平衡狀態(tài)[24]，因此根除Hp可能導致免疫炎癥反應增強，加重食管黏膜炎癥損害。由此可見，胃內(nèi)Hp對GERD的發(fā)生主要起保護作用。

2. 自主神經(jīng)功能異常：GERD患者自主神經(jīng)功能異常的發(fā)生率顯著高于健康人[25]，有研究[26]發(fā)現(xiàn)GERD患者空腹時交感神經(jīng)活性增高，副交感神經(jīng)活性降低，并認為胃腸道自主神經(jīng)功能異?？赡苁欠戳餍允彻苎椎牟∫蛑?。交感神經(jīng)興奮可抑制小腸運動，小腸運動減弱或停滯、進入小腸的細菌過多超出機體清除能力時，可發(fā)生SIBO[19]。SIBO時，小腸中的革蘭陰性細菌胞壁成分LPS可通過TLR4/NF-κB炎癥信號通路引發(fā)免疫炎癥反應[27]，導致腸神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟感覺和胃腸動力異常，進而參與GERD發(fā)生[19]。研究[28]證實胃食管反流動物模型的食管平滑肌反應性降低。此外，SIBO時腸內(nèi)細菌產(chǎn)生的甲烷可通過增強小腸收縮活動而減慢小腸轉(zhuǎn)運[29]，進而影響胃排空，誘發(fā)胃食管反流。目前關(guān)于SIBO與GERD的研究較少，SIBO影響GERD的具體機制有待進一步研究明確。

3. 胃食管動力異常：胃食管動力異常是GERD的重要病因之一。LPS是研究胃食管微生態(tài)與GERD關(guān)系的重要靶點，研究發(fā)現(xiàn)革蘭陰性細菌產(chǎn)生的LPS可通過TLR4/NF-κB炎癥信號通路上調(diào)NOS表達，使一氧化氮(NO)合成增多，且LPS能激活MAPK信號通路，從而降低LES壓力，導致GERD及其并發(fā)癥發(fā)生[11,30]。胃內(nèi)容物排空可降低胃內(nèi)壓力，從而減少反流。動物實驗顯示正常小鼠的胃在兩餐間的大部分時間處于排空狀態(tài)，LPS處理則可明顯延遲胃排空、增加胃內(nèi)壓力[31]，導致反流發(fā)生。

LES是食管抗反流屏障的重要組成部分，LES松弛是GERD最重要的發(fā)病機制之一。食管下段菌群的改變以及Hp對LES的結(jié)構(gòu)和功能是否產(chǎn)生影響，進而引起或加重GERD，目前國內(nèi)外關(guān)于這方面的研究報道尚少，相關(guān)研究有待開展。

四、GERD的微生態(tài)治療

目前臨床治療GERD最常用的方法是促動力藥、質(zhì)子泵抑制劑與黏膜保護劑聯(lián)合應用。嚴重反流伴食管裂孔疝等病變時可采取內(nèi)鏡或手術(shù)治療。益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，主要包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、糞鏈球菌等，目前已應用于多種疾病的治療[4，32]。益生菌可分泌有機酸、防御素、細菌素等以調(diào)節(jié)胃腸道菌群紊亂，可與病原菌競爭生存空間、糾正菌群失調(diào)、參與菌膜重建[33]，從而有利于調(diào)節(jié)GERD患者的食管內(nèi)微生態(tài)平衡。研究發(fā)現(xiàn)外源性乳酸桿菌可上調(diào)黏膜細胞表皮生長因子受體(EGFR)磷酸化水平以及鳥氨酸脫羧酶、bcl-2蛋白表達，發(fā)揮胃食管黏膜修復作用，減少炎癥反應發(fā)生[34]。此外，乳酸桿菌還具有上調(diào)消化道上皮細胞局部免疫功能、調(diào)節(jié)平滑肌細胞收縮、刺激胃腸肌電活動等作用[35]，可促進胃腸動力恢復、促進胃排空、減少胃內(nèi)容物反流入食管。益生菌制劑對GERD的治療作用需開展大規(guī)模臨床研究加以驗證。

五、結(jié)語和展望

GERD的發(fā)生、發(fā)展與食管、胃、腸微生態(tài)密切相關(guān)，胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)的變化可能通過激活炎癥信號通路、自主神經(jīng)功能異常、胃腸動力異常等多種途徑參與誘導食管黏膜炎癥反應和LES松弛、增加胃內(nèi)壓力、延遲胃排空，最終引發(fā)或加重胃食管反流，Ⅱ型微生物群可能在其中發(fā)揮重要作用。目前對參與GERD發(fā)病的菌群種類尚存爭議，GERD中胃腸道菌群數(shù)量、種屬的動態(tài)變化規(guī)律及其內(nèi)部機制仍需深入研究。希望在不久的將來，研究者能從胃腸道微生態(tài)學角度出發(fā)，采用基于宏基因組學策略的16S rDNA高通量測序等技術(shù)更深入地揭示GERD狀態(tài)下食管、胃、腸菌群的構(gòu)成、菌群間的相互作用、對GERD的影響以及相關(guān)機制，從而有助于指導GERD的臨床治療。通過選擇性使用抗菌藥物或益生菌制劑使 Ⅱ 型微生物群為主的菌群向 Ⅰ 型轉(zhuǎn)換、減少革蘭陰性菌LPS/TLR4/NF-κB炎癥信號通路的不利影響可能是治療方向之一，NF-κB、NOS抑制劑亦為可考慮的治療手段。

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(2016-07-30收稿；2016-09-05修回)

Advances in Study on Gut Microbial Ecosystem and Gastroesophageal Reflux Disease

SHENXiaoxue,YUTing,LINLin.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing(210029)

LIN Lin, Email: lin9100@aliyun.com

Gastrointestinal tract contains the most complicated microbial ecosystem of the human body, and balance of microbial ecosystem has been proved to play an important role in human health. Gastroesophageal reflux disease (GERD) is closely related to the esophageal, gastric and intestinal microecology. It has been revealed that alterations in gut microbial ecosystem may induce mucosal inflammation, relax lower esophageal sphincter (LES), increase intragastric pressure and delay gastric emptying via various pathways and subsequently cause or exacerbate gastroesophageal reflux. In this article, the advances in study on gut microbial ecosystem and GERD were reviewed.

Microbial Consortia; Gastrointestinal Tract; Gastroesophageal Reflux Disease; Inflammation; Autonomic Nervous System; Probiotics

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.04.012

*Email: shenxiaoxue0066@163.com

#本文通信作者，Email: lin9100@aliyun.com