脾多肽聯(lián)合化療治療乳腺癌的臨床療效觀察

王丹丹，陳偉賢，夏文晉，李建

（1.南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029；2.江蘇省常州市第二人民醫(yī)院乳腺外科，江蘇 常州 213000；3.南京醫(yī)科大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 南京 210009；4.江蘇省腫瘤醫(yī)院 乳腺外科，江蘇 南京 210009）

脾多肽聯(lián)合化療治療乳腺癌的臨床療效觀察

王丹丹1，陳偉賢2，夏文晉3，李建4

（1.南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029；2.江蘇省常州市第二人民醫(yī)院乳腺外科，江蘇 常州 213000；3.南京醫(yī)科大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 南京 210009；4.江蘇省腫瘤醫(yī)院 乳腺外科，江蘇 南京 210009）

D O I：10.3969/j.i s s n.1005-8982.2017.03.019

目的探討乳腺癌術(shù)后輔助化療患者應(yīng)用脾多肽的臨床效果。方法53例術(shù)后行輔助化療的乳腺癌患者隨機(jī)分為觀察組（27例）和對(duì)照組（26例），觀察組化療同時(shí)加用脾多肽，對(duì)照組僅給予輔助化療。對(duì)比兩組患者化療后的毒副反應(yīng)，分析外周血T淋巴細(xì)胞亞群比例,并利用卡氏（KPS）評(píng)分評(píng)估生活質(zhì)量。結(jié)果化療后觀察組重度低白細(xì)胞血癥、貧血、低血小板血癥發(fā)生率均低于對(duì)照組。觀察組C D 3+、C D 4+T淋巴細(xì)胞及C D 4/C D 8比值均高于對(duì)照組，C D 8+T淋巴細(xì)胞低于對(duì)照組。根據(jù)KPS評(píng)分，觀察組的生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組。結(jié)論乳腺癌術(shù)后輔助化療過(guò)程中應(yīng)用脾多肽能有效減輕骨髓抑制，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，提高生活質(zhì)量。

乳腺癌；化療；血液毒性；免疫；卡氏評(píng)分

乳腺癌是我國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。手術(shù)根治性切除是乳腺癌患者獲得長(zhǎng)期生存的基礎(chǔ)，而化療是乳腺癌治療中的一個(gè)重要手段，無(wú)論是在術(shù)后輔助，還是在晚期患者的新輔助治療中均發(fā)揮重要作用[2]。由于對(duì)腫瘤細(xì)胞缺乏足夠的選擇性，化療藥物在殺傷潛在的癌細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移灶時(shí)，對(duì)正常組織細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生不同程度的損傷，血液毒性因此成為影響化療藥物用量及患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素。有文獻(xiàn)報(bào)道，化療會(huì)破壞患者細(xì)胞免疫功能，主要表現(xiàn)為外周血T淋巴細(xì)胞亞群紊亂、自然殺傷細(xì)胞（nat ural ki l l er cel l，NK）百分率及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值改變等，進(jìn)而影響抗癌效果[3]。江蘇省腫瘤醫(yī)院在部分乳腺癌患者術(shù)后輔助化療過(guò)程中應(yīng)用脾多肽注射液，在改善血液毒性、免疫功能和生活質(zhì)量方面取得較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年8月-2014年11月在江蘇省腫瘤醫(yī)院接受改良根治術(shù)并行術(shù)后化療的初治乳腺癌患者53例?；颊呔鶠榕?，年齡26～75歲，中位年齡54歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)和病理學(xué)檢查確診為乳腺癌并排除轉(zhuǎn)移性來(lái)源；②卡氏評(píng)分（Karnof sky，KPS）＞70分，預(yù)計(jì)生存期≥5年；③行標(biāo)準(zhǔn)改良根治術(shù)，術(shù)后化療，能耐受手術(shù)且無(wú)明顯全身化療禁忌證；④血常規(guī)、心、肺、肝、腎功能基本正常；⑤既往無(wú)過(guò)敏史；⑥術(shù)前無(wú)糖尿病等基礎(chǔ)疾病。采用隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組。觀察組27例，在術(shù)后輔助化療同時(shí)給予脾多肽注射液（吉林豐生制藥有限公司）；對(duì)照組26例，術(shù)后僅給予輔助化療。兩組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法

依據(jù)全身狀況及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南，所有患者在術(shù)后2～3周內(nèi)采用規(guī)范化的紫杉醇+卡鉑方案輔助化療（第1天，多西他賽75 m g/m2和環(huán)磷酰胺0.5 g/m2），每21天重復(fù)1次，共4個(gè)周期。化療期間常規(guī)給予地塞米松、昂丹司瓊等對(duì)癥支持藥物，必要時(shí)給予保肝、護(hù)心等治療。如出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，則降低化療藥物劑量。若全身狀況下降無(wú)法耐受則終止化療。觀察組患者在輔助化療同時(shí)，接受脾多肽注射液治療（10 m l溶于500 m l 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，1次/d），對(duì)照組僅使用單純化療。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察組和對(duì)照組每周期化療后化驗(yàn)血常規(guī)及肝腎功能，評(píng)估化療對(duì)患者產(chǎn)生的血液毒性。記錄患者肝功能損害、腹瀉、神經(jīng)毒性等情況，并根據(jù)世界衛(wèi)生組織化療藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分度。所有入組患者于化療前及化療周期后1周抽取外周靜脈血，利用流式細(xì)胞儀（試劑由江蘇省腫瘤醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心提供）檢測(cè)T細(xì)胞亞群百分率，包括CD3+T淋巴細(xì)胞（所有T淋巴細(xì)胞）、CD4+淋巴細(xì)胞（免疫輔助T淋巴細(xì)胞）、CD8+淋巴細(xì)胞（免疫抑制T淋巴細(xì)胞），同時(shí)計(jì)算CD4/CD8比值。生活質(zhì)量按KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，輔助化療結(jié)束后評(píng)分增加≥10分為升高，減少≥10分為下降，增加或減少＜10分為穩(wěn)定，以升高+穩(wěn)定計(jì)算生活質(zhì)量改善率，從而評(píng)估化療對(duì)全身狀況的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床病理資料比較

兩組患者的年齡、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床病理資料比較

2.2 毒副反應(yīng)

所有入組患者如期完成4個(gè)周期術(shù)后輔助化療。主要毒副反應(yīng)為血液毒性、肝功能損害、腹瀉和神經(jīng)毒性（表現(xiàn)為肢端麻木、冷刺激加重）。兩組重度血液毒性發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組低于對(duì)照組。兩組在肝功能損害、腹瀉和神經(jīng)毒性方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 化療后兩組毒副作用比較 例

2.3 化療前后免疫功能的改變

化療前觀察組和對(duì)照組患者的外周血T細(xì)胞亞群百分率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。化療后觀察組CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞及CD4/CD8比值均高于對(duì)照組，CD8+T淋巴細(xì)胞低于對(duì)照組?；熀髢山MNK細(xì)胞活性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 化療后兩組T細(xì)胞亞群比較 （%s）

表3 化療后兩組T細(xì)胞亞群比較 （%s）

組別CD3+CD4+CD8+CD4/CD8NK觀察組（n=27） 73.02±6.46 49.29±3.15 14.66±3.18 3.45±0.48 2.49±3.71對(duì)照組（n=26） 62.69±6.35 34.54±2.2829.58±13.211.37±0.63 7.39±5.07 t值 3.178 9.187 -8.580 4.705 -1.997 P值 0.047 0.000 0.042 0.001 0.137

2.4 KPS評(píng)分變化

輔助化療后觀察組KPS評(píng)分為（86.5±6.1）分，對(duì)照組為（74.7±5.8）分，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.473，P=0.000）。兩組生活質(zhì)量改善率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.931，P=0.011），觀察組患者的生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表4和附圖。

表4 化療后兩組KPS評(píng)分變化

附圖 化療后兩組KPS比較 （±s）

3 討論

乳腺癌是我國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，所有新發(fā)病例和死亡人數(shù)分別占全球乳腺癌的12.2%和9.6%，形勢(shì)極其嚴(yán)峻[1，4]。乳腺癌的治療策略向著綜合、個(gè)體化和精準(zhǔn)方向不斷發(fā)展，而化療依舊是其中非常重要的環(huán)節(jié)[2]?；熕幬镆鸬娜矶靖弊饔脮?huì)不同程度地影響到患者的機(jī)體狀態(tài)、免疫功能及生活質(zhì)量，降低患者對(duì)化療的耐受性及依從性，進(jìn)而影響化療效果。因此如何提早干預(yù)來(lái)減少化療的毒副反應(yīng)，改善耐受狀態(tài)并提高生活質(zhì)量是臨床化療的研究熱點(diǎn)。

脾多肽是由健康小牛脾臟提取物制成的分子質(zhì)量＜6 000的多肽、游離氨基酸、核酸、總糖的無(wú)菌水溶液，能夠刺激骨髓細(xì)胞增殖、增加白細(xì)胞數(shù)目、提升血小板并改善造血功能，已被逐漸用于白血病、再生障礙性貧血等治療。本研究中觀察組與對(duì)照組在肝功能損害、腹瀉及神經(jīng)毒性方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而觀察組患者化療后低白細(xì)胞血癥、貧血和低血小板血癥的發(fā)生率低于對(duì)照組，證實(shí)脾多肽具有促進(jìn)骨髓造血和減輕骨髓抑制功能，與國(guó)內(nèi)學(xué)者在肺癌、食管癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤化療中應(yīng)用脾多肽改善血液毒性的報(bào)道一致[5-7]。

T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤細(xì)胞免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞。癌細(xì)胞具有多種免疫逃避機(jī)制，并能通過(guò)某些潛在途徑抑制患者外周血中CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞功能，從而降低細(xì)胞免疫應(yīng)答[3]?；熕幬镌跉┘?xì)胞同時(shí)破壞正常免疫細(xì)胞，進(jìn)一步降低機(jī)體免疫功能。近年來(lái)，脾多肽在糾正免疫紊亂、增強(qiáng)免疫應(yīng)答方面的作用也不斷被證實(shí)。本研究中，化療后觀察組較對(duì)照組同期CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4/CD8比例均增高，提示脾多肽能提高T淋巴細(xì)胞及輔助T細(xì)胞總數(shù)，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞成熟，減輕化療對(duì)機(jī)體免疫功能的損傷。然而兩組患者化療后NK細(xì)胞比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與部分文獻(xiàn)結(jié)果不一致[8]，其原因可能與入組樣本量小或是乳腺癌細(xì)胞能分泌特定物質(zhì)使體內(nèi)NK細(xì)胞無(wú)法正常生長(zhǎng)成熟有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的KPS評(píng)分高于對(duì)照組，表明脾多肽對(duì)于改善患者行為認(rèn)知、提高化療耐受及調(diào)節(jié)全身狀態(tài)有積極作用。事實(shí)上，生活質(zhì)量的上升會(huì)減少乳腺癌患者沮喪和焦慮情緒的產(chǎn)生，調(diào)動(dòng)患者后續(xù)化療的積極性，進(jìn)而可能影響乳腺癌的預(yù)后[9]。近期張鐵[10]報(bào)道，應(yīng)用脾多肽聯(lián)合化療治療蒽環(huán)類失敗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，可提高患者中位生存時(shí)間及1年生存率。本研究也將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，對(duì)比兩組遠(yuǎn)期療效及生存獲益。

綜上所述，在乳腺癌改良根治術(shù)后輔助化療期間配合使用脾多肽，可以顯著減輕骨髓抑制，促進(jìn)骨髓造血，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，糾正免疫紊亂，改善全身狀態(tài)，提高生活質(zhì)量。因此，脾多肽對(duì)于乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療具有良好的輔助效果，值得進(jìn)一步在臨床推廣應(yīng)用。

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（童穎丹 編輯）

Clinical efficacy of lienal polypeptide in adjuvant chemotherapy of breast cancer

Dan-dan Wang1,Wei-xian Chen2,Wen-jin Xia3,Jian Li4
(
1.The First Clinical School of Nanjing Medical University,Nanjing,Jiangsu 210029,China; 2.Department of Breast Surgery,Changzhou Second People's Hospital,Changzhou,Jiangsu 213000,China;3.College of Public Health,Nanjing Medical University,Nanjing, Jiangsu 210009,China;4.Department of Breast Surgery,Jiangsu Cancer Hospital,Nanjing,Jiangsu 210009,China)

ObjectiveTo evaluate the clinical effects of lienal polypeptide in postoperative adjuvant chemotherapy ofbreastcancer.MethodsFifty-three breastcancerpatientsintended to have adjuvant chemotherapy were randomly divided into observation group (27 cases)and control group (26 cases).The patients in the observation group were treated with chemotherapy and lienal polypeptide,whereas those in the control group only received chemotherapy.Then adverse reactions,proportions of T lymphocyte subsets in peripheral blood,and KPS for life quality were analyzed and compared between the two groups.ResultsThe incidences of severe granulocytopenia,anemia and thrombopenia in the observation group were significantly lower than those in control group.The proportions of CD3+,CD4+T lymphocytes and CD4/CD8 ratio were higher in the observation group,while CD8+T lymphocytes were fewer in the observation group in comparison to the control group.According to the average KPS score,the patients in the observation group had better quality oflife than those in the controlgroup.ConclusionsApplication oflienalpolypeptide during postoperative adjuvantchemotherapy forbreastcancercan effectively reduce myelosuppression,enhance immunologic response and increase life quality.

breast cancer;chemotherapy;hematologic toxicity;immunity;Karnofsky

1005-8982（2017）03-0093-04

R 737.9

A

2016-06-13

李建，E-m ai l：docl i 126@126.com，Tel：18013890123