脾多肽聯合化療治療乳腺癌的臨床療效觀察

王丹丹，陳偉賢，夏文晉，李建

（1.南京醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210029；2.江蘇省常州市第二人民醫(yī)院乳腺外科，江蘇 常州 213000；3.南京醫(yī)科大學 公共衛(wèi)生學院，江蘇 南京 210009；4.江蘇省腫瘤醫(yī)院 乳腺外科，江蘇 南京 210009）

脾多肽聯合化療治療乳腺癌的臨床療效觀察

王丹丹1，陳偉賢2，夏文晉3，李建4

（1.南京醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210029；2.江蘇省常州市第二人民醫(yī)院乳腺外科，江蘇 常州 213000；3.南京醫(yī)科大學 公共衛(wèi)生學院，江蘇 南京 210009；4.江蘇省腫瘤醫(yī)院 乳腺外科，江蘇 南京 210009）

D O I：10.3969/j.i s s n.1005-8982.2017.03.019

目的探討乳腺癌術后輔助化療患者應用脾多肽的臨床效果。方法53例術后行輔助化療的乳腺癌患者隨機分為觀察組（27例）和對照組（26例），觀察組化療同時加用脾多肽，對照組僅給予輔助化療。對比兩組患者化療后的毒副反應，分析外周血T淋巴細胞亞群比例,并利用卡氏（KPS）評分評估生活質量。結果化療后觀察組重度低白細胞血癥、貧血、低血小板血癥發(fā)生率均低于對照組。觀察組C D 3+、C D 4+T淋巴細胞及C D 4/C D 8比值均高于對照組，C D 8+T淋巴細胞低于對照組。根據KPS評分，觀察組的生活質量優(yōu)于對照組。結論乳腺癌術后輔助化療過程中應用脾多肽能有效減輕骨髓抑制，增強免疫應答，提高生活質量。

乳腺癌；化療；血液毒性；免疫；卡氏評分

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢[1]。手術根治性切除是乳腺癌患者獲得長期生存的基礎，而化療是乳腺癌治療中的一個重要手段，無論是在術后輔助，還是在晚期患者的新輔助治療中均發(fā)揮重要作用[2]。由于對腫瘤細胞缺乏足夠的選擇性，化療藥物在殺傷潛在的癌細胞和微轉移灶時，對正常組織細胞也會產生不同程度的損傷，血液毒性因此成為影響化療藥物用量及患者生活質量的關鍵因素。有文獻報道，化療會破壞患者細胞免疫功能，主要表現為外周血T淋巴細胞亞群紊亂、自然殺傷細胞（nat ural ki l l er cel l，NK）百分率及CD4+/CD8+T淋巴細胞比值改變等，進而影響抗癌效果[3]。江蘇省腫瘤醫(yī)院在部分乳腺癌患者術后輔助化療過程中應用脾多肽注射液，在改善血液毒性、免疫功能和生活質量方面取得較好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年8月-2014年11月在江蘇省腫瘤醫(yī)院接受改良根治術并行術后化療的初治乳腺癌患者53例。患者均為女性，年齡26～75歲，中位年齡54歲。納入標準：①影像學和病理學檢查確診為乳腺癌并排除轉移性來源；②卡氏評分（Karnof sky，KPS）＞70分，預計生存期≥5年；③行標準改良根治術，術后化療，能耐受手術且無明顯全身化療禁忌證；④血常規(guī)、心、肺、肝、腎功能基本正常；⑤既往無過敏史；⑥術前無糖尿病等基礎疾病。采用隨機數字法分為觀察組和對照組。觀察組27例，在術后輔助化療同時給予脾多肽注射液（吉林豐生制藥有限公司）；對照組26例，術后僅給予輔助化療。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 治療方法

依據全身狀況及美國國立綜合癌癥網絡指南，所有患者在術后2～3周內采用規(guī)范化的紫杉醇+卡鉑方案輔助化療（第1天，多西他賽75 m g/m2和環(huán)磷酰胺0.5 g/m2），每21天重復1次，共4個周期?；熎陂g常規(guī)給予地塞米松、昂丹司瓊等對癥支持藥物，必要時給予保肝、護心等治療。如出現嚴重毒副反應，則降低化療藥物劑量。若全身狀況下降無法耐受則終止化療。觀察組患者在輔助化療同時，接受脾多肽注射液治療（10 m l溶于500 m l 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，1次/d），對照組僅使用單純化療。

1.3 觀察指標

觀察組和對照組每周期化療后化驗血常規(guī)及肝腎功能，評估化療對患者產生的血液毒性。記錄患者肝功能損害、腹瀉、神經毒性等情況，并根據世界衛(wèi)生組織化療藥物毒副反應分級標準進行分度。所有入組患者于化療前及化療周期后1周抽取外周靜脈血，利用流式細胞儀（試劑由江蘇省腫瘤醫(yī)院臨床檢驗中心提供）檢測T細胞亞群百分率，包括CD3+T淋巴細胞（所有T淋巴細胞）、CD4+淋巴細胞（免疫輔助T淋巴細胞）、CD8+淋巴細胞（免疫抑制T淋巴細胞），同時計算CD4/CD8比值。生活質量按KPS評分標準，輔助化療結束后評分增加≥10分為升高，減少≥10分為下降，增加或減少＜10分為穩(wěn)定，以升高+穩(wěn)定計算生活質量改善率，從而評估化療對全身狀況的影響。

1.4 統(tǒng)計學方法

數據分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計量數據以均數±標準差（±s）表示，用t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床病理資料比較

兩組患者的年齡、病理類型、淋巴結轉移、TNM分期比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組患者臨床病理資料比較

2.2 毒副反應

所有入組患者如期完成4個周期術后輔助化療。主要毒副反應為血液毒性、肝功能損害、腹瀉和神經毒性（表現為肢端麻木、冷刺激加重）。兩組重度血液毒性發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組低于對照組。兩組在肝功能損害、腹瀉和神經毒性方面比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 化療后兩組毒副作用比較 例

2.3 化療前后免疫功能的改變

化療前觀察組和對照組患者的外周血T細胞亞群百分率比較，差異無統(tǒng)計學意義?；熀笥^察組CD3+、CD4+T淋巴細胞及CD4/CD8比值均高于對照組，CD8+T淋巴細胞低于對照組?；熀髢山MNK細胞活性比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 化療后兩組T細胞亞群比較 （%s）

表3 化療后兩組T細胞亞群比較 （%s）

組別CD3+CD4+CD8+CD4/CD8NK觀察組（n=27） 73.02±6.46 49.29±3.15 14.66±3.18 3.45±0.48 2.49±3.71對照組（n=26） 62.69±6.35 34.54±2.2829.58±13.211.37±0.63 7.39±5.07 t值 3.178 9.187 -8.580 4.705 -1.997 P值 0.047 0.000 0.042 0.001 0.137

2.4 KPS評分變化

輔助化療后觀察組KPS評分為（86.5±6.1）分，對照組為（74.7±5.8）分，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（t=4.473，P=0.000）。兩組生活質量改善率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.931，P=0.011），觀察組患者的生活質量優(yōu)于對照組。見表4和附圖。

表4 化療后兩組KPS評分變化

附圖 化療后兩組KPS比較 （±s）

3 討論

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，所有新發(fā)病例和死亡人數分別占全球乳腺癌的12.2%和9.6%，形勢極其嚴峻[1，4]。乳腺癌的治療策略向著綜合、個體化和精準方向不斷發(fā)展，而化療依舊是其中非常重要的環(huán)節(jié)[2]?；熕幬镆鸬娜矶靖弊饔脮煌潭鹊赜绊懙交颊叩臋C體狀態(tài)、免疫功能及生活質量，降低患者對化療的耐受性及依從性，進而影響化療效果。因此如何提早干預來減少化療的毒副反應，改善耐受狀態(tài)并提高生活質量是臨床化療的研究熱點。

脾多肽是由健康小牛脾臟提取物制成的分子質量＜6 000的多肽、游離氨基酸、核酸、總糖的無菌水溶液，能夠刺激骨髓細胞增殖、增加白細胞數目、提升血小板并改善造血功能，已被逐漸用于白血病、再生障礙性貧血等治療。本研究中觀察組與對照組在肝功能損害、腹瀉及神經毒性方面比較，差異無統(tǒng)計學意義，然而觀察組患者化療后低白細胞血癥、貧血和低血小板血癥的發(fā)生率低于對照組，證實脾多肽具有促進骨髓造血和減輕骨髓抑制功能，與國內學者在肺癌、食管癌、結腸癌等惡性腫瘤化療中應用脾多肽改善血液毒性的報道一致[5-7]。

T淋巴細胞亞群和NK細胞是機體抗腫瘤細胞免疫的主要效應細胞。癌細胞具有多種免疫逃避機制，并能通過某些潛在途徑抑制患者外周血中CD3+、CD4+T淋巴細胞及NK細胞功能，從而降低細胞免疫應答[3]?；熕幬镌跉┘毎瑫r破壞正常免疫細胞，進一步降低機體免疫功能。近年來，脾多肽在糾正免疫紊亂、增強免疫應答方面的作用也不斷被證實。本研究中，化療后觀察組較對照組同期CD3+、CD4+T淋巴細胞、CD4/CD8比例均增高，提示脾多肽能提高T淋巴細胞及輔助T細胞總數，促進T淋巴細胞成熟，減輕化療對機體免疫功能的損傷。然而兩組患者化療后NK細胞比較，差異無統(tǒng)計學意義，與部分文獻結果不一致[8]，其原因可能與入組樣本量小或是乳腺癌細胞能分泌特定物質使體內NK細胞無法正常生長成熟有關。

本研究結果顯示，觀察組患者的KPS評分高于對照組，表明脾多肽對于改善患者行為認知、提高化療耐受及調節(jié)全身狀態(tài)有積極作用。事實上，生活質量的上升會減少乳腺癌患者沮喪和焦慮情緒的產生，調動患者后續(xù)化療的積極性，進而可能影響乳腺癌的預后[9]。近期張鐵[10]報道，應用脾多肽聯合化療治療蒽環(huán)類失敗復發(fā)轉移乳腺癌，可提高患者中位生存時間及1年生存率。本研究也將進一步擴大樣本量，對患者進行長期隨訪，對比兩組遠期療效及生存獲益。

綜上所述，在乳腺癌改良根治術后輔助化療期間配合使用脾多肽，可以顯著減輕骨髓抑制，促進骨髓造血，增強免疫應答，糾正免疫紊亂，改善全身狀態(tài)，提高生活質量。因此，脾多肽對于乳腺癌患者的術后輔助化療具有良好的輔助效果，值得進一步在臨床推廣應用。

[1]FAN L,STR ASSER-W EIPPL K,LI JJ,et al.Breast cancer i n Chi na[J].Lancet Oncol,2014,15(7)：e279-e289.

[2]唐金海.乳腺癌[M].南京：江蘇科學技術出版社,2012：106-107.

[3]DUNN G P,BRUCEA T,IKEDA H,et al.Cancer i m m unoedi t i ng：f rom i m m unosurvei l l ance t o t um or escape[J].Nat Imm unol,2002,3(11)：991-998.

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[5]宋偉安,查鵬,李學昌,等.脾多肽注射液在非小細胞肺癌術后輔助化療中的臨床應用觀察[J].北京醫(yī)學,2015,37(2)：188-190.

[6]彭勝祖,張云魁,王彬,等.脾多肽在食管癌輔助治療的作用觀察[J].醫(yī)藥前沿,2015,5(4)：44-45.

[7]劉曉玲,楊牡丹,高峻,等.脾多肽注射液聯合化療治療大腸癌臨床觀察[J].中國藥物與臨床,2015,15(1)：90-92.

[8]趙雷,張吉鳳,張淑彥,等.斯普林對惡性腫瘤化療患者細胞免疫功能的影響[J].腫瘤防治雜志,2004,11(8)：894.

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[10]張鐵.脾多肽聯合卡倍他濱/多西紫杉醇治療蒽環(huán)類失敗復發(fā)轉移性乳腺癌的療效觀察[J].中國基層醫(yī)藥,2011,18(5)：624-626.

（童穎丹 編輯）

Clinical efficacy of lienal polypeptide in adjuvant chemotherapy of breast cancer

Dan-dan Wang1,Wei-xian Chen2,Wen-jin Xia3,Jian Li4
(
1.The First Clinical School of Nanjing Medical University,Nanjing,Jiangsu 210029,China; 2.Department of Breast Surgery,Changzhou Second People's Hospital,Changzhou,Jiangsu 213000,China;3.College of Public Health,Nanjing Medical University,Nanjing, Jiangsu 210009,China;4.Department of Breast Surgery,Jiangsu Cancer Hospital,Nanjing,Jiangsu 210009,China)

ObjectiveTo evaluate the clinical effects of lienal polypeptide in postoperative adjuvant chemotherapy ofbreastcancer.MethodsFifty-three breastcancerpatientsintended to have adjuvant chemotherapy were randomly divided into observation group (27 cases)and control group (26 cases).The patients in the observation group were treated with chemotherapy and lienal polypeptide,whereas those in the control group only received chemotherapy.Then adverse reactions,proportions of T lymphocyte subsets in peripheral blood,and KPS for life quality were analyzed and compared between the two groups.ResultsThe incidences of severe granulocytopenia,anemia and thrombopenia in the observation group were significantly lower than those in control group.The proportions of CD3+,CD4+T lymphocytes and CD4/CD8 ratio were higher in the observation group,while CD8+T lymphocytes were fewer in the observation group in comparison to the control group.According to the average KPS score,the patients in the observation group had better quality oflife than those in the controlgroup.ConclusionsApplication oflienalpolypeptide during postoperative adjuvantchemotherapy forbreastcancercan effectively reduce myelosuppression,enhance immunologic response and increase life quality.

breast cancer;chemotherapy;hematologic toxicity;immunity;Karnofsky

1005-8982（2017）03-0093-04

R 737.9

A

2016-06-13

李建，E-m ai l：docl i 126@126.com，Tel：18013890123