中華糞菌庫的原則、方案和風險管理*

何 植 張發(fā)明，2#

南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學中心1(210011) 南京醫(yī)科大學附屬逸夫醫(yī)院微生態(tài)治療科2

·特約文稿·

中華糞菌庫的原則、方案和風險管理*

何 植1張發(fā)明1，2#

南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學中心1(210011) 南京醫(yī)科大學附屬逸夫醫(yī)院微生態(tài)治療科2

糞菌移植(FMT)已成為難辨梭菌感染的關鍵治療手段。中華糞菌庫緊急救援計劃是用FMT治療難治性難辨梭菌感染的非營利性中心平臺。本文重點就中華糞菌庫緊急救援計劃的原則、方案和風險管理方面作一概述和分析。

糞菌移植； 難辨梭菌； 糞菌庫； 原則； 方案； 風險管理

目前糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)[1]已用于難辨梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection, CDI)等多種菌群相關性疾病的治療和探索性研究，并被認為是近年重要的醫(yī)學進展[2-3]。CDI患者可能分布在每一家醫(yī)院，然而，每一家醫(yī)院都為FMT建設實驗室，這無疑會造成巨大的成本浪費。因此，建立如同中心血庫的非營利性FMT救援平臺，以滿足廣大醫(yī)院的不時之需則非常重要。中華糞菌庫[4-5]緊急救援計劃即是基于此背景和目的而建立的，于2015年開始面向全國提供救治支持。本文重點從緊急救援計劃的原則、方案和風險管理等方面進行闡述，分析FMT體系建設[4-6]的必要性。

一、FMT治療感染性腹瀉的再認識

FMT在人類醫(yī)學史上至少已有1 700年的醫(yī)學記載[7]。2013年，F(xiàn)MT被納入治療復發(fā)性CDI的指南[3]，其治療CDI的一次治愈率達81%[8]。這種用于治病的糞便來源的物質成分含混不清，但能在美國具有突出的醫(yī)學地位，是FMT在醫(yī)學史上的標志性進步。不僅如此，足夠的證據(jù)顯示，F(xiàn)MT具有突出的成本效益比[9-12]?；贔MT的臨床療效，醫(yī)學研究者需要反思現(xiàn)代生命科學某些研究思維存在的局限性，所幸的是，研究者已從重視特定細菌向重視整體菌群轉變，這是微生物與疾病關系研究領域在近二十年中的重要認識和突破。

FMT的具體作用機制尚不清楚，主要在于通過重建新的腸道菌群，實現(xiàn)新的菌群-宿主相互作用以達到治病的目的。這可解釋腸道感染得到有效治療的同時，腸外感染，如腹腔[13]、肝膽系統(tǒng)、肺部、皮膚等部位的感染也能一并得到有效治療。目前腸道菌群與腦、肝臟[14-15]、腫瘤、代謝[16]、風濕免疫性疾病[17]、骨髓、心血管[18]、皮膚病等的研究進展[19]，預示其在國內外已成為研究熱點。盡管可用某一種相關分子、細菌預設其中的機制，有利于人類認識整體菌群與整個機體之間的關系，但不可用于替代其復雜機制，更不可能實現(xiàn)用單一菌株或單一信號途徑干預替代其臨床治療價值。

二、非營利性中心糞菌庫的價值

由于醫(yī)院條件和醫(yī)療資源的限制，且凍存糞菌與新鮮糞菌治療CDI這一特定疾病的差異并無統(tǒng)計學意義[20-21]，利用中心糞菌庫滿足廣大患者對FMT治療的需求就成為必然。自2012年底世界上首個非營利性糞菌庫(OpenBiome)在美國建立后[22]，迄今已完成面向北美地區(qū)及其鄰近國家約2萬例次的治療。2012年，南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院建立了醫(yī)院糞菌庫，最初僅用于院內患者的救治和臨床研究[5]。2015年，南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學中心和第四軍醫(yī)大學西京消化病醫(yī)院聯(lián)合發(fā)起了“中華糞菌庫—緊急救援計劃”，中華糞菌庫的英文名稱是fmtBank，由國家消化系統(tǒng)疾病臨床研究中心(西京消化病醫(yī)院牽頭)項目等資助運行[4-5]。

三、中華糞菌庫FMT治療難治性腸道感染的原則

中華糞菌庫緊急救援計劃為非營利性，以規(guī)范的FMT體系保障安全、質量控制和療效，該體系的核心內容包括：糞菌采集、智能分離純化、科學存儲、質量控制、信息管理、快捷異地派送、合理移植途徑等[4-5]。FMT治療適應證為嚴重腸道感染，包括CDI、因檢驗條件限制無法明確病原菌的難治性抗菌藥物相關性腹瀉、偽膜性腸炎、多重耐藥菌感染。治療對象為全國所有醫(yī)院滿足上述適應證的可轉診或不可轉診的住院患者。由醫(yī)院、具備相應醫(yī)學專業(yè)執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)師提供治療，并承擔糞菌供給和FMT治療過程中的相應責任。同時由倫理學、法律專家提供公益性專業(yè)支持。

四、中華糞菌庫FMT救治難治性腸道感染的方案

1. 糞便供體的篩選：按照健康供體來源可分為異體和自體兩類。異體來源是目前的主流，中華糞菌庫的異體來源供體的篩選方法已有多項相關報道[5-6,23-24]，主要是在納入標準下使用嚴格的“排除法”，按照用藥史、病史、感染和常見病原體檢驗指標等進行篩查，排除可能影響腸道菌群的因素，從而獲得最健康的供體。雖然菌群分析有利于評估菌群，但篩選最佳糞便供體依靠檢驗、表型和其他因素共同決定，離不開整體思維的考量，而單一的微生物組學分析尚不足以用來作為篩選依據(jù)。綜合目前文獻對FMT供體的要求[25-27]，同時結合本中心的基礎[23-24]提出供體的“多維標準”[5]，包括年齡、生理、病理、心理、誠信、時間、環(huán)境、受者等八個方面，通過一系列表格式問卷和檢驗檢查清單進行逐一篩查。

對自體來源的供體的篩選，主要目的是患病前制備并深低溫保存，以備患病后使用，這屬于個人專用目的，當自體不使用時，不適合將自體供體轉為異體供體供他人治療使用。

2. 糞菌制備程序：目前歐洲、美國、澳大利亞均使用手工“6小時方案”[28]，而本中心以及多家其他中國醫(yī)院則采用“clean FMT方案”。兩者在方法學上存在不少區(qū)別。Clean FMT方案即采用微濾加離心富集法[29]，在微濾裝置的基礎上，經多級過濾直至微濾，然后反復離心洗滌，在1 h內實現(xiàn)糞菌的富集和純化，該方法需應用智能糞菌分離系統(tǒng)(GenFMTer)[6,15,24]這一關鍵設備。在clean FMT方案中，通過純化技術應盡量去除下列物質：①食物來源的未消化殘渣；②真菌、病毒和細菌等不屬于同類的微生物；③微生物和宿主在腸道的可溶和不可溶性代謝產物。雖然這些代謝物質和微生物碎片也有一定的治療價值，但獲取純化的菌群非常重要，有利于降低不良反應，更是滿足當今美學標準的關鍵。

制備過程中縮短糞菌處理時間和暴氧時間對于保存菌群功能非常重要，因為糞便菌群以厭氧菌為主。有研究[30]結果顯示，單獨培養(yǎng)的普拉梭菌置于暴氧環(huán)境中2 min即死亡，提示糞便菌群在空氣中的長時間暴露會增加功能菌群的死亡。因此，在尚未了解菌群離開腸道后的存亡規(guī)律前，最應該做的就是將這些菌群盡早送至它們該去的地方，即腸道[31]。中華糞菌庫是基于GenFMTer和相應的實驗室、臨床流程，將糞便從離開人體、實驗室處理過程到輸注至患者體內或制備成凍存糞菌的時間控制在1 h內[15,24,32]，這與歐美普遍采用的“6小時方案”明顯不同，我們將這種準備方案命名為“1小時方案”。

3. 樣本的管理、儲存、運輸和使用：中華糞菌庫實驗室的質控包括從捐贈者糞便中分離、純化糞菌到保存、使用和不良事件追蹤等內容。其中，通過標準的操作流程和專業(yè)設備GenFMTer及其相關實驗流程分離所得到的糞菌終產物中的細菌純度>99%[4-5]。

所獲新鮮糞菌可立即用于治療(供實驗室所在醫(yī)院及時使用)，也可凍存后擇期使用。制備結束時，同步保存糞菌樣品留供樣品溯源或研究。中華糞菌庫提供用于治療的成品至少包括捐贈者代號、劑量、制備日期、保質期、保存條件、制備人員、主診醫(yī)師等信息。推薦內鏡醫(yī)師采用下列簡易方法評價糞菌質量：①分離所得糞菌重懸液顏色應為乳黃色或淡黃色；②放大內鏡下無可見異色雜質；③放大內鏡下無可見顆粒。

當樣本需要遠程運輸時，以干冰為保溫介質，開箱時確保箱內干冰還存在。樣本瓶從實驗室凍存到醫(yī)師使用時，必須處于密封狀態(tài)，整個過程確保無開封、無異物進入等，這是避免極端生物安全事件的必須條件。

醫(yī)師或護士在使用凍存樣品時，需要解凍、復溫，具體步驟按照所提供的操作說明書執(zhí)行即可，一般在45～60 min內完成輸注前準備。

4. 受者準備：樣本在使用前醫(yī)師必須明確移植途徑，包括胃鏡下輸注到十二指腸、經鼻空腸管、經空回腸造瘺管、經結腸鏡下輸注、經內鏡腸道植管(transendoscopic enteral tubing, TET)以及直乙狀結腸灌腸等途徑[4,32]。建立移植途徑前的準備則需要按照相應介入方法的要求進行。

無論哪一種移植途徑，應給予充分的移植前準備，如經胃鏡下十二指腸輸注，推薦移植前至少1 h予質子泵抑制劑以減少胃酸分泌，予促胃動力藥(甲氧氯普胺10 mg，肌內注射)促進胃蠕動，縮短輸注時間，預防反流和嘔吐等不良事件[23]。經TET途徑則需要體位配合[32]。

有觀點認為需要在移植前予萬古霉素等口服以“清除”腸道菌群，并予瀉藥清除腸內容物，但這樣的腸道準備方案缺乏療效差異證據(jù)，可能根本就不需要，但值得開展對照研究進一步佐證。

5. FMT治療途徑、劑量和頻次：糞菌給入途徑分為上消化道、中消化道和下消化道3種途徑[4,32]。上消化道途徑主要指口服糞菌膠囊；中消化道途徑包括通過鼻腸管、胃鏡鉗道孔、經皮內鏡胃造瘺空腸管；下消化道途徑包括結腸鏡、灌腸、結腸造瘺口以及TET[32]等。TET作為新的內鏡技術，其保留肛內時間平均12.4 d，患者滿意度為98.1%[32]。醫(yī)師應針對患者的不同情況和各種途徑的特點選擇最合適的輸入途徑。無論采用哪一種途徑，給入時保護患者心理非常重要。當然，結腸TET途徑主要用于超過一次的FMT治療或合并使用全結腸給藥(如美沙拉嗪灌腸液)，如預計患者一次治療即可治愈或不需要及時使用新鮮狀態(tài)的糞菌，則無需考慮結腸TET。

目前對FMT治療需要的糞菌數(shù)量尚缺乏統(tǒng)一標準。有研究建議每次使用50～60 g[33-35]。一項系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，輸入糞菌體積增加有改善患者預后的趨勢[8]，但該分析忽略了糞菌輸入途徑等多種方法學因素。實際上，用糞便重量和混懸液體積作為治療劑量是一種誤區(qū)，因為糞便重量與其中菌群數(shù)量并不成正比，這在不同個體之間更為明顯，無法反映移植過程中糞菌的實際數(shù)量，這在沒有實現(xiàn)糞菌的純化與富集前，或沒有公開此數(shù)據(jù)前，討論FMT治療劑量與療效是不夠全面的。值得提醒的是，這是針對CDI的治療數(shù)據(jù)進行分析后的結果，F(xiàn)MT對炎癥性腸病(IBD)、便秘等其他疾病的療效結果則差異很大，主要原因是CDI對FMT的治療要求最低。

雖然FMT因其治療CDI的療效已列入臨床指南，但年齡超過65歲、病情嚴重或合并嚴重的并發(fā)癥、接受FMT時的住院狀態(tài)以及既往CDI相關的住院次數(shù)是單次FMT治療失敗的危險因素[36-37]。因此，稍早的FMT治療時機是獲取更好療效的重要因素，或這些因素是患者需要再次接受FMT治療的重要原因。

五、中華糞菌庫的風險管理

中華糞菌庫風險管理的本質目的在于提高治療的安全性。FMT的不良事件紛繁雜亂[38]。根據(jù)產生原因的不同，F(xiàn)MT的不良事件可分為醫(yī)患雙方兩類。

從醫(yī)方角度考慮，F(xiàn)MT的風險主要是糞便來源不合格(如巨細胞病毒感染、過敏狀態(tài)傳播)、操作過程出現(xiàn)交叉污染(如分子生物學實驗室耐藥DNA質粒污染、在動物實驗室完成制備)以及介入輸注過程中操作不當(如嘔吐、麻醉下誤吸[39])等。實際上，我們深入分析在學術雜志和學術會議上口頭報道的FMT不良事件后，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生原因主要為醫(yī)方因素所致，尤其是死亡、穿孔嚴重事件的發(fā)生，均為介入操作不當所致，對于流程合理、準備充分[23]和經驗豐富的醫(yī)師，則可避免。迄今，本中心實施的所有FMT治療均未出現(xiàn)嘔吐、窒息、感染、死亡等并發(fā)癥。因此，操作者應在“看不見、摸不著、聞不到”的條件下完成操作；供體樣品的制備、保存條件和使用狀態(tài)應記錄在案；介入操作流程必須合理、規(guī)范、人性化。

從患者角度考慮，F(xiàn)MT的風險在于其嚴重低免疫狀態(tài)和腸黏膜屏障的破壞程度。然而，這只是使輕、中等程度不良事件的發(fā)生率增加，如術后6 h內腹瀉、一過性發(fā)熱等[13,23-24]，一般無需藥物處理可自行好轉。如激素依賴的潰瘍性結腸炎患者接受FMT治療后[6,24,40]，未見嚴重不良事件發(fā)生。腸黏膜屏障受損和低免疫狀態(tài)患者合并腸道多重細菌耐藥、多器官感染[41]時，應用FMT治療也未見嚴重不良事件發(fā)生。

總之，規(guī)范、嚴謹、人性化的實驗室流程和臨床方案，是預防FMT治療發(fā)生不良事件的關鍵。

六、FMT面臨的挑戰(zhàn)

中華糞菌庫緊急救援計劃啟動一年余，實際獲得異地救治的患者數(shù)量不足100例，這遠遠不是整個國家實際需求的數(shù)量，關鍵的困難不是FMT的本身價值，而在于很多醫(yī)師還不知道、不相信FMT，或不能開展FMT。

1. FMT的生命倫理與法規(guī)：FMT必須遵循其倫理學原則[42]。在中國，目前還存在一些醫(yī)療單位倫理否決的現(xiàn)象，這屬于倫理過度限制，生命優(yōu)先的原則并沒有得到體現(xiàn)。而將FMT推向高度商業(yè)化方向，是倫理過度放松。

2013年5月，美國將FMT納入研究型新藥管理。美國已批準收費代碼，部分保險公司已將該項目納入保險范圍。2016年3月，美國食品與藥品管理局(FDA)發(fā)布了FMT治療CDI納入新藥臨床試驗(investigational new drug, IND)的新規(guī)，主要是限制商業(yè)化糞菌銀行開展營利性治療服務。該政策是出于安全因素考慮[5]，避免因商業(yè)化而將風險放大，中國亦當如此。

只有將FMT合理定價收費，納入醫(yī)療保險，才能真正發(fā)揮FMT的作用，更大范圍降低相關診療經濟負擔。中國同樣需要針對FMT的具體審批和監(jiān)管措施，包括實驗室條件、操作規(guī)范、治療適應證等。2015年，江蘇省率先在全國批準將FMT納入正式收費項目，這對推動FMT的發(fā)展至關重要。美國開展FMT治療的例數(shù)上升非常迅速，從2012年開始到2016年已達約20 000例。中國FMT同期平行進行，但4年間僅開展2 000例左右，其主要原因在于兩個國家的醫(yī)院承擔治療費用的制度不同以及CDI的診療現(xiàn)狀不同，如以往中國醫(yī)院對重復無意義救治所導致的高額醫(yī)療費用一般不承擔支付責任，而美國則不然。目前中國醫(yī)療改革正發(fā)生深刻變化，如限制醫(yī)院藥物使用比例和費用總額等，這將促使醫(yī)師及早作出推薦使用FMT治療的決策。

FMT不僅僅是一項單純的技術，而是一種技術體系[5]。FMT也不應納入微生態(tài)制劑討論[43]和管理，而是微生態(tài)治療，因為即使在藥品生產質量管理規(guī)范(good manufacture practice, GMP)體系條件下完成全部實驗過程，也不可能實現(xiàn)藥品化重復生產。因此，F(xiàn)MT應納入類同輸血治療的管理，定位屬于醫(yī)療技術，并納入特殊類別監(jiān)管，設定嚴格的準入和懲處規(guī)定。同時，我們也呼吁設立“醫(yī)學微生態(tài)學”或“臨床微生態(tài)學”新學科，將FMT及其相關診療技術納入其中。

研究者和科技企業(yè)應具有足夠的社會責任和自律意識，至少在當前法規(guī)下應僅允許醫(yī)療機構開展非營利性FMT，并從散亂的FMT醫(yī)療機構向大型糞菌庫平臺轉變，這對保障FMT領域健康、有序發(fā)展非常重要[5]。

2. FMT的認識困難：FMT的臨床療效，從根本上啟發(fā)研究者從腸道微生態(tài)角度尋求多種疾病的診療突破，催生微生物組檢測和分析技術的快速發(fā)展，重塑醫(yī)學知識結構。只有完善FMT體系，從整體上滿足醫(yī)學治療所涉及的倫理、生物安全、質控、視覺、嗅覺、心理、受者需求等多種條件的治療體系，讓醫(yī)師愿意開展，患者樂意接受，才能讓更多的患者受益于FMT治療。提高廣大醫(yī)師的認識水平，明確治療適應證，F(xiàn)MT的醫(yī)學價值才能得以充分體現(xiàn)[4-5]。

綜上所述，F(xiàn)MT對臨床救治腸道感染具有快速控制病情、減輕疾病痛苦、大幅節(jié)省醫(yī)療成本和社會負擔的作用。建議國家管理部門將FMT納入類同于血庫的特殊治療技術管理，用嚴格的體系建設標準進行監(jiān)管。盡管中華糞菌庫采用整個體系來保障治療的安全性、質控和療效，但由于此概念興起時間尚短，廣大醫(yī)師的認知程度尚低，還需通過多方面的努力，加強醫(yī)學知識結構的重塑，以便惠及更多患者。

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(2017-01-04收稿)

Principle, Protocol and Risk Management of Chinese Fecal Microbiota Bank

HEZhi1,ZHANGFaming1，2.

1MedicalCenterforDigestiveDiseases,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing(210011);2DepartmentofMicrobiotherapy,SirRunRunHospital，NanjingMedicalUniversity,Nanjing

ZHANG Faming, Email: fzhang@njmu.edu.cn

Fecal microbiota transplantation (FMT) has become a key treatment forClostridiumdifficileinfection (CDI). The Chinese fecal microbiota bank rescue plan is a non-profit central platform for the treatment of refractory CDI using FMT. This article reviewed and analyzed the principle, protocol and risk management of the Chinese fecal microbiota bank rescue plan.

Fecal Microbiota Transplantation;Clostridiumdifficile; Fecal Microbiota Bank; Principle; Protocol; Risk Management

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.04.001

*本文由江蘇省臨床醫(yī)學科技專項基金(BL2014097)、國家消化系統(tǒng)疾病臨床研究中心項目(2015BAI13B07)、江蘇省十三五科教興衛(wèi)工程領軍人才項目(張發(fā)明)和腸病研究基金(公益捐贈)資助

#本文通信作者，Email： fzhang@njmu.edu.cn