新黃酮類化合物的脫甲基反應(yīng)及其抗氧化活性

李 娜，王曉靜,孫 捷，王 兵，李慧娟

(1.濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250200；2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥物研究所，山東 濟(jì)南 250062；3.國(guó)家衛(wèi)生部生物技術(shù)藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250062；4.山東省罕見病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250062)

新黃酮類化合物的脫甲基反應(yīng)及其抗氧化活性

李 娜1,2,3,4，王曉靜2,3,4*,孫 捷2,3,4，王 兵1,2,3,4，李慧娟1,2,3,4

(1.濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250200；2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥物研究所，山東 濟(jì)南 250062；3.國(guó)家衛(wèi)生部生物技術(shù)藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250062；4.山東省罕見病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250062)

以3,4-二甲氧基苯甲醛(1)為起始原料，使用文獻(xiàn)已報(bào)道的三氟乙酸法合成了3個(gè)含兩個(gè)甲氧基取代基的新黃酮類化合物4a-4c，在新制碘化鋁的催化下發(fā)生脫甲基反應(yīng)，合成了3個(gè)含多個(gè)羥基取代基的新黃酮類化合物5a-5c，產(chǎn)率均高于90%.所有目標(biāo)化合物均經(jīng)過IR，1H NMR，ESI-MS 對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn).通過測(cè)定羥基自由基和DPPH自由基清除活性兩個(gè)方面評(píng)價(jià)其抗氧化活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脫甲基后產(chǎn)物活性均增強(qiáng).

新黃酮類化合物；脫甲基；碘化鋁；抗氧化

新黃酮(又名4-芳基香豆素)是指具有C6-C3-C6骨架且在4位上具有一個(gè)芳基結(jié)構(gòu)的一類化合物.經(jīng)研究，新黃酮類化合物具有多種藥理活性，如抗氧化[1]、抗糖尿病[2]、抗腫瘤[3]、抗原生動(dòng)物[4]、抗菌[5]、抗真菌[6]、和抗炎[7]等，具有重要的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用潛力[8].

目前，合成 新黃酮類化合物的方法主要有：1)以香豆素衍生物為原料的 Suzuki 等交叉偶聯(lián)反應(yīng)[9,10],2)3,4-二氫 -4-芳基香豆素類化合物的氧化脫氫反應(yīng)[11],3)以苯酚衍生物及苯丙炔酸衍生物為原料的閉環(huán)縮合反應(yīng)，其催化劑有三氟乙酸或三氯化硼乙醚等[12].其中原料最便宜且操作簡(jiǎn)單的為第3個(gè)方法，但該類方法在合成含有多個(gè)羥基基團(tuán)的新黃酮類化合物時(shí)需要用到羥基的保護(hù)及脫保護(hù)反應(yīng)[13]，操作繁瑣，且產(chǎn)率較低.本課題組參照孫捷等制備4-芳基香豆素類化合物的方法[12]合成了一系列含有多個(gè)甲氧基基團(tuán)的新黃酮類化合物，再以新制碘化鋁為催化劑，發(fā)生完全脫甲基反應(yīng)制備含多個(gè)羥基基團(tuán)的新黃酮類化合物.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

DF101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、低溫恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)浴，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海申升科技有限公司；真空干燥箱，上海一恒科學(xué)儀器有限公司；循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司；Nexus 670型傅立葉紅外光譜儀，美國(guó)尼高力儀器公司(Thermo-Nicolet)；德國(guó)Bruker AM-600核磁共振儀；日本日立(Hitachi) U-3000 紫外-可見光分光光度計(jì).

3,4-二甲氧基苯甲醛(質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%)，間苯三酚(質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%)，鄰苯三酚(質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%)，雙氧水，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；DPPH(2,2-聯(lián)苯基-1-苦基肼基)，麥克林試劑；硫酸亞鐵，水楊酸，乙醇，溴，氯化亞砜，氫氧化鉀，鹽酸，三氟乙酸，吡啶，哌啶，碘，鋁粉，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲醇均為市售分析純?cè)噭?

1.2 步驟

目標(biāo)化合物的合成路線如圖1所示：

圖1 化合物4a-4c與5a-5c的合成路線Fig.1 Synthetic route of 4a-4c and 5a-5c

以3,4-二甲氧基苯甲醛1為起始原料，與丙二酸生成3,4-二甲氧基苯基丙烯酸2；2經(jīng)過加成、消除等反應(yīng)后再進(jìn)行溴代、消除反應(yīng)合成3,4-二甲氧基苯丙炔酸3；以三氟乙酸為催化劑，3與酚類化合物反應(yīng)生成4-芳基香豆素類化合物4a-4c，在乙腈溶液中，新制碘化鋁催化4a-4c脫甲基合成5a-5c.

1.2.1 3,4-二甲氧基苯基丙烯酸(2)的合成

在100 mL的三口反應(yīng)瓶中加入25 g(240 mmol) 丙二酸，33.2 g(200 mmol)3,4-二甲氧基苯甲醛1，40 mL(496 mmol) 吡啶，2 mL(20.4 mmol) 哌啶，加熱至75 ℃后回流5 h，反應(yīng)完畢，冷卻10 min，加入150 mL 3 mol/L冰鹽酸溶液，放置一夜，抽濾，用1 000 mL 水洗滌沉淀，得到白色粗品.粗品用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得白色純品3,4-二甲氧基苯基丙烯酸37.0 g，收率88.9%.Ms:m/z:209.1[M+1]+.

1.2.2 中間體3,4-二甲氧基苯丙炔酸(3)的合成

在250 mL三口反應(yīng)瓶中加入8.32 g(40 mmol) 3,4-二甲氧基苯基丙烯酸,100 mL(1 717 mmol)無(wú)水乙醇，滴加4.4 mL(60 mmol)氯化亞砜，加熱至82 ℃，回流反應(yīng)2 h，直至原料點(diǎn)完全消失，停止反應(yīng)冷卻10 min，濃縮反應(yīng)液，加50 mL冰水，4 ℃冰箱中冷卻析出淡紅色固體，抽濾，得3,4-二甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，直接用于下一步反應(yīng).

在250 mL圓底燒瓶中加入3,4-二甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，倒入80 mL(1 247 mmol)二氯甲烷溶液將其完全溶解，冰鹽浴條件下，用恒壓滴液漏斗滴加2.1 mL(41 mmol)溴(用10 mL二氯甲烷稀釋)，30 min滴完，直至溴滴下反應(yīng)液不褪色，繼續(xù)攪拌1 h，以10%亞硫酸鈉溶液洗滌反應(yīng)液除去多余的溴，水洗一遍，二氯甲烷層蒸干得2,3-二溴-3,4-二甲氧基苯基丙酸乙酯粗品，直接用于下一步反應(yīng).

在250 mL三口反應(yīng)瓶中加入2,3-二溴-3,4-二甲氧基苯基丙酸乙酯粗品，6.8 g(121 mmol)氫氧化鉀，100 mL無(wú)水乙醇，加熱至82 ℃，回流反應(yīng)10 h，直至原料點(diǎn)消失，停止反應(yīng)冷卻10 min，加20 mL水溶解反應(yīng)生成的鹽，用濃鹽酸調(diào)節(jié)至強(qiáng)酸性，二氯甲烷萃取反應(yīng)液(35 mL×3)，蒸干二氯甲烷萃取液得3,4-二甲氧基苯丙炔酸5.6 g，產(chǎn)率70%.Ms:m/z:206.9[M+1]+.

1.2.3 目標(biāo)化合物4的合成

在100 mL的三口反應(yīng)瓶中，加入2.06 g(10 mmol)3,4-二甲氧基苯基丙炔酸，11 mmol間苯二酚、鄰苯三酚或間苯三酚，10 mL三氟乙酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(展開劑體積比：二氯甲烷∶甲醇=10∶1)，5 h后反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入50 mL冰水中，有固體析出，抽濾，得粗品，用甲醇重結(jié)晶，抽濾，真空干燥箱中干燥.

4-(3′,4′-二甲氧基苯基)-7-羥基香豆素(4a)：白色固體，產(chǎn)率57.6%；IR(cm-1):3 355(OH); 1 732(C=O); 3 069,1 622,1 558,1 519,1 450,1 139,1 014,860,820 (苯環(huán))；1 253,1 178(C-O); 2 843(-OCH3).1H NMR (600 MHz,DMSO-d6)δ:3.83 (d,J= 12.1 Hz,6H),6.16 (s,1H),6.79 (dd,J= 6.3,2.3 Hz,2H),7.09 (ddd,J= 11.2,10.1,5.1 Hz,3H),7.41～7.47 (m,1H),10.62 (s,1H).Ms:m/z:299.0[M+1]+.

4-(3′,4′-二甲氧基苯基)-7,8-二羥基香豆素(4b)：淡紅色固體，產(chǎn)率63.2%；IR(cm-1):3 322(OH); 1 700(C=O); 2 954,1 604,1 519,1 505,1 440,1 020,817 (苯環(huán)); 1 257,1 142(C-O); 2 834(-OCH3).1H NMR (600 MHz,DMSO-d6)δ：3.82 (s,3H),3.84 (s,3H),6.15 (s,1H),6.80 (d,J= 8.7 Hz,1H),6.93 (d,J= 8.7 Hz,1H),7.06 (d,J= 8.2 Hz,1H),7.10 (dd,J= 8.8,4.8 Hz,2H),9.38 (s,1H),10.17 (s,1H).Ms:m/z:314.9[M+1]+.

4-(3′,4′-二甲氧基苯基)-5,7-二羥基香豆素(4c)：淡紅色固體，產(chǎn)率66.9%；IR(cm-1):3 468(OH); 1 675(C=O); 3 051,1 595,1 549,1 515,1 459,1 079,840 (苯環(huán)); 1 246,1 140 (C-O); 2 967(-OCH3).1H NMR (600 MHz,DMSO-d6)δ：3.75 (s,3H),3.79 (s,3H),5.79 (s,1H),6.19 (d,J= 2.3 Hz,1H),6.26 (d,J= 2.3 Hz,1H),6.88 (dd,J= 8.2,2.0 Hz,1H),6.95 (dd,J= 5.1,3.1 Hz,2H),10.14 (s,1H),10.42 (s,1H).Ms:m/z:315.0[M+1]+.

1.2.4 目標(biāo)產(chǎn)物5的合成

在250 mL三口反應(yīng)瓶中加入150 mL乙腈溶液,將9.6 g(37.6 mmol)碘與1.0 g(37 mmol)鋁粉，回流反應(yīng)3 h，冷卻至室溫，加入1.59 mmol化合物4，升溫回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(展開劑體積比:二氯甲烷∶甲醇=6∶1)，直至原料完全消失.濃縮反應(yīng)液，5%亞硫酸氫鈉洗滌濃縮液除去多余碘，鹽酸酸化后乙酸乙酯萃取水液，濃縮蒸干有機(jī)層.

4-(3′,4′-二羥基苯基)-7-羥基香豆素(5a)：淺黃色固體，產(chǎn)率93.4%；IR(cm-1):3 249(OH); 1 667(C=O); 1 609,1 513,1 444,1 383,1 116,839(苯環(huán)); 1 224,1 007(C-O).1H NMR (600 MHz,DMSO-d6)δ:6.04 (s,1H),6.81 (dt,J= 10.3,1.9 Hz,3H),6.90 (dd,J= 5.1,2.9 Hz,2H),7.46 (d,J= 8.5 Hz,1H),9.37 (s,1H),9.52 (s,1H),10.66 (s,1H).Ms:m/z:270.9[M+1]+.

4-(3′,4′-二羥基苯基)-7,8-二羥基香豆素(5b)：淺黃色固體，產(chǎn)率91.7%；IR(cm-1):3 265(OH); 1 666(C=O); 2 918,1 597,1 531,1 449,1 343,1 043,847(苯環(huán)); 1 243,1 043(C-O).1H NMR (600 MHz,DMSO-d6)δ:6.01 (s,1H),6.84～6.78 (m,2H),6.91～6.86 (m,2H),6.94 (d,J= 8.8 Hz,1H),9.40 (s,3H),10.15 (s,1H).Ms:m/z:286.9[M+1]+,240.8,152.6.

4-(3′,4′-二羥基苯基)-5,7-二羥基香豆素(5c)：淺黃色固體，產(chǎn)率90.2%；IR(cm-1):3 305(OH); 1 698(C=O); 1 597,1 522,1 442,1 348,1 083,845(苯環(huán)); 1 234,1 033(C-O).1H NMR (600 MHz,DMSO-d6)δ:5.69 (s,1H),6.18 (d,J= 2.4 Hz,1H),6.25 (d,J= 2.3 Hz,1H),6.62 (dd,J= 8.1,2.1 Hz,1H),6.75～6.69 (m,2H),9.01 (s,1H),9.11 (s,1H),10.11 (s,1H),10.40 (s,1H).Ms:m/z:286.9[M+1]+.

1.3 體外抗氧化活性測(cè)定

1.3.1 清除羥基自由基(·OH)能力的測(cè)定[14]

H2O2與Fe2+反應(yīng)產(chǎn)生·OH，在體系中加入水楊酸捕捉并產(chǎn)生有色物質(zhì)，該物質(zhì)在510 nm下有最大吸收.分別取0.3% H2O2,1.0 mmol/L FeSO4(用10 mmol/L H2SO4溶液配置)，1.0 mmol/L水楊酸(用無(wú)水乙醇配置)1.0 mL于10.0 mL試管中，再加入不同濃度的樣品溶液各1.0 mL.最后以1 mL 0.3% H2O2啟動(dòng)反應(yīng)，在37 ℃水浴中反應(yīng)30 min，以蒸餾水作空白對(duì)照，在510 nm下測(cè)定反應(yīng)液的吸光值，重復(fù)3次試驗(yàn).計(jì)算IC50值.

·OH清除率=[A0-(A1-A2)]/A0×100%

式中，A0：1.0 mL 蒸餾水 +1.0 mL H2O2+1 mL FeSO4+1 mL 水楊酸+1.0 mL H2O2的吸光值；A1：1.0 mL 新黃酮類化合物或Vc+1.0 mL H2O2+ 1.0 mL FeSO4+1.0 mL 水楊酸 +1.0 mL H2O2的吸光值；A2：1.0 mL新黃酮類化合物或Vc +1.0 mL H2O2+1.0 mL FeSO4+1.0 mL 無(wú)水乙醇 +1.0 mL H2O2；IC50：清除率達(dá)到50%時(shí)，所需抗氧化劑的濃度(g/L).

1.3.2 清除DPPH自由基能力的測(cè)定[15]

準(zhǔn)確稱取10 mg DPPH于50 mL 容量瓶中，用無(wú)水乙醇溶解定容，避光保存，使用前稀釋成0.04 g/L使用.取2.0 mL 不同濃度的樣品溶液于10.0 mL 試管中，加入2.0 mL 上述的DPPH 溶液，搖勻，避光室溫保存30 min，用紫外-可見分光光度計(jì)于517 nm 測(cè)吸光值，以無(wú)水乙醇作空白，重復(fù)3次試驗(yàn).計(jì)算IC50值.

DPPH 自由基的清除率=[A0-(A1-A2)]/A0×100%

式中，A1：2.0 mL DPPH 溶液+2.0 mL新黃酮類化合物或Vc的吸光值；A2：2.0 mL 新黃酮類化合物或Vc+2.0 mL無(wú)水乙醇的吸光值；A0：2.0 mL DPPH 溶液+2.0 mL 無(wú)水乙醇的吸光值；IC50：清除率達(dá)到50%時(shí)，所需抗氧化劑的濃度(g/L).

2 結(jié)果與討論

2.1 合成方法

本路線以孫捷課題組報(bào)道的氟乙酸法[12]合成了3個(gè)含有多個(gè)甲氧基基團(tuán)的新黃酮類化合物4a-4c，然后選取新制碘化鋁為催化劑進(jìn)行這3個(gè)化合物的脫甲基反應(yīng)，分別得到5a-5c3個(gè)新黃酮類化合物.該反應(yīng)過程無(wú)需氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)時(shí)間短，條件溫和，各步反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，而且產(chǎn)物無(wú)需經(jīng)過柱層析、重結(jié)晶等純化過程，產(chǎn)率均在90%以上，具有較好的經(jīng)濟(jì)性和實(shí)用性.

2.2 脫甲基前后抗氧化活性的比較

分別通過測(cè)定新黃酮類化合物4a-4c和5a-5c對(duì)羥基自由基和DPPH自由基的清除作用來評(píng)價(jià)其抗氧化活性，分析脫甲基前后活性強(qiáng)弱變化，結(jié)果如表1所示.

由表1可知無(wú)論是清除羥基自由基還是DPPH自由基，脫甲基后的產(chǎn)物活性均增強(qiáng)，說明4a-4c的C3′,C4′上的甲氧基變成羥基有助于該類化合物抗氧化活性的增強(qiáng).在清除羥基自由基方面，化合物5a、4b、5b和5c的IC50值均小于相對(duì)照藥品維生素C，分析其結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)有一個(gè)共同的特點(diǎn)：均具有鄰二羥基結(jié)構(gòu).在清除DPPH自由基方面，除化合物4a以外，均具有中等到較強(qiáng)的活性，其中化合物5a、5b和5c的活性均強(qiáng)于Vc.由此說明多羥基結(jié)構(gòu)與抗氧化活性具有一定關(guān)系.

表1 化合物4a-4c和5a-5c的抗氧化活性Table 1 In vitro antioxidant activities of compounds 4a-4c and 5a-5c

3 結(jié)論

本文在考慮了已有文獻(xiàn)報(bào)道的脫甲基的方法，選用價(jià)廉易得的新制碘化鋁為催化劑，在沒有氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下進(jìn)行新黃酮類化合物的脫甲基反應(yīng).不僅成本較低，而且產(chǎn)率均高于90%，初步研究對(duì)該類化合物具有廣泛的應(yīng)用，適合市場(chǎng)大規(guī)模生產(chǎn)，這也為進(jìn)一步研究新黃酮類化合物，尋找藥物先導(dǎo)化合物提供了新方法，具有重要的應(yīng)用價(jià)值.抗氧化試驗(yàn)表明，部分多羥基結(jié)構(gòu)的新黃酮類化合物具有強(qiáng)于Vc的抗氧化活性，具有進(jìn)一步研究的價(jià)值.

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[責(zé)任編輯：張普玉]

Demethylation of neoflavonoids and their antioxidant activity

LI Na1,2,3,4,WANG Xiaojing2,3,4*,SUN Jie2,3,4,WANG Bing1,2,3,4,LI Huijuan1,2,3,4

(1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250200,Shandong,China; 2.InstituteofMateriaMedica,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062,Shandong,China; 3.KeyLaboratoryforBiotech-DrugsMinistryofHealth,Jinan250062,Shandong,China; 4.KeyLaboratoryforRare&UncommonDiseasesofShandongProvince,Jinan250062,Shandong,China)

Neoflavonoids 4a-4c were prepared according to the literatures using 3,4-dimethoxybenzaldehyde (1) as the starting material in the presence of trifluoroacetic acid.The compounds 4a-4c bea-ring two methoxy group at the aryl in C4 could be easily converted to neoflavonoids 5a-5c bearing se-veral hydroxyl groups under the catalysis of aluminium iodide at reflux in acetonitrile.Notably,the yield of this demethylating reaction was >90% without complex purification.The structure was confirmed by1H NMR and ESI-MS． The antioxidant activity of these 6 compounds were evaluated by means of sca-venging 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) and hydroxyl radical.It was found that its antioxidant activity did increased after the reaction of demethylation.

neoflavonoids; demethylation; aluminium iodide; antioxidant activity

2016-10-17.

山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥衛(wèi)生科技創(chuàng)新工程，山東省自然科學(xué)基金(ZR2015YL041).

李 娜(1990-)，女，碩士生，研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué).*

，E-mail：307801198@qq.com.

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1008-1011(2017)01-0051-05