主動脈夾層的研究進展

姜濤，邊云飛

(山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

綜 述

主動脈夾層的研究進展

姜濤，邊云飛

(山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

主動脈夾層(AD)是由于血液流入動脈中膜，導致內膜和外膜分離，并形成真假兩個腔的一種心血管疾病。大多數(shù)患者是由于內膜撕裂導致真假腔相溝通，部分患者也可因動脈壁內血腫形成繼而發(fā)生夾層[1-2]。血液不斷流入中膜，使假腔順著血流方向進展，并可累及主動脈分支血管。夾層發(fā)生后的前2 周是急性期，特別是當升主動脈受累時，患者很容易出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥而死亡。2 周至3個月內為亞急性期，之后便進入慢性期。但是這種分期并不能指導臨床治療。臨床更常用的是Stanford或debakey分型法，這兩種方法是根據(jù)夾層累及的范圍以及夾層或內膜破口的部位來分型。Stanford A型(即debakey Ⅰ型和debakey Ⅱ型)累及升主動脈，需要立即進行開放性手術修復，而Stanford B型(即debakey Ⅲ型)只累及降主動脈，不累及升主動脈，通常采用血管內介入修復和藥物治療。

主動脈夾層可以引起非常嚴重的后果，因此早期診斷及治療至關重要。正常血流不斷流入假腔會造成缺血癥狀，器官灌注不足，主動脈瓣關閉不全以及心臟壓塞，如果不立即進行治療將會導致主動脈破裂、循環(huán)衰竭甚至死亡。

1 流行病學

一些院內研究結果顯示急性主動脈綜合征的發(fā)生率為每年每10 萬人3～5 例，這是有癥狀的主動脈瘤的發(fā)生率的一半[3]。然而這一數(shù)字可能低估了主動脈夾層真正的發(fā)生率，因為院內研究并沒有統(tǒng)計入院前死亡的病例[4-7]。一項前瞻性研究納入了30 412 例中年男性和女性，并對其進行了20 年的隨訪觀察，結果顯示主動脈夾層的發(fā)生率為每年每10萬人15 例，其中有67.5%是男性患者[8]。處于65～75年齡段的發(fā)生率高達每年每10 萬人35 例[9]。在所有患者中，女性的發(fā)病時間要晚于男性，并且癥狀不典型，這會延誤診斷，從而造成較高的死亡率。校正了年齡和高血壓之后，在年齡大于50 歲的人群中，男性的發(fā)病率(每年每10 萬人16 例)要高于女性(每年每10 萬人8 例)[10]。隨著我國及日本等其他亞洲國家高血壓的發(fā)生率逐漸升高，主動脈夾層的發(fā)生率亦呈上升趨勢[11]。

2 病理生理學

由于主動脈壁先天性的不穩(wěn)定(例如一些遺傳性的結締組織疾病)或后天病變(如動脈粥樣硬化)導致主動脈管壁完整性受損，這是主動脈夾層的基本病理變化。一旦主動脈壁的結構和功能進一步遭到破壞，血流帶來的機械應力則會使夾層加重。盡管細胞外基質降解和炎癥是造成主動脈管壁變性的兩大主要原因，但具體機制仍有待進一步研究。

有關基因方面的研究已經證實一些特定基因的突變與主動脈夾層密切相關。和主動脈夾層有關的遺傳病包括Marfan綜合征、Loeys-Dietz綜合征、Ehler-Danlos綜合征和Turner綜合征，這其中Marfan綜合征和Loeys-Dietz綜合征是研究最多的兩種疾病。大約有5%的主動脈夾層患者同時合并有Marfan綜合征[12]。Marfan綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，通常和FBN1或FBN2基因突變有關。這兩種基因分別編碼纖維蛋白原1和纖維蛋白原2，它們是主動脈中層彈力蛋白相關的微纖維的成分。FBN1突變引起的Marfan綜合征大多可造成主動脈瘤和主動脈夾層，同時可伴隨骨骼和眼球的病變。和Marfan綜合征相似，Loeys-Dietz綜合征的患者也容易發(fā)生主動脈瘤和夾層。常染色體顯性基因TGFBR1或TGFBR2的突變是引起Loeys-Dietz綜合征的主要原因。編碼主動脈平滑肌肌動蛋白(ACTA2)和編碼細胞內和TGFβ信號系統(tǒng)有關的信號轉導分子(SMAD2)也和主動脈夾層有一定的聯(lián)系[13]。

根據(jù)目前的研究，升主動脈夾層和降主動脈夾層的分子和細胞機制并沒有不同之處，炎癥和細胞外基質的退變是夾層共同的病理變化。對主動脈夾層潛在發(fā)病機制的進一步研究能夠發(fā)現(xiàn)一些新的治療靶點，從而豐富現(xiàn)有的以抗高血壓藥為主的藥物治療手段。在不遠的將來，細胞外基質退變以及細胞炎癥可能成為特異性的治療靶點。

3 心血管危險因素

多種因素都能增加主動脈夾層的風險，其中有一些因素已被證明能讓主動脈變得脆弱。老年、血脂紊亂、脂蛋白AI水平增高以及高血壓能造成主動脈粥樣硬化，進而導致管壁脆性增加。內膜鈣化、纖維化，內膜增厚，細胞外脂肪酸沉積以及細胞外基質的降解都和這一過程有關[14]。而且，高血壓會造成主動脈壁受到的壓力增加，可能進一步導致內膜撕裂。高血壓還會促進細胞因子和基質金屬蛋白酶的釋放，引起細胞外基質的過度降解。

大約80%的主動脈夾層患者同時患有高血壓病[15]，31%的患者有動脈粥樣硬化，15%的患者之前進行過心臟手術，4%的患者有醫(yī)源性因素(如介入手術時導管造成的損傷)[12]。和年齡大于40 歲的患者相比，小于40 歲的患者中患高血壓病(34%)和動脈粥樣硬化(1%)的比例更少，但他們患單基因綜合征和二葉主動脈瓣的可能性更大(59%)。主動脈夾層和糖尿病之間的關系目前仍存在爭議[16]。

如果患者有主動脈瘤，則很有可能在病變部位發(fā)生主動脈夾層。若主動脈瘤的直徑大于60 mm，那么每年發(fā)生破裂或夾層的可能性≥6.9%，死亡率達到11.8%。主動脈瘤和夾層具有這種聯(lián)系的機制仍不清楚，但是一些危險因素(如長期高血壓和老年)被證明會影響主動脈瘤的直徑和破裂[17]。

4 診 斷

主動脈夾層的診斷對臨床醫(yī)生來說是一種挑戰(zhàn)，因為其相對少見且癥狀缺乏特異性，種種原因導致超過30%的病例在首診時被誤診或延遲確診[18]。及早確診才能第一時間給予相關治療，從而降低患者死亡率。影像學檢查、生物標志物和遺傳因素是確診主動脈夾層并及時給予干預的關鍵。

臨床醫(yī)生需要根據(jù)夾層患者的血流動力學情況以及醫(yī)院條件選擇最合適的影像學檢查方法。常規(guī)檢查手段如心電圖和胸部X線片對診斷幫助不大。侵入性的血管造影檢查也已經被非侵入性檢查手段如CT、MRI取代。MRI檢查時間長，并且要求附近不能有金屬物，所以MRI并不適合病情不穩(wěn)定的患者。CT檢查由于條件限制少，是目前指南中推薦的檢查方法[19]。但是考慮到CT檢查的電離輻射，對于亞急性和慢性的夾層患者，特別是年輕患者，更建議進行MRI檢查。MRI能夠提供解剖結構、血流動力學以及生物力學方面的定量信息，因此其對夾層患者的危險分層亦有幫助。三維CT血管成像是一項新的技術，可以用來分析冠狀動脈和肺動脈，通過心電門控多重探測器或雙源CT掃描，也能分析主動脈及其周圍結構[20]。運動偽影和假陽性是主動脈夾層影像診斷中經常遇到的問題，特別是在stanford A型夾層時更易出現(xiàn)，而心電門控信息采集可以避免這些問題。在緊急情況下，經胸超聲心動圖或經食道超聲心動圖對升主動脈夾層的診斷都有幫助。經胸超聲心動圖的結果與操作者的技術相關，并且也有諸多限制，其聲窗較窄，同時肺的重疊會影響降主動脈的觀察。但是，對于需要緊急手術的高危患者(心包積液、心包填塞或主動脈瓣關閉不全等)，經胸超聲心動圖是必不可少的快速排除性檢查手段。

隨著具有診斷價值的影像學技術的快速發(fā)展，對急性主動脈病的診斷變得更快更準。4 d技術中的相位對比序列和速率圖能夠評估血流動力學及監(jiān)測主動脈管壁的各項應力參數(shù)，從而在夾層范圍和直徑的評估方面提供更多的信息[21-22]。PET是另一項實用的技術，它能夠描繪注射入血管內的18氟脫氧葡萄糖的分布情況，并且能夠識別代謝活動增強的區(qū)域，因為急性損傷區(qū)域內聚集的炎細胞和單核細胞會引起代謝的增加。PET聯(lián)合CT或MRI已被用于識別組織炎癥區(qū)域，這些技術手段能用于夾層破裂風險的判斷以及評估慢性夾層是否需要行預防性治療。

目前可用于評估主動脈夾層的生物標志物包括：平滑肌細胞標志物，如平滑肌細胞肌球蛋白重鏈和鈣結合蛋白，發(fā)生夾層時，這兩種平滑肌細胞的成分將被破壞并進入血液循環(huán)。細胞外基質蛋白，如基質金屬蛋白酶和可溶性彈力蛋白碎片，夾層發(fā)生時它們也被釋放入血。血栓或纖溶標志物D-二聚體能反映凝血異常狀態(tài)，D-二聚體診斷主動脈夾層的靈敏度為94%，特異度為40%～100%。炎癥標志物如C反應蛋白水平在夾層發(fā)生后會增加，能夠反映主動脈的損傷程度以及炎癥活動狀態(tài)。當肝臟受到細胞因子刺激后能夠產生IL-6，能反映夾層的嚴重程度和發(fā)生的時間?；罨哪I素血管緊張素系統(tǒng)能夠反映控制欠佳的高血壓，將來其可能成為血管疾病如主動脈夾層的風險標記物。其他可能用于診斷的標志物還有內皮素Ⅰ和腦鈉肽前體等。

5 治 療

5.1 Stanford A型主動脈夾層的治療

Stanford A型夾層的手術治療是將包含有撕裂內膜的病變部分切除，然后用人造血管修復體替換。為了防止嚴重的主動脈瓣關閉不全，在手術同時也將進行主動脈瓣置換術，如果需要，冠狀動脈的移植手術也可同時進行。如果主動脈根部嚴重擴張(直徑>50 mm)，在進行主動脈置換術時必須同時行冠狀動脈移植。

隨著體外循環(huán)技術(心肺轉流術或心肺機)的發(fā)展，升主動脈夾層的現(xiàn)代手術治療應運而生。1956年完成了第一例升主動脈完全置換手術。Wheat等[23]、Bentall和Bono[24]成功完成了升主動脈聯(lián)合主動脈瓣置換術；Yacoub[25]完成了保留主動脈瓣的升主動脈置換術，這也推動了主動脈瓣保留技術的發(fā)展。手術置換主動脈病變需要用到心肺轉流技術。雖然在正常體溫下也能進行手術，但是通常將患者體溫降到24～30 ℃以保護大腦。一般來說，在無名動脈下部鉗夾主動脈之后，如果夾層沒有累及竇房結支和冠狀動脈開口，在竇管交界水平縫合移植物便能重建血管通道；相反，如果冠狀動脈或竇房結支受累，就需要用到瓣膜管道，并將其縫合到冠狀動脈開口下方的瓣環(huán)上，同時還需要在假體上重建冠狀動脈開口。這種假體實質是一個瓣膜軸承管道，其遠側端端吻合到胸主動脈的起始部，這一技術被稱為Bentall術式。

為了防止復雜的主動脈弓夾層發(fā)生，需要采取一些額外的措施。在十分復雜的病例中，推薦在完全循環(huán)停止及患者體溫降至18 ℃后施行Bentall術式。為了更好的治療累及主動脈弓和降主動脈的復雜主動脈夾層和主動脈瘤，象鼻技術是一種很好的手段。經典的象鼻技術很少用在急性主動脈夾層中，但是在緊急情況下，可以和低溫治療聯(lián)合用在開放性血管內治療中。

5.2 Stanford B型主動脈夾層的治療

胸主動脈血管內修復術(TEVAR)是目前治療急性Stanford B型主動脈夾層的常用手段。TEVAR的核心原則是植入覆膜支架以覆蓋胸主動脈的內膜破口。這種支架還有附加作用，能夠改變夾層動脈的血流動力學，降低假腔的壓力并快速擴大真腔。如果患者存在灌注不良、頑固性疼痛或難以控制的高血壓，且癥狀反復發(fā)作，那么很有可能出現(xiàn)急性夾層的并發(fā)癥，但是其能從血管內修復術中獲益。自從1999年提出TEVAR概念，這一技術已經得到了很大的發(fā)展，現(xiàn)在TEVAR主要通過股動脈入路進行操作。為了取得最佳效果，在TEVAR過程中，可以使用經食道超聲心動圖或血管內超聲來監(jiān)測手術過程，以保證腔內移植物在真腔內的定位精確。

腔內移植物覆蓋主動脈的長度仍然存在爭議，應根據(jù)患者的臨床情況來進行確定。如果主動脈夾層同時存在破裂，為了防止假腔的進一步灌注，主動脈的支架覆蓋范圍應從左鎖骨下動脈到腹腔干。對于存在外周器官灌注不良的患者，在鄰近內膜撕裂口處進行覆蓋，通常能使真腔足夠擴大，從而使缺血的內臟和下肢血管恢復灌注。然而有時并不能確定是否發(fā)生了再灌注，這時需要在遠側植入一個裸支架來進一步擴大真腔[26]。附加的金屬裸支架能用來治療灌注不良，同時還能誘導假腔內血栓形成。當左鎖骨下動脈起始部堵塞時，需要預先進行左鎖骨下動脈血管成形術以防止上肢缺血、心肌缺血、后循環(huán)卒中以及脊髓缺血等并發(fā)癥的發(fā)生。

TEVAR治療復雜性Stanford B型主動脈夾層已經取得了良好的效果。許多大型注冊研究顯示30 d死亡率大約為10%[27]。另外，一項薈萃分析顯示，TEVAR術后的院內死亡率、卒中發(fā)生率和截癱發(fā)生率分別為9.0%、3.1%和1.9%[28]。TEVAR還能防止中期主動脈相關死亡的發(fā)生。在84%的患者中，主動脈相關死亡的預防和主動脈的重構、真腔的擴張、假腔的萎陷以及支架部位的假腔內血栓形成相關。通過TEVAR對急性或亞急性Stanford B型主動脈夾層患者進行早期干預，這一觀點已被廣泛接受，在此類患者中，TEVAR手術相對簡單，而開放性手術的結果不能令人滿意。

對部分Stanford B型主動脈夾層患者來說，開放性手術也是一種選擇。有著較低卒中和偏癱風險的患者是適合開放性手術的，目前的經驗也提示手術對這些選擇性患者是安全有效的。然而，開放性手術的未來仍不明朗，因為越來越多的證據(jù)表明，早期TEVAR能促進主動脈的重構，但這是否能預防晚期腹主動脈的擴張，仍有待進一步研究。

6 結 語

由于主動脈夾層可以發(fā)生在主動脈的任何部位，因此其臨床表現(xiàn)多樣化且難以預測。其首發(fā)癥狀、病程經過、心電圖的變化以及肌酸激酶的改變與急性冠脈綜合征極為相似，導致其非常容易誤診為急性冠脈綜合征。臨床醫(yī)生需特別注意兩者的鑒別診斷。另外一些少見的癥狀如無尿、截癱、四肢麻木亦需要懷疑主動夾層。盡管主動脈夾層的臨床特征已經得到了大家足夠的認識，但對相當一部分患者的診斷仍然存在困難，這就需要臨床醫(yī)生加強對該病的認識和警惕性。目前主動脈夾層的治療方面已經取得了很大的進步，但是無論治療手段如何發(fā)展，對主動脈夾層管理最主要的是早期診斷以及對具有死亡風險和病情惡化風險的患者的早期識別。基因技術的發(fā)展讓人們看到了將其用于常規(guī)臨床檢查的希望。各種各樣的表型和基因型之間的聯(lián)系能夠讓我們在遺傳背景下對患者進行危險分層。監(jiān)測TGF-β通路和其他的病理生理調控通路，同時結合代謝檢測技術能夠識別一些可用于臨床的生物標志物，從而在床旁對主動脈夾層進行快速診斷。

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2017-04-14

(本文編輯：張榮梅)

姜濤 (1992— )，男，四川省巴中市人，在讀碩士。研究方向：主動脈夾層的臨床研究。